WYBRANE ZAGADNIENIA Z
GENETYKI CHORÓB TKANKI
ŁĄCZNEJ
WYBRANE ZAGADNIENIA Z
GENETYKI CHORÓB TKANKI
ŁĄCZNEJ
Wrodzona podatność na chorobę tkanki
łącznej ma znaczenie dla wystąpienia,
rozwoju i ciężkości jej przebiegu
Badania populacyjne, w tym badania nad
rodzinnym występowaniem chorób
autoimmunologicznych, wykazały związek
tych chorób z układem HLA
W przeciwieństwie do wielu chorób
uwarunkowanych genetycznie przyczyną
chorób tkanki łącznej nie jest defekt 1 genu,
lecz dysfunkcja wzajemnej relacji wielu
genow
WPROWADZENIE
Toczeń rumieniowaty układowy (łac. lupus
erythematosus systemicus, ang. systemic
lupus erythematosus, SLE) – choroba
autoimmunologiczna, rozwijająca się na tle
złożonych i niejasnych zaburzeń układu
odpornościowego, doprowadzający do
procesu zapalnego wielu tkanek i narządów.
TOCZEŃ RUMIENIOWATY
UKŁADOWY
Zachorowalność szacuje się na 40–50 przypadków
na 100000, 10-krotnie częściej chorują kobiety i
szczyt zachorowań występuje w wieku 16–55 lat.
Choroba charakteryzuje się bardzo
zróżnicowanym nasileniem i przebiegiem
naturalnym.
Przez dłuższy czas mogą dominować objawy z
jednego narządu (co może być niewystarczające
do pewnego rozpoznania SLE), mogą pojawiać się
częściowe remisje i zaostrzenia. W miarę trwania
choroby mogą pojawiać się objawy z kolejnych
narządów, jednak objawy uprzednio występujące
nie ulegają wycofaniu.
TOCZEŃ RUMIENIOWATY
UKŁADOWY
Genetyczne badania epidemiologiczne
dowiodły silnego TRU z wrodzoną
podatnością na chorobę
Stwierdza się 100 razy większe ryzyko
występowania TRU u kolejnych członków
rodziny w porównaniu z ryzykiem
stwierdzanym w populacji ogólnej
TOCZEŃ RUMIENIOWATY
UKŁADOWY
Podostry toczeń skórny
Toczeń indukowany lekami
Toczeń noworodków
Toczeń z zespołem Sjögrena
Toczeń z zespołem antyfosfolipidowy
TOCZEŃ RUMIENIOWATY
UKŁADOWY- PODGRUPY
Kryteria Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego:
Zmiany skórne typu rumienia (często w kształcie motyla na
twarzy), nigdy nie przekraczają bruzd nosowo-wargowych.
Zmiany skórne rumieniowo-bliznowaciejące- rumień
krążkowy (typu DLE).
Nadwrażliwość na światło słoneczne.
Nadżerki w jamie ustnej.
Zapalenie lub ból stawów – dotyczące co najmniej dwóch
stawów, bez zmian w obrazie RTG.
Zapalenie błon surowiczych – opłucnej (pleuritis) lub
osierdzia (pericarditis), stwierdzone w wywiadzie lub w
chwili badania.
Zmiany w nerkach – utrzymująca się proteinuria
(białkomocz) powyżej 0,5 g/dobę lub obecność wałeczków
nerkowych w moczu.
TOCZEŃ RUMIENIOWATY
UKŁADOWY
Zaburzenia neuropsychiatryczne – szeroki wachlarz,
najczęściej napady drgawek lub psychoza (po wykluczeniu
przyczyn polekowych, metabolicznych, mocznicy).
Zaburzenia hematologiczne – niedokrwistość hemolityczna
z retikulocytozą lub limfopenia (poniżej 1500 w 1 mm³) lub
leukopenia (poniżej 4000 w 1 mm³) lub trombocytopenia
(poniżej 100 000 w 1 mm³)
Zaburzenia immunologiczne – obecność komórek LE lub
przeciwciał przeciw dsDNA (natywne DNA), lub przeciwciał
anty-Sm, lub fałszywie dodatnie serologiczne odczyny
kiłowe przy ujemnym teście na immobilizację krętków.
Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) – w mianie nie niższym
niż 80 (zwykle ANA>160), badane metodą
immunofluorescencji lub inna odpowiednia jeśli nie
stosowano leków powodujących lekowe zespoły LE.
