Patofizjologia cukrzycy
Patofizjologia cukrzycy
typu II
typu II
Przejawia się ona w:
Przejawia się ona w:
oporności na insulinę tkanek obwodowych,
oporności na insulinę tkanek obwodowych,
hepatocytów a szczególnie m. szkieletowych
hepatocytów a szczególnie m. szkieletowych
wzrostem wątrobowej produkcji glukozy
wzrostem wątrobowej produkcji glukozy
(HGP)
(HGP)
zmniejszeniem zużycia glukozy przez tkanki
zmniejszeniem zużycia glukozy przez tkanki
zaburzeniem czynności wydzielniczej
zaburzeniem czynności wydzielniczej
komórek
komórek
β,
β,
zarówno podstawowej jak i
zarówno podstawowej jak i
stymulowanej
stymulowanej
Patofizjologia cukrzycy
Patofizjologia cukrzycy
typu II
typu II
W efekcie dochodzi do:
W efekcie dochodzi do:
wzrostu produkcji glukozy w wątrobie
wzrostu produkcji glukozy w wątrobie
(HGP)
(HGP)
spadku wychwytu i utylizacji glukozy
spadku wychwytu i utylizacji glukozy
stymulowanej przez wysoką glikemię
stymulowanej przez wysoką glikemię
hiperglikemia sama w sobie zaburza
hiperglikemia sama w sobie zaburza
sekrecję insuliny
sekrecję insuliny
wzrost poziomu FFA nasila
wzrost poziomu FFA nasila
insulinooporność (tzw. lipotoksyczność)
insulinooporność (tzw. lipotoksyczność)
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
jest leczeniem stopniowym
jest leczeniem stopniowym
leczenie zależy od aktualnego stanu
leczenie zależy od aktualnego stanu
choroby, od stopnia jej zaawansowania
choroby, od stopnia jej zaawansowania
zaczyna się od
zaczyna się od
modyfikacji diety i wysiłku
modyfikacji diety i wysiłku
fizycznego chorego
fizycznego chorego
wprowadzenie
wprowadzenie
jednego leku
jednego leku
doustnego
doustnego
hipolipomicznego
hipolipomicznego
wprowadzenie
wprowadzenie
kombinacji dwu lub trzech
kombinacji dwu lub trzech
leków hipolipemicznych doustnych
leków hipolipemicznych doustnych
ostatecznie
ostatecznie
włączenie insuliny
włączenie insuliny
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Priorytetowe cele:
Priorytetowe cele:
►
obniżenie glikemii na czczo
obniżenie glikemii na czczo
►
obniżenie glikemii po posiłku
obniżenie glikemii po posiłku
►
obniżenie
obniżenie
HbA
HbA
1c
1c
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
AACE- Amerykańskie Towarzystwo Endokrynologów
Klinicznych
ACE- Amerykańska Szkoła Endokrynologów
ADA- Amerykańskie Towarzystwo Cukrzycy
<6,5
<7,0
<6,0
Poziom hemoglobiny
glikozylowanej A1c
(%)
<110
<140
90-130
<180
<110
<140
Glikemia w surowicy
(mg/dl)
-przed posiłkiem
-po posiłku
ACE/AACE
ADA
Norma
Cele leczenia cukrzycy
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Powyższe cele umożliwiają
Powyższe cele umożliwiają
ocenę leczenia
ocenę leczenia
jego skuteczność
jego skuteczność
potrzebę zmiany lub intensyfikacji
potrzebę zmiany lub intensyfikacji
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Dieta i wysiłek fizyczny
Dieta i wysiłek fizyczny
wraz z farmakoterapią są podstawą
wraz z farmakoterapią są podstawą
leczenia
leczenia
utrzymywanie prawidłowej podaży
utrzymywanie prawidłowej podaży
węglowodanów
węglowodanów
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Umiarkowany wysiłek fizyczny
Umiarkowany wysiłek fizyczny
powoduje:
powoduje:
1.
1.
wzrost wrażliwości tkanek na insulinę
wzrost wrażliwości tkanek na insulinę
2.
2.
utrzymanie prawidłowej masy ciała
utrzymanie prawidłowej masy ciała
3.
3.
poprawia glikemię
poprawia glikemię
4.
4.
pozytywnie wpływa na układ sercowo-
pozytywnie wpływa na układ sercowo-
naczyniowy
naczyniowy
5.
5.
powoduje redukcje masy ciała
powoduje redukcje masy ciała
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Utrzymywanie prawidłowej diety i
Utrzymywanie prawidłowej diety i
wysiłku fizycznego opóźniaja
wysiłku fizycznego opóźniaja
rozwój pełnoobjawowej cukrzycy
rozwój pełnoobjawowej cukrzycy
typu II, a także opóźniają
typu II, a także opóźniają
powstawanie powikłań.
powstawanie powikłań.
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Doustne leki przeciwcukrzycowe
Doustne leki przeciwcukrzycowe
działają poprzez:
działają poprzez:
1.
1.
zmniejszenie wchłaniania
zmniejszenie wchłaniania
węglowodanów z przewodu
węglowodanów z przewodu
pokarmowego
pokarmowego
2.
2.
zwiększenie wydzielania insuliny
zwiększenie wydzielania insuliny
3.
3.
uwrażliwienie tkanek na insulinę
uwrażliwienie tkanek na insulinę
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Leki
Leki
zmiejszające wchłanianie
zmiejszające wchłanianie
węglowodanów
węglowodanów
z przewodu
z przewodu
pokarmowego
pokarmowego
są to
są to
inhibitory l-glukozydazy
inhibitory l-glukozydazy
opóźniają wchłanianie węglowodanów
opóźniają wchłanianie węglowodanów
zmniejszają hiperglikemię po posiłku o
zmniejszają hiperglikemię po posiłku o
około 50 mg/dl
około 50 mg/dl
należą do nich:
należą do nich:
akarboza(Glucobay)
akarboza(Glucobay)
i miglitol
i miglitol
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Leki
Leki
uwrażliwiające tkanki
uwrażliwiające tkanki
na
na
działanie insuliny
działanie insuliny
1.
1.
leki z grupy tiazolidinedionów
leki z grupy tiazolidinedionów
2.
2.
leki z grupy biguanidów
leki z grupy biguanidów
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Pochodna tiazolidinedionów
Pochodna tiazolidinedionów
zaliczamy do nich
zaliczamy do nich
rosiglitiazon,
rosiglitiazon,
pioglitiazon
pioglitiazon
zmniejszają oporność na insulinę w
zmniejszają oporność na insulinę w
tk. tłuszczowej i mięśniowej
tk. tłuszczowej i mięśniowej
poprzez aktywację receptora g
poprzez aktywację receptora g
obniżają HPG w wątrobie
obniżają HPG w wątrobie
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Leki
Leki
zwiększające sekrecję
zwiększające sekrecję
insuliny
insuliny
:
:
Zaliczamy do nich
Zaliczamy do nich
pochodne
pochodne
sulfonylomocznika
sulfonylomocznika
gliburid
gliburid
glipizyd
glipizyd
chlorpropamid
chlorpropamid
glimeprid
glimeprid
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Mechanizm działania pochodnych
Mechanizm działania pochodnych
sulfonylomocznika
sulfonylomocznika
stymulują wydzielanie insuliny poprzez
stymulują wydzielanie insuliny poprzez
receptor dla sulfonylomocznika
receptor dla sulfonylomocznika
powodują depolaryzację błony
powodują depolaryzację błony
komórkowej
komórkowej
wzrost poziomu Ca w komórce
wzrost poziomu Ca w komórce
i w efekcie uwolnienie insuliny
i w efekcie uwolnienie insuliny
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Leki zwększające wydzielanie insuliny nie
Leki zwększające wydzielanie insuliny nie
będące chodnymi sylfonylomocznika
będące chodnymi sylfonylomocznika
zaliczamy do nich
zaliczamy do nich
repaglinid,
repaglinid,
nateglinid
nateglinid
to leki krótko działające
to leki krótko działające
wiążą się z receptorem dla
wiążą się z receptorem dla
sulfonylomocznika
sulfonylomocznika
szybko się wchłaniają i krótko działają
szybko się wchłaniają i krótko działają
Leczenie cukrzycy insulinoopornej
glikemia na
czczo
(mg/dl)
Poziom
hemoglobiny
A1c (%)
NSE
0,5-1,0
opóźnienie adsorbcji
węglowodanów
inib l-glukozydazy
Miglitol▲
NSE
0,5-1,0
opóźnienie adsorbcji
węglowodanów
inib l-glukozydazy
Acarboza
50-80
0,7-1,8
zmniejszenia
insulinooporności
tiazolidinediony
Rosiglitiazon
▲
50-80
0,6-1,9
zmniejszenia
insulinooporności
tiazolidinediony
Pioglitazon
▲
60-80
1,5-2,0
zmniejszenie
insulinooporności
(wątroba)
Biguanidy
Metformina
60-80
1,0-2,0
wzrost sekrecji
insuliny w czasie po
posiłku
nie pochodna
sulfonylomocznik
a
Repaglinid
▲
NSE
1,0
wzrost sekrecji
insuliny w czasie
posiłku
nie pochodna
sulfonylomocznik
a
Nateglinid
▲
60-80
1,5-2,0
wzrost sekrecji
insuliny
sulfonylomocznik
Pochodne
sulfonylomoczni
ka
Redukcja
Główny
mechanizm
działania
Grupa
Lek
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
glikemia na czczo
(mg/dl)
Poziom hemoglobiny
A1c (%)
15-20
0,5
Metformina+inbitor
glukozydazy
20-40
1,0-1,5
Poch sulfo +inibitor
glukozydazy
30-50
0,5-1,5
Poch sulfo+tiazolidienodiony
20-40
0,6-0,8
Metformina+tiazolidinediony
40-80
1,0-1,5
Rapeglinid+metformina
60-80
±1,5
Nateglinid+metformina
60-80
1,5-2,0
Pochodna sulfo+
metformina
Dodatkowe obniżenie
Leczenie skojarzone
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Zastosowanie
Zastosowanie
insuliny
insuliny
jej zastosowanie wzrasta w miarę
jej zastosowanie wzrasta w miarę
postępu choroby
postępu choroby
powinna pokrywać 24h zapotrzebowanie,
powinna pokrywać 24h zapotrzebowanie,
przy rzadkim stosowaniu
przy rzadkim stosowaniu
powinna minimalizować ryzyko
powinna minimalizować ryzyko
wystąpienia hipoglikemi
wystąpienia hipoglikemi
nie powinna mieć wyraźnego szczytu
nie powinna mieć wyraźnego szczytu
działania
działania
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Rodzaje insuliny
Rodzaje insuliny
1.
1.
o
o
średnio długim
średnio długim
czasie działania
czasie działania
NPH,Lente
NPH,Lente
2.
2.
o
o
długim czasie
długim czasie
działania
działania
Ultralente
Ultralente
3.
3.
szybko i krótko
szybko i krótko
działające
działające
Lispro,
Lispro,
Aspart
Aspart
4.
4.
analog
analog
insuliny
insuliny
Glargine
Glargine
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Insuliny o średnio długim czsie
Insuliny o średnio długim czsie
działania NPH,
działania NPH,
Lente
Lente
stosowane 2x dziennie
stosowane 2x dziennie
pokrywają i zabezpieczają 24h
pokrywają i zabezpieczają 24h
zapotrzebownie
zapotrzebownie
dawkę wieczorną stosować tuż przed
dawkę wieczorną stosować tuż przed
snem (fenomen świtu)
snem (fenomen świtu)
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Insulina o długim czasie działania-
Insulina o długim czasie działania-
Ultralente
Ultralente
nie jest w stanie pokryć 24h
nie jest w stanie pokryć 24h
zapotrzebowania
zapotrzebowania
ma zmienny profil działania
ma zmienny profil działania
zmiennie się wchłania
zmiennie się wchłania
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Insuliny szybko i krótko działające
Insuliny szybko i krótko działające
Lispro, Alat
Lispro, Alat
podawane są bezpośrednio przed
podawane są bezpośrednio przed
posiłkiem
posiłkiem
minimalizują możliwość hiper bądź
minimalizują możliwość hiper bądź
hipoglikemii
hipoglikemii
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy
insulinoopornej
insulinoopornej
Ananlog insuliny Glargine
Ananlog insuliny Glargine
przesunięty punkt izoelektryczny i
przesunięty punkt izoelektryczny i
przesunięta rozpuszczalność€
przesunięta rozpuszczalność€
w miejscu wstrzyknięciu występuje
w miejscu wstrzyknięciu występuje
jako mikroprecypiat
jako mikroprecypiat
bardzo wolno uwalnia się do
bardzo wolno uwalnia się do
krążenia
krążenia
Porównanie insulin ludzkich i
analogów insuliny
Około 24
Stały poziom
1-2 h
Glargine
16-20
nieprzewidywal
ny
2-4 h
Ludzka
Ultralente
10-20
4-8
1-2 h
Ludzka
NPH/Lente
8-10
2-4
30-60 min
Ludzka(regular)
4-6
1-2
5-15 min
Lispro/asparat
Czas działania
(h)
Szczyt
działania (h)
Początek
działania
Preparat
insuliny
Gotowe preparaty połączeń insuliny
4,4(1,5-16)
30-60
Humulin 70/30(70% NPH i
30% rozpuszczalnej regular)
2,6(1,0±6,
5)
15
Humalog Mix 75/25 (75%
protaminowej lispro i 25%
lispro)
4,2±0,39
30
Novolin 70/30(70% insuliny
NPH i 30% insuliny
rozpuszczalnej regular)
2,2±0,80
10-20
Novalog Mix
70/30(70%insuliny
protominowej i 30% insuliny
aspart)
Czas
szczytowego
działania
Przerwa
między
podaniem
leku a
posiłkiem
Preparat
Proponowany nowy model leczenie typy 2
Proponowany nowy model leczenie typy 2
Dieta i wysiłek fizyczny, edukacja, samokontrola poziomu glikemii
Dieta i wysiłek fizyczny, edukacja, samokontrola poziomu glikemii
A
A
1c
1c
<7,0%
<7,0%
Monoterapia
Monoterapia
doustna
doustna
Cel został
Cel został
osiągnięty
osiągnięty
A
A
1c
1c
7-8%
7-8%
lub FBG
lub FBG
140-160
140-160
mg/dl
mg/dl
Dodać
Dodać
środek
środek
uwrażliwi
uwrażliwi
ający
ający
sekrecje
sekrecje
insuliny
insuliny
Cel nie
Cel nie
osiągnięty
osiągnięty
A
A
1c
1c
>8% lub
>8% lub
FBG>160mg/dl
FBG>160mg/dl
Dodać środek
Dodać środek
Dodać środek
Dodać środek
uwrażliwiający
uwrażliwiający
sekrecje
sekrecje
insuliny
insuliny
Cel nie
Cel nie
osiągnięty
osiągnięty
Rozpocząć
Rozpocząć
podawanie
podawanie
insuliny lub
insuliny lub
podać trzeci
podać trzeci
lek doustny
lek doustny
Pełna
Pełna
insulinoterapia
insulinoterapia
z lekiem
z lekiem
uwrażliwiający
uwrażliwiający
m lub bez
m lub bez
Powikłania cukrzycy i ich
Powikłania cukrzycy i ich
leczenie
leczenie
neuropatia cukrzycowa
neuropatia cukrzycowa
makroangiopathia cukrzycowa -
makroangiopathia cukrzycowa -
zmiany dotyczą naczyń wieńcowych,
zmiany dotyczą naczyń wieńcowych,
mózgowych, obwodowych
mózgowych, obwodowych
mikroangiopatia cukrzycowa –
mikroangiopatia cukrzycowa –
nefropatia, retinopatia, zespół stopy
nefropatia, retinopatia, zespół stopy
cukrzycowej
cukrzycowej
Powikłania cukrzycy i ich
Powikłania cukrzycy i ich
leczenie
leczenie
Patomechanizm mikroangiopati
Patomechanizm mikroangiopati
dotyczy trwałych zmian w drobnych naczyniach
dotyczy trwałych zmian w drobnych naczyniach
długo utrzymująca się hiperglikemia prowadzi do
długo utrzymująca się hiperglikemia prowadzi do
glikolizacji białek
glikolizacji białek
glukoza łączy się z białkami długowieczymi (kolagen)
glukoza łączy się z białkami długowieczymi (kolagen)
tworząc zasadę Shiffa
tworząc zasadę Shiffa
dochodzi do procesów nieodwracalnych
dochodzi do procesów nieodwracalnych
białka glikozylowane przyłączają immunoglobuliny i
białka glikozylowane przyłączają immunoglobuliny i
dopełniacz
dopełniacz
uaktywnia się poliowy cykl przemiany glukozy
uaktywnia się poliowy cykl przemiany glukozy
powstaje SORBITOL który odkłada się
powstaje SORBITOL który odkłada się
wewnątrzkomórkowo i prowadzi do wzrostu ciśnienia
wewnątrzkomórkowo i prowadzi do wzrostu ciśnienia
powstają wolne rodniki które niszczą komórki śródbłonka i
powstają wolne rodniki które niszczą komórki śródbłonka i
denaturują białka
denaturują białka
sprzyja to na nadmiernej agregacji płytek krwi
sprzyja to na nadmiernej agregacji płytek krwi
Powikłania cukrzycy i ich
Powikłania cukrzycy i ich
leczenie
leczenie
Leczenie retinopatii
Leczenie retinopatii
brak skutecznej farmakoterapii
brak skutecznej farmakoterapii
niektóre leki mogą hamować rozwój
niektóre leki mogą hamować rozwój
retinopatii
retinopatii
Dobesylan wapniowy, poch
Dobesylan wapniowy, poch
sylfonylomocznika- glipizyd, gliklazyd
sylfonylomocznika- glipizyd, gliklazyd
leczenie opiera się na zabiegach
leczenie opiera się na zabiegach
inwazyjnych:
inwazyjnych:
1.
1.
fotokoagulacja laserowa
fotokoagulacja laserowa
2.
2.
witrektomia
witrektomia
3.
3.
kriopeksja
kriopeksja
Powikłania cukrzycy i ich
Powikłania cukrzycy i ich
leczenie
leczenie
Leczenie nefropatii
Leczenie nefropatii
wyrównanie cukrzycy
wyrównanie cukrzycy
kontrola ciśnienia
kontrola ciśnienia
dieta z ograniczeniem soli
dieta z ograniczeniem soli
Farmakoterapia:
Farmakoterapia:
inhibitory konwertazy
inhibitory konwertazy
glikozaminoglikany
glikozaminoglikany
aminoguanidyna
aminoguanidyna
analog somatostatyny
analog somatostatyny
Powikłania cukrzycy i ich
Powikłania cukrzycy i ich
leczenie
leczenie
Leczenie
Leczenie
nuropatii cukrzycowej
kontrola glikemii
kontrola glikemii
inibitory reduktazy aldozowej
inibitory reduktazy aldozowej
(tolrestat, zenarestat)
(tolrestat, zenarestat)
kwas l-liponowy
kwas l-liponowy
kwas g-linolenowy
kwas g-linolenowy
aminoguanidyna i jej pochodne
aminoguanidyna i jej pochodne
leki przeciwbólowe
leki przeciwbólowe
Powikłania cukrzycy i ich
Powikłania cukrzycy i ich
leczenie
leczenie
Przyczyną objawów
Przyczyną objawów
stopy
stopy
cukrzycowej
cukrzycowej
jest zahamowanie
jest zahamowanie
dopływu krwi do stóp, co
dopływu krwi do stóp, co
powoduje niedotlenienie stopy i
powoduje niedotlenienie stopy i
brak niezbędnych składników dla
brak niezbędnych składników dla
odżywiania tkankowego.
odżywiania tkankowego.
Powikłania cukrzycy i ich
Powikłania cukrzycy i ich
leczenie
leczenie
Stopy cukrzycowa
Stopy cukrzycowa
charakteryzuje się:
charakteryzuje się:
niedostatecznym ukrwieniem stóp, ich deformacją
niedostatecznym ukrwieniem stóp, ich deformacją
zmniejszonym odczuwaniem bólu, gdyż bardzo
zmniejszonym odczuwaniem bólu, gdyż bardzo
często towarzyszy jej neuropatia
często towarzyszy jej neuropatia
gorszym gojeniem się ran
gorszym gojeniem się ran
W krańcowych przypadkach może dojść do nie
W krańcowych przypadkach może dojść do nie
gojących się owrzodzeń i amputacji stopy, bądź też
gojących się owrzodzeń i amputacji stopy, bądź też
do mumifikacji stopy
do mumifikacji stopy
Gorsze ukrwienie powoduje tworzenie się modzeli
Gorsze ukrwienie powoduje tworzenie się modzeli
(odcisków), deformację i owrzodzenia
(odcisków), deformację i owrzodzenia
zagrożeniem jest także grzybica
zagrożeniem jest także grzybica
Powikłania cukrzycy i ich
Powikłania cukrzycy i ich
leczenie
leczenie
Ogólne postępowanie w leczeniu
Ogólne postępowanie w leczeniu
stopy cukrzycowej:
stopy cukrzycowej:
1.
1.
Odciążenie stopy
Odciążenie stopy
2.
2.
Antybiotykoterapia:
Antybiotykoterapia:
3.
3.
Wyrównanie cukrzycy
Wyrównanie cukrzycy
4.
4.
Miejscowe leczenie owrzodzenia
Miejscowe leczenie owrzodzenia
Powikłania cukrzycy i ich
Powikłania cukrzycy i ich
leczenie
leczenie
Antybiotykoterapia:
Antybiotykoterapia:
amoksycylina z kwasem klawulanowym
amoksycylina z kwasem klawulanowym
klindamycyna
klindamycyna
pierwsza generacja cefalosporyn
pierwsza generacja cefalosporyn
W ciężkich stanach zapalnych, stanowiących
W ciężkich stanach zapalnych, stanowiących
zagrożenie amputacją kończyny, empirycznymi
zagrożenie amputacją kończyny, empirycznymi
dożylnie stosowanymi :
dożylnie stosowanymi :
piperacylina
piperacylina
klindamycyna + fluorochinolon (np.
klindamycyna + fluorochinolon (np.
cyprofloksacyna)
cyprofloksacyna)
klindamycyna + cefalosporyna 2 lub 3 generacji
klindamycyna + cefalosporyna 2 lub 3 generacji
wankomycyna + imipenem
wankomycyna + imipenem
Powikłania cukrzycy i ich
Powikłania cukrzycy i ich
leczenie
leczenie
Miejscowe leczenie owrzodzenia:
Miejscowe leczenie owrzodzenia:
opatrunki o działaniu enzymatycznym
opatrunki o działaniu enzymatycznym
(kolagenaza - Iruxol Mono)
(kolagenaza - Iruxol Mono)
hydrożele - Nu-Gel, Intra Side Gel
hydrożele - Nu-Gel, Intra Side Gel
hydrokoloidy - Granuflex, Inadine
hydrokoloidy - Granuflex, Inadine
preparaty alginowe - Fibracol
preparaty alginowe - Fibracol
preparaty ludzkiