Mutacje genowe

Na początek wyjaśnię, czym są mutacje genowe.

Replikacja DNA jest procesem bardzo dokładnym. Zachodzi zgodnie z regułą komplementarności 
zasad, która pozwala na stuprocentowo dokładne odtworzenie drugiej nici DNA wchodzącej w 
skład heliksu na podstawie kolejności nukleotydów pierwszej nici. Gdy do powstającej nici DNA 
zostanie   przyłączony   nieprawidłowy   nukleotyd,   co   zdarza   się   niezwykle   rzadko,   katalizująca 
replikację polimeraza DNA usuwa wadliwy fragment cząsteczki kwasu nukleinowego, a następnie 
odtwarza ten fragment tak, aby był komplementarny do nukleotydów drugiej nici heliksu. Jednak 
niekiedy podczas usuwania błędów replikacji polimeraza DNA myli się i sekwencja nukleotydów w 
DNA   zostaje   zmieniona.   Taka   zmiana   sekwencji   nukleotydów   DNA,   kopiowana   podczas 
następnych replikacji cząsteczki to mutacja.

Jak   wspomniałam,   mutacje   są   najczęściej   wynikiem   błędu   działania   polimerazy   DNA, 
naprawiającej uszkodzenia cząsteczki DNA. Dlatego im więcej czynników, które powodują błędy, 
tym większe prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji genowych. Czynniki zdolne do wywołania 
mutacji   DNA   to   czynniki   mutagenne.   Należą   do   nich   między   innymi:   kwas   azotawy, 
promieniowanie   X,   barwniki   akrydynowe,   benzopiren   występujący   w   dymie   papierosowym. 
Czynniki mutagenne mogą powodować mutacje w komórkach somatycznych co może prowadzić 
do powstania nowotworu, albo w komórkach płciowych, co może wywołać choroby genetyczne u 
potomstwa.   Zmiana   sekwencji   nukleotydów   w   DNA   może   prowadzić   do   zmiany   sekwencji 
aminokwasów  w białku  kodowanym  przez  gen, który uległ  mutacji.  Zaburzenia  komórkowych 
reakcji   biochemicznych,   spowodowane   mutacją   ważnego   dla   komórki   genu,   są   bezpośrednią 
przyczyną chorób genetycznych.

 

Rodzaje mutacji genetycznych:

  

Mutacje zmieniające sekwencję nukleotydów jednego genu nazywamy mutacjami genowymi. Takie 
mutacje mogą polegać na usunięciu z nici DNA jednego nukleotydu (delecja), wstawieniu do niej 
jednego   nadliczbowego   nukleotydu   (insercja),   zamienieniu   w   cząsteczce   DNA   nukleotydu 
purynowego   na   pirymidynowy   lub   pirymidynowego   na   purynowy   (transwersja),   zamienienia 
nukleotydu   purynowego   na   purynowy  lub   pirymidynowego   na   pirymidynowy  (tranzycja).   Jeśli 
sekwencja nukleotydów DNA ulega podwojeniu, mówimy o duplikacji, a jeśli fragment cząsteczki 
DNA zostaje odwrócony, powstaje inwersja.

Przykłady chorób będących wynikiem mutacji jednego genu:

Hemofilia
Fenyloketonuria
Achondroplazja
Choroba Taya i Sachsa

Fenyloketonuria
Dziedziczenie: cecha recesywna (zmutowany gen na chromosomie 12).

  

Objawy: Fenyloketonuria jest wrodzoną chorobą metaboliczną występującą z częstością około 1 na 
8 tys. noworodków (ang.: PHENYLKETONURIA w skrócie PKU).
U   podłoża   choroby   leży   nieprawidłowość   przemiany   w   organizmie   chorego   jednego   z 
elementarnych składników białka, aminokwasu – fenyloalaniny w osoczu krwi i płynie mózgowo-
rdzeniowym wskutek utraty zdolności wytwarzania enzymu rozkładającego ten aminokwas. O ile 
odpowiednio wcześnie nie zostanie zastosowane właściwe leczenie, gromadząca się w nadmiarze 
fenyloalanina   uszkadza   organizm   dziecka,   a   w   szczególności   jego   centralny   układ   nerwowy 
(mózg!), prowadząc nieuchronnie do upośledzenia umysłowego. 
Leczenie:   Istnieje   konieczność   wczesnej   diagnostyki   choroby   opartej   o   badania   przesiewowe 
noworodków i wczesnego prowadzenia leczenia dietą o ograniczonej podaży fenyloalaniny. Takie 
postępowanie warunkuje profilaktykę uszkodzenia układu nerwowego pozwalając na całkowicie 
prawidłowy rozwój dziecka chorego na fenyloketonurię.

