ŁOŻYSKOWY TRANSPORT
LEKÓW
lek.med. Beata Rosiek-Ruszar
ŁOŻYSKOWY TRANSPORT
LEKÓW
lek.med. Beata Rosiek-Ruszar
ANATOMIA
ŁOŻYSKA
Łożysko jest narządem istniejącym
tylko podczas ciąży
Tkanki matczyne i płodowe
Można je rozpatrywać jako błonę
półprzepuszczalną, która zapewnia
połączenie pomiędzy krążeniem
matczynym i płodowym
ANATOMIA ŁOŻYSKA
Płytka podstawna, składająca się z
tkanki matczynej
Płytka kosmówki, składająca się z
tkanki płodowej
Obydwie te płytki łączą się na
obwodzie wytwarzając pierścień
tkanki łącznej
ANATOMIA ŁOŻYSKA
Przestrzeń dzieląca płytkę podstawną
od płytki kosmówki nosi nazwę
PRZESTRZENI MIĘDZYKOSMKOWEJ.
Przechodzenie leków przez łożysko
jest trudne do określenia zarówno
na modelach zwierzęcych, jak i u
człowieka.
Jednostka matczyno-łożyskowo-
płodowa jest dynamiczna pod
względem farmakologicznym i
złożona z wielu przedziałów.
Czynniki jednostki m-ł-p
wywierające wpływ na
przechodzenie środków
przez łożysko
przepływ krwi przez
łożysko
dojrzałość łożyska
łożyskowy metabolizm
leków
PRZEPŁYW KRWI PRZEZ
ŁOŻYSKO
Ilość środka, która dojdzie do
łożyskowej powierzchni wymiany
zależy od przepływu przez macicę
względnie przez łożysko. Spadek
lub wzrost RR matki oraz czynność
skurczowa macicy, a także ucisk na
żyłę czczą i aortę zwiększają lub
zmniejszają transport przez
łożysko.
DOJRZAŁOŚĆ ŁOŻYSKA
Dyfuzja środków jest najwolniejsza
w II trymestrze ciąży, a najszybsza w
I i III
(ponieważ w tym czasie nabłonek
trofoblastu jest skąpy)
ŁOŻYSKOWY METABOLIZM
LEKÓW
Łożysko poprzez swoje układy
enzymatyczne może inaktywować leki.
Jednakże ta aktywność jest znacznie
mniejsza od aktywności wątroby matki i
płodu. Kliniczne znaczenie tych
enzymatycznych systemów jest nadal
niewiadome. Natomiast bezsprzeczna
jest ich rola w biotransformacji
hormonów steroidowych.
MECHANIZMY TRANSPORTU
ŁOŻYSKOWEGO
dyfuzja bierna
dyfuzja ułatwiona
aktywny transport
pinocytoza
MECHANIZMY TRANSPORTU
ŁOŻYSKOWEGO
Dyfuzja bierna – główny mechanizm
transportu środków farmaceutycznych
pomiędzy matką a płodem. Nie wymaga
nakładu energii. Kierunek transferu
zależy przede wszystkim od różnicy
stężeń (od większego do mniejszego).
Na tej drodze leki przechodzą zgodnie z
szybkością określoną przez regułę
Ficka.
MECHANIZMY TRANSPORTU
ŁOŻYSKOWEGO
dQ/dt = K x A x [ (Cm-Cf)/D]
dQ/dt – szybkość dyfuzji
K – stała dyfuzji
A – pole powierzchni błony
Cm – stężenie wolnego leku we krwi matki
Cf – stężenie wolnego leku we krwi płodu
D – grubość błony rozumiana jako bariera
dyfuzyjna
MECHANIZMY
TRANSPORTU
ŁOŻYSKOWEGO
Dyfuzja bierna :
tlen,
dwutlenek węgla,
większość leków
MECHANIZMY TRANSPORTU
ŁOŻYSKOWEGO
Dyfuzja ułatwiona (czynna) – ten
sposób transportu zakłada istnienie i
działanie tzw. nośników
transportujących. Występowanie
takich mechanizmów nośnikowych w
łożysku umożliwia uzyskiwanie
wyższych stężeń leku z utrzymaniem
kierunku wg różnicy jego stężeń (np.
wyższy u płodu niż u matki). Ten
sposób transportu również nie
wymaga nakładu energii.