TOCZEŃ RUMIENIOWATY
UKŁADOWY
Za pewnym rozpoznaniem tocznia przemawia
spełnienie co najmniej czterech spośród 11
kryteriów, przy czym kryteria mogą być
spełnione w chwili badania lub w wywiadzie.
Spełnienie dwóch lub trzech kryteriów pozwala
na rozpoznanie choroby toczniopodobnej.
U ok. 5% chorych nie wykrywa się obecności
przeciwciał przeciwjądrowych. Rozpoznaje się
wtedy toczeń seronegatywny.
Nie można rozpoznać SLE, jeżeli chory nie
spełnia żadnego z kryteriów immunologicznych
choroby, tzn. kryteriów 10 lub 11.
TOCZEŃ RUMIENIOWATY
UKŁADOWY
objaw Raynauda
przerzedzenie włosów (allopecia)
obniżenie stężenia dopełniacza
obecność kompleksów immunologicznych w
skórze pozornie nie zmienionej
hipergammaglobulinemia
charakterystyczne zmiany histologiczne z
odkładaniem się kompleksów
immunologicznych w nerkach (biopsja
TOCZEŃ RUMIENIOWATY UKŁADOWY –
Kryteria pomocnicze rozpoznania
Rumień na twarzy młodej pacjentki z
toczniem rumieniowatym układowym
Skóra, błony śluzowe, narząd wzroku: LBT, badanie
okulistyczne, badanie laryngologiczne
Układ ruchu: RTG stawów.
Układ oddechowy: RTG klatki piersiowej, dodatkowo: HRCT
klatki piersiowej, scyntygrafię płuc, testy czynnościowe płuc,
badanie płynu opłucnowego (ogólne lub bakteriologiczne)
Układ sercowo-naczyniowy: EKG, echokardiogram,
dodatkowo: przepływy naczyniowe.
Układ wydalniczy: ogólne badanie moczu i posiew moczu,
proteinuria dobowa, kreatynina z klirensem i mocznik, USG
jamy brzusznej, dodatkowo: biopsja nerki.
Układ nerwowy: badanie neurologiczne, badanie
psychiatryczne, badanie psychologiczne, EEG, tomografia
komputerowa głowy, MRI głowy/kręgosłupa, EMG
TOCZEŃ RUMIENIOWATY UKŁADOWY –
postępowanie diagnostyczne
Stosuje się leczenie objawowe, najczęściej
farmakologiczne, oparte o leki
immunosupresyjne i przeciwmalaryczne.
Zwiększenie spożycia omega-3
wielonienasyconych kwasów tłuszczowych
może mieć korzystny wpływ na objawy
choroby
TOCZEŃ TRZEWNY UKŁADOWY -
leczenie
Na toczeń rumieniowaty układowy choruje
m.in. amerykański raper Trick Daddy i
brytyjski wokalista Seal
Twardzina, sklerodermia (łac. scleroderma) –
rzadka, przewlekła choroba charakteryzującą
się stwardnieniem skóry i tkanek w wyniku
nadmiernego gromadzenia kolagenu.
Choroba ta jest spowodowana
występowaniem przeciwciał przeciw
topoizomerazie oraz centromerom (w CREST).
Częściej występuje w rodzinach, w których
choroba już cześniej się pojawiała
TWARDZINA
Występuje w dwóch postaciach
-
ograniczonej (skóra palców, przedramion i
twarzy) i
-
układowej (zmiany w skórze, układzie
naczyniowym, mięśniowym, kostnym i w
narządach wewnętrznych).
TWARDZINA
Zmiany skórne charakteryzują się twardymi,
wyraźnie odgraniczonymi ogniskami barwy
porcelanowej. Początkowo są one otoczone
obwódką barwy fiołkowej, a następnie
ulegają przebarwieniu i zanikowi.
TWARDZINA
Łagodną postacią twardziny jest zespół CREST (od
Calcinosis - ogniskowych wapnień, występowania
objawu Raynauda, zaburzeń przełykowych –
Esophageal dysmotility, Sclerodactylia i
Teleangiectasia).
Z czasem dochodzi do zwiększenia ilości i
pogrubienia wiązek kolagenu, zaniku odczynu
zapalnego i zaniku przydatków skórnych
"zatopionych" w kolagenie
TWARDZINA
Dermatomyositis (zapalenie skórno-mięśniowe,
DM) – jest odmianą zapalenia wielomięśniowego,
w której zmiany dotyczą głównie mięśni obręczy
barkowej i biodrowej. Występuje dwa razy częściej
u kobiet niż u mężczyzn. Czasami dochodzi do
wystąpienia zmian narządowych z zajęciem
przełyku (trudności w połykaniu – dysfagia) i
pozostałych mięśni gładkich przewodu
pokarmowego, mięśnia serca (myocarditis),
mięśni oddechowych. W przypadku zajęcia mięśni
oddechowych, może dochodzić do niewydolności
oddechowej, która w ciężkich przypadkach może
doprowadzić do śmierci. U 20-40% chorych
dochodzi do śródmiąższowej choroby płuc, która
może doprowadzić do włóknienia płuc.
ZAPALENIE SKÓRNO-
MIĘŚNIOWE
Objawy i przebieg
Postępujące, symetryczne osłabienie siły
mięśniowej, podwyższony poziom enzymów
mięśniowych (aldolazy i kinazy kreatynowej),
zmiany w elektromiogramie, zmiany w
biopsji mięśnia (zmiany zapalno-
zwyrodnieniowe).
ZAPALENIE SKÓRNO-
MIĘŚNIOWE
Towarzyszą temu zmiany skórne
zlokalizowane najczęściej w obrębie dłoni
(rumienie, grudki nad drobnymi stawami –
objaw Gottrona), wybroczyny, rumienie w
obrębie wałów paznokciowych,
hyperkeratoza na dłoniach („ręce
mechanika”) oraz zmiany rumieniowe w
obrębie twarzy z nasilonym obrzękiem i
rumieniem w okolicy oczodołów („rzekome
okulary”, "heliotrop").
Przy długo trwającej chorobie, częściej u
dzieci, pojawiają się złogi wapnia w tkance
podskórnej.
ZAPALENIE SKÓRNO-
MIĘŚNIOWE
Dermatomyositis jest rewelatorem
nowotworowym (w około 20-50% towarzyszy
nowotworom narządów wewnętrznych),
zwykle u pacjentów, u których choroba
pojawiła się po 60. roku życia.
U dzieci DM nie jest związane z chorobą
nowotworową.
ZAPALENIE SKÓRNO-
MIĘŚNIOWE
Polimorfizm genów klasy III HLA (C2, C4A,
C4B)
Nosicielstwo allela T1858 PTPN22
Polimorfizm genu CTLA4 kodującego antygen
związany z cytotoksycznym limfocytem T
Polimorfizmy genów kodujących cytokiny,
TNF-alfa, TNF-beta, IL-10, IL1A
Polimorfizm promotora genu MCP1
(monocyte chemotactic protein 1)
Polimorfizm geny fibrylaryny (FBN1) –
związek tylko z TU
POLIMORFIZMY GENETYCZNE A PREDYSPOZYCJA
DO TRU, TWARDZINY UKŁADOWEJ, ZAPALENIA
SKÓRNO-MIĘŚNIOWEGO I WIELOMIĘŚNIOWEGO
Allele klasy II ukladu HLA są mocniej
związane z autoprzeciwciałami niż
podatnością na chorobę lub jej obrazem
klinicznym
Związek przeciwciał u chorych na TRU, TU,
DM i PM z określonym i genami wskazuje na
znaczne zróżnicowanie w zależnosci od
badanej rasy i kraju, w którym badanie
przeprowadzono
Opisano związek przeciwciał przeciw
topoizomerazie I, ACA, PM-Scl, przeciwciał
przeciw fibrylarynie, U1-RNP z niektórymi
genami
POLIMORFIZM GENETYCZNY A AUTOPRZECIWCIAŁA
U CHORYCH NA TU, TWARDZINĘ UKŁADOWĄ,
ZAPALENIE SKÓRNO-MIĘŚNIOWE I WIELOMIĘŚNIOWE
W niektórych badaniach wykazano związek
między genami i zmianami narządowymi u
chorych na TU
Zwrócono także uwagę na powiązanie
pewnych zmian narządowych w zapaleniu
mięśni z obecnością genow. Chorzy z
przeciwciałam antysyntetazowymi mieli
istotnie częściej zapalenie stawów,
gorączkę, , śródmiąższowe zapalenie płuc i
allel HLA-DRw52
Allel A (-308) TNFA zwiazany jest z
wapnieniem tkanek w młodzińczym DM i
przewlekłym zapaleniu mięśni
POLIMORFIZM GENETYCZNY A ZMIANY
NARZĄDOWE U CHORYCH NA TU,
ZAPALENIE WIELOMIĘŚNIOWE I SKÓRNO-
MIĘŚNIOWE