Aberracje chromosomowe

Niekiedy  mutacje   nie   dotyczą   tylko   jednego   genu,   ale   polegają   na   zmianie   budowy  lub   ilości 
chromosomów. Zwiększenie lub zmniejszenie ilości DNA we wszystkich jądrach komórkowych 
organizmu prawie zawsze wywiera znaczący wpływ na jego budowę i czynności życiowe. Takie 
mutacje   nazywamy   aberracjami   (nieprawidłowościami)   chromosomowymi.   Jak   pamiętamy, 
podczas   I   podziału   mejotycznego   chromosomy   homologiczne   rozchodzą   się,   wędrując   do 

przeciwległych   biegunów   wrzeciona   kariokinetycznego.   Każda   z   gamet   powstałych   w   wyniku 
mejozy ma tylko po jednym chromosomie z każdej pary homologicznej.
Jeśli podczas podziału mejotycznego któreś z włókien wrzeciona kariokinetycznego nie wykształci 
się   prawidłowo,   jedna   para   chromosomów   homologicznych   nie   zostanie   rozdzielona   i   oba 
chromosomy tej pary znajdą się w jednej z gamet. Przypuśćmy, że w wyniku błędów podczas 
mejozy  prowadzącej   do   wytworzenia   ludzkich   plemników   nie   uległy  rozdziałowi   chromosomy 
płciowe. Wtedy jeden z plemników zamiast 23 chromosomów będzie zawierał 24 chromosomy (w 
tym dwa płciowe – X i Y), a drugi będzie miał tylko 22 chromosomy – nie będzie w nim ani 
jednego chromosomu płciowego. Jeśli plemnik zawierający 24 chromosomy zapłodni normalną 
komórkę   jajową,   rozwijający   się   z   zygoty   organizm   będzie   miał   genotyp   47,XXY  (w   każdej 
komórce ciała 47 chromosomów, zamiast 46, jeden z chromosomów X pochodzi od matki, drugi 
chromosom X i chromosom Y – od ojca. O mężczyznach z genotypem 47,XXY mówimy, że są 
dotknięci   zespołem   Klinefeltera.   Jeśli   komórka   jajowa   zostanie   zapłodniona   przez   plemnik,   w 
którym   w  ogóle  nie   ma  chromosomów   płciowych,  powstanie   organizm  o  genotypie  45,X0  (w 
każdej komórce ciała tylko 45 chromosomów, jedyny chromosom X pochodzi od matki. Kobiety o 
genotypie 45,X0 cierpią na zespół Turnera. Występowanie jednego dodatkowego lub brak jednego 
chromosomu w komórce nazywamy aneuploidią (genotyp 2n+1 lub 2n-1). Jeśli w jednej komórce 
zamiast dwóch chromosomów jednej pary homologicznej występują trzy, mówimy o trisomii tego 
chromosomu. Występowanie w którejś parze homologicznej jednego chromosomu zamiast dwóch 
to   monosomia   tego   chromosomu.   Jeśli   nie   rozejdzie   się   więcej   chromosomów   i   dojdzie   do 
zapłodnienia   wówczas   powstanie   komórka   poliploidalna.   U   ludzi   poliploidalność   wiąże   się   z 
licznymi wadami wrodzonymi i śmiercią przed urodzeniem albo w okresie noworodkowym.

Oprócz zmian w ilości chromosomów w komórce występują także zmiany w ich budowie, również 
powodujące   choroby   genetyczne.   Do   takich   zmian   należą:   deficjencja   (utrata   fragmentu 
chromosomu),   inwersja   (odwrócenie   fragmentu   chromosomu)   i   translokacja   (przeniesienie 
fragmentu chromosomu na inny chromosom).

 

Przykłady chorób genetycznych będących efektem aberracji chromosomowych:
Zespół Downa
Zespół Edwardsa

Zespół Pataua
Zespół Klinefeltera
Zespół Turnera

Zespół Downa

  

Zespół Downa – najczęściej trisomia 21 chromosomu, będąca wynikiem nondysjunkcji podczas 
wytwarzania   komórek   jajowych.   Prawdopodobieństwo   wystąpienia   zespołu   Downa   u   dziecka 
(przeciętnie 1:700) jest zależne od wieku matki (dla kobiet czterdziestoletnich 1:50).
Cechy: 
- skośnie w górę ustawione szpary powiekowe,
- zmarszczka nakątna,
- gwiaździście, regularnie ułożone jasne plamki na tęczówce oka,
- krótki grzbiet nosa,
- nisko położone, małe, hypoplastyczne małżowiny uszu,
- zwężony przewód słuchowy zewnętrzny i inne.
Można dodać krótkie dłonie i stopy, poprzeczny przebieg linii głównej na dłoniach, duży odstęp 
pomiędzy paluchem i drugim palcem obustronnie u stóp czy obecność tzw. bruzdy sandałowej na 
podeszwach.
Cech tych jest znacznie więcej, ale nie u wszystkich musi każda wystąpić. Zestaw co najmniej 10 
cech jest wskazówką, aby wykonać badanie kariotypu i poradzić się lekarza, najlepiej genetyka 
klinicznego, w sprawie diagnozy. Ktoś policzył, że może być ich około 300. U każdego liczba, 
rodzaj cech i ich zestaw mogą być inne.
Jakie są przyczyny zespołu Downa?
Przyczyny, które doprowadzają do nierozdzielenia się chromosomów pary 21 podczas podziału 
komórek rozrodczych, nie są jeszcze poznane.
 
Jakie są rodzaje zespołu Downa?
 

Z punktu widzenia rozpoznania cytogenetycznego wyróżnia się trzy rodzaje.
Pełną   trisomię   chromosomu   21.,   w   której   wszystkie   komórki   organizmu   zawierają   dodatkowy 
chromosom 21.
Trisomię 21 mozaikową, gdzie tylko część komórek organizmu zawiera dodatkowy chromosom 21., 
a część ma kariotyp prawidłowy.
Mamy też trisomię 21 translokacyjną, w której dodatkowy materiał chromosomu 21. jest połączony 
z   innym   chromosomem.   Stąd   potocznie   używa   się   nazwy   „pełny”,   „mozaikowy”   oraz 
„translokacyjny” zespół Downa.
Przebieg rozwoju dziecka, rodzaje wad, które mogą wystąpić, umiejętności poznawcze i sposób 
radzenia sobie w życiu nie zależą od rozpoznania cytogenetycznego formy trisomii 21.

Monosomia chromosomu X (zespół Turnera)

Monosomia  to obecność tylko  jednego chromosomu z  danej  pary.  Jeśli taka  aberracja  dotyczy 
chromosomu innego niż chromosom płci, jest letalna (śmiertelna) dla zygot, nie stwierdza się jej 
nawet we wczesnych poronieniach samoistnych. Monosomia chromosomu X, stwierdzana jest u 
płodów poronionych, a także u noworodków płci żeńskiej.
Częstość występowania zespołu Turnera, to według różnych autorów 1 na 2500-5000 urodzonych 
dziewczynek. Kariotyp takiego dziecka to 45 X (zamiast 46 XX). U niemowląt z zespołem Turnera, 
często trudno na pierwszy rzut oka stwierdzić nieprawidłowości, a rozpoznanie może sugerować 
nadmiar   skóry   na   karku   i   obrzęki   dłoni   i   stóp.   Do   innych   cech   występujących   u  kobiet  z 
momosomią   X   należą   m.in.   niski   wzrost,   krótka,   szeroka   (płetwiasta)   szyja   i   szeroka   klatka 
piersiowa, koślawość łokci. Na czole i karku linia owłosienia jest nisko umiejscowiona, podobnie 
jak małżowiny uszne. Liczne znamiona barwnikowe na skórze, występują w 60% przypadków, w 
20%   stwierdza   się   wady  serca, a   w  40-60%   przypadków   współistnieją   wady  nerek.   Kobiety  z 
zespołem Turnera są w znacznej większości bezpłodne, cechuje je także niedorozwój narządów 
płciowych, brak owłosienia pachowego, a czasem także łonowego, kobiety te nie miesiączkują. Ze 
względu   na   upośledzoną,   albo   całkowicie   nieobecną   pracę   jajników,   u   kobiet   tych   występują 
choroby   układu   sercowo-naczyniowego   i   osteoporoza.   Można   opóźniać   te  procesy  stosując 
hormonalna   terapię   zastępczą.   Dziewczynki   z   zespołem   Turnera   cechuje   prawidłowy   rozwój 
umysłowy, ale u części z nich mogą występować pewne opóźnienia, zdarza się także zaburzenie 
orientacji przestrzennej. Długość życia nie odbiega od normy.