GENETYCZNE PODSTAWY
CHOROBY NOWOTWOROWEJ
•
proto-onkogeny
•
geny supresorowe
•
geny kontrolujące apoptozę
•
geny związane z procesem naprawy błędów
w DNA
•
chromosomy markerowe
•
unieśmiertelnienie się komórek
nowotworowych (telomeraza)
•
genetyczne predyspozycje i wpływ czynników
zewnętrznych a pojawienie się raka piersi,
raka jelita grubego, czerniaka, raka krtani,
raka płuc
NOWOTWÓR-zmieniona patologicznie
rozrastająca się tkanka, powstała na skutek
niekontrolowanego podziału komórek
nowotworowych
Czynniki kancerogenne:
Wirusy onkogenne substancje chemiczne wrodzona podatność
organizmu
Proto-onkogeny(białko Ras)
W sposób
kontrolowany
dalej już
niekontrolowany
Geny supresorowe(białko p53)
Geny regulujące apoptozę – zahamowanie procesu
apoptozy wydłuża okres przeżycia komórek, zwiększając tym
samym liczebność populacji komórek narażonych na działanie
karcynogenów i prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji w
komórce. Przykładami genów hamujących apoptozę są BCL-2
czy BCL-XL, zaś proapoptycznych – BAX, BAD, BID. Oporność
na apoptozę jest związana również z opornością na
chemioterapię.
CHROMOSOMY
MARKEROWE
Chromosom markerowy – dodatkowy,
najczęściej mały chromosom, niepodobny
morfologicznie do innych chromosomów. Jest
on możliwy do wykrycia w klasycznym
badaniu cytogenetycznym.
Zbadanie pochodzenia takiego chromosomu
oraz określenie skutków klinicznych dla
pacjenta wymaga badań molekularnych .
Wpływ obecności chromosomów
markerowych na fenotyp zależy od:
zawartości euchromatyny,
pochodzenia chromosomowego,
stopnia mozaikowatości,
rodzicielskiego pochodzenia.
Geny regulujące naprawę DNA
W czasie replikacji DNA pary zasad mogą zostać
błędnie sparowane. Za naprawę tych błędów
odpowiedzialne są geny naprawcze błędnie
sparowanych zasad (ang. mismach repair
genes) zwane też genami mutatorami.
Do chorób charakteryzujących się rodzinnie
występującą podatnością na nowotwory, u
podłoża których leżą wrodzone mutacje w
obrębie genów naprawczych DNA należą m.in.:
ataxia teleangiectasia, xeroderma pigmentosum
i zespół Blooma.
Telomeraza w komórkach
nowotworowych
Komórki nowotworowe mają krótkie
telomery w porównaniu z komórkami
prawidłowymi i są w większości zależne od
aktywności telomerazy.
Stwarza to możliwość blokowania procesu
nowotworowego poprzez blokowanie
aktywności telomerazy praktycznie bez
skutków ubocznych dla normalnych
komórek. Komórki prawidłowe zależne od
aktywności telomerazy przetrzymają okres
działania inhibitora telomerazy, a po jego
odstawieniu naturalna aktywność tego
enzymu odbuduje fizjologiczną długość
telomeru (okienko terapeutyczne). Komórki
nowotworowe mające krótkie telomery,
przestaną się dzielić i będą kierowane np.
na drogę apoptozy.
Główne metody blokowania
telomerazy:
• immunoterapia – szczepionki
przeciwko telomerazie,
• terapia genowa:
a) geny samobójcze lub geny wirusów
onkolitycznych
b) antysensowne oligonukleotydy to
chemicznie zmodyfikowane, DNA lub
RNA specyficznie blokujące ekspresję
danego genu
c) siRNA – oligonukleotydy występujące
naturalnie i mogą być syntetyzowane
in vitro mające zdolność do tworzenia
kompleksu z białkami, które mogą
specyficznie degradować mRNA
lub blokować jego translację, wyciszając
tym samym ekspresję danego genu
d) rybozymy to krótkie sekwencje RNA,
mające zdolność do specyficznego
przecinania innego danego RNA
• inhibitory odwrotnej transkryptazy –
małe cząsteczki syntetyzowane chemic
znie.
• stabilizacja kwadrupleksów
(przestrzenna konformacja formowana
przez jednoniciowy telomerowy DNA
bogatyw guaninę
• blokowanie dostępu telomerazy do
telomeru
Czynniki powodujące pojawienie
się nowotworów:
Szacuje się, że nawet około 30
proc. wszystkich nowotworów
złośliwych powstaje w wyniku
predyspozycji genetycznej, co
oznacza, że dziedziczna
predyspozycja do nowotworów
stanowi jeden z najbardziej
istotnych czynników ryzyka.
Czynniki zewnetrzne powodujące
raka:
•
Biologiczne:
wirusy oknogenne np. wirus typu B
zapalenia wątroby
HIV
Opryszczki narządów rodnych
błędy podczas replikacji czy też pośrednie
produkty przemiany materii (hormony i
wolne rodniki)
•
Fizyczne:
- Promieniowanie UV(nadmierne słoneczne i
lamp kwarcowych)
- Promieniowania jonizujące (radu i innych
izotopów promieniotwórczych)
•
Chemiczne:
Benzopiren zawarty w dymie
papierosowym
Azbest
Weglowodory aromatyczne
Środki anaboliczno-androgenne
Sadza i smoła węglowa
Etapy rozwoju nowotworu złośliwego
1. Działanie czynników kancerogennych na
zdrowa komórkę.
2. Mutacje – pierwotna przyczyna
transformacji zdrowej komórki w
nowotworową
3. Intensywne podziały mitotyczne
komórek nowotworowych
4. Przerastanie zdrowych tkanek
5. Angiogeneza stymulacja naczyń
krwionośnych do rozrostu
6. Migracja komórek nowotworowych wraz
z krwią lub limfą i tworzenie przerzutów
(kolonizacja)
Etapy rozwoju nowotworu złośliwego
1. Działanie czynników kancerogennych na zdrowa komórkę.
2. Mutacje – pierwotna przyczyna transformacji zdrowej komórki w
nowotworową
3. Intensywne podziały mitotyczne komórek nowotworowych
4. Przerastanie zdrowych tkanek
5. Angiogeneza stymulacja naczyń krwionośnych do rozrostu
6. Migracja komórek nowotworowych wraz z krwią lub limfą i
tworzenie przerzutów (kolonizacja)