MECHANIZMY
TRANSPORTU
ŁOŻYSKOWEGO
Dyfuzja ułatwiona – jest szybsza niż
dyfuzja bierna
MECHANIZMY
TRANSPORTU
ŁOŻYSKOWEGO
Dyfuzja ułatwiona:
glukaza,
cukry proste
MECHANIZMY
TRANSPORTU
ŁOŻYSKOWEGO
Aktywny transport – jest uzyskiwany
dzięki nakładowi energii (główne źródło
to ATP), a przechodzenie substancji
może dokonywać się w kierunku
przeciwnym niż gradient jej stężeń a
także wytworzony gradient
elektrochemiczny. W przechodzeniu
leków przez łożysko prawie nie
występuje ( wyjątek alfa metyldopa czy
też
5-fluorouracyl)
MECHANIZMY
TRANSPORTU
ŁOŻYSKOWEGO
Transport aktywny:
aminokwasy,
niektóre jony,
witaminy
MECHANIZMY
TRANSPORTU
ŁOŻYSKOWEGO
Pinocytoza – wgłobienie błony
komórkowej I transportowanie przez
komórkę materiału zawartego w
pęcherzyku pinocytarnym. Jest uważana
jedynie za potencjalny sposób transportu
leków przez barierę łożyskową
immunoglobuliny
fosfolipidy
Czynniki wpływające na
transport leków przez
łożysko
rozpuszczalność
grubość bariery
stopień jonizacji
wielkość cząsteczki
wiązanie z białkami
przepływ krwi
Czynniki wpływające na
transport leków przez
łożysko
Rozpuszczalność – łatwiej
przechodzą środki rozpuszczalne w
tłuszczach niż rozpuszczalne w
wodzie (dlatego uważa się, leki
podawane doustnie łatwiej
przechodzą przez łożysko niż
podawane parenteralnie)
Substancje lipofilne, które przy
fizjologicznym
pH nie są lub są w niewielkim stopniu
zjonizowane, łatwo dyfundują przez
łożysko.
np. barbiturany
Czynniki wpływające na
transport leków przez
łożysko
Grubość bariery – na początku
ciąży grubość błony wynosi około
0,025 mm, by przed porodem
zmaleć do około 0,0025 mm
Czynniki wpływające na
transport leków przez
łożysko
Stopień jonizacji – wahania pH u
matki lub płodu zmieniają
proporcje zjonizowanego I
niezjonizowanego leku. Przy
równowadze pH stężenie
niezjonizowanego leku po obu
stronach bariery jest równe.
Czynniki wpływające na
transport leków przez
łożysko
Stopień jonizacji – w kwasicy płodu
większy stopień jonizacji leku hamuje
jego zwrotny transfer do krążenia
matki powodując jego gromadzenie u
płodu. Jest to mechanizm tzw.
”pułapki jonowej”. Kwasica płodu
podwyższa też wychwyt innych
zasadowych leków, np.opioidów.
Czynniki wpływające na
transport leków przez
łożysko
Wysoki stopień jonizacji powoduje
utrudnione
przechodzenie przez łożysko
np. sukcynylocholina
Czynniki wpływające na
transport leków przez
łożysko
Wielkość cząsteczki –
leki o ciężarze cząsteczkowym
poniżej 500 Da przechodzą przez
łożysko swobodnie
500-1000 Da – przechodzą z trudem
powyżej 1000 Da praktycznie nie
ulegają transferowi
Czynniki wpływające na
transport leków przez
łożysko
Wielkość cząsteczki -
Większość leków anestezjologicznych
posiada
niski ciężar cząsteczkowy, np.
analgetyki
przewodowe mają ciężar 220 – 325
Da.
Czynniki wpływające na
transport leków przez
łożysko
Wiązanie z białkami – leki
przechodzą przez
łożysko jedynie w postaci
niezwiązanej z
białkami – zarówno osoczowymi, jak i
tkankowymi.
Czynniki wpływające na
transport leków przez
łożysko
Przepływ krwi – ta wartość nie
jest uwzględniona przez równanie
Ficka, a jest ona odpowiedzialna za
masowy transport leków przez
łożysko. Przepływ krwi po obu
stronach łożyska warunkuje
wielkość transferu – szczególnie
leków przenikających swobodnie na
drodze dyfuzji.
Czynniki wpływające na
transport leków przez
łożysko
KLINICZNIE WAŻNE:
Im niższy ciężar cząsteczkowy i
większa rozpuszczalność w
tłuszczach, a także im niższy stopień
jonizacji i wyższe stężenie środka,
tym większe przenikanie leku przez
łożysko.
ŁOŻYSKOWY TRANSPORT
ŚRODKÓW
ZNIECZULAJĄCYCH
Przezłożyskowy transfer anestetyków
nie został dokładnie zbadany ze
względów etycznych. Większość
uzyskanych wyników badań opartych
jest na oznaczaniu różnic zawartości
leków w surowicy krwi rodzącej i we
krwi żył pępowinowych noworodka
oznaczanych zaraz po porodzie.
ŚRODKI ZNIECZULENIA
OGÓLNEGO
antycholinergiczne
atropina – przenika przez łożysko
benzodwuazepiny
diazepam – przenika przez łożysko, rozkład
u płodu jest wolny, po podaniu matce
20 mg – we krwi noworodka nawet po 10
dniach stwierdza się aktywne
farmakologicznie stężenie tego leku
midazolam – przenika przez łożysko, działa
szybko
i krótko, daje niepamięć
wsteczną u
matki
ŚRODKI ZNIECZULENIA
OGÓLNEGO
barbiturany – szybko przenikają
przez łożysko, po podaniu dożylnym
maksymalne stężenie u płodu
stwierdza się po około 2 minutach
tiopental – po jednorazowym podaniu
większej dawki niż 3-4 mg/kg albo po
powtórzeniu dawki podstawowej
należy brać pod uwagę możliwość
wystąpienia depresji u noworodka
ŚRODKI ZNIECZULENIA
OGÓLNEGO
inne środki usypiające
ketamina – szybko przenika przez
łożysko, nie wpływa istotnie
depresyjnie na płód
etomidat – nie działa bardziej
depresyjnie od tiopentalu
diprivan – nadal brak jednoznacznych
prac wieloośrodkowych
dokumentujących wyższość tego
środka w anestezji
ŚRODKI ZNIECZULENIA
OGÓLNEGO
zwiotczające mięśnie
depolaryzujące – sukcynylocholina:
przenika przez łożysko w niewielkiej
ilości, dawki do 200 mg nie powodują
zwiotczenia mięśni płodu lub
noworodka. Szybko jest
metabolizowana w ustroju ciężarnej i
noworodka przez cholinesterazę
osoczową
ŚRODKI ZNIECZULENIA
OGÓLNEGO
niedepolaryzujące
są silnie zjonizowane i wykazują małą
rozpuszczalność w tłuszczach. Tylko
nieznacznie przechodzą przez
łożysko. Wpływ na noworodka nie
został jednoznacznie dowiedziony
ŚRODKI ZNIECZULENIA
OGÓLNEGO
anestetyki wziewne – wszystkie
anestetyki wziewne szybko przenikają
przez łożysko i w stosowanych
klinicznie stężeniach mogą wpływać
depresyjnie na płód.
ŚRODKI ZNIECZULENIA
OGÓLNEGO
podtlenek azotu – szybko przenika
przez barierę łożyskową do krwi
płodu i przy stosowaniu ponad 15
minut daje wzrost depresyjnego
działania na płód.
pochodne halogenowe (halotan,
izofluran, sewofluran, desfluran) –
obniżają kurczliwość i napięcie
spoczynkowe macicy, wszystkie
szybko przenikają przez łożysko,
mogą wpływać depresyjnie na płód i
noworodka
ŚRODKI ZNIECZULENIA
OGÓLNEGO
opioidy - wszystkie po podaniu
dożylnym przechodzą przez łożysko
szybko i w dużych ilościach,
natomiast po podaniu domięśniowym
szczyt stężenia we krwi płodu
osiągają dopiero po 2-3 godzinach i
wtedy dopiero trzeba się liczyć z
depresją oddechową u noworodka
ŚRODKI ZNIECZULENIA
PRZEWODOWEGO
Przechodzą przez łożysko na zasadzie
biernej dyfuzji. Niedojrzałość
enzymatyczna, mniejsza objętość
dystrybucji i niekiedy długotrwała
ekspozycja płodu na działanie
analgetyków przewodowych są
czynnikami, które wzmagają
potencjalnie toksyczne oddziaływanie
tych leków na płód i noworodka.
ŚRODKI ZNIECZULENIA
PRZEWODOWEGO
bupiwakaina – za zwiększone ryzyko
zatrucia bupiwakainą u ciężarnych
odpowiada kilka mechanizmów:
zwiększenie wypełnienia naczyń
żylnych, ucisk żyły głównej dolnej
przez ciężarną macicę, wzrost
stężenia wolnej bupiwakainy
spowodowany zmianami stopnia
wiązania z białkami oraz indukowana
progesteronem większa wrażliwość
mięśnia sercowego ciężarnej na ten
lek.
Wszystkie środki anestezjologiczne
szybko i łatwo przechodzą przez
łożysko. Stanowią więc potencjalne
zagrożenie dla zdrowia i życia płodu i
noworodka. Zgodnie z punktem C
klasyfikacji FDA – RYZYKO NIE
MOŻE BYĆ WYKLUCZONE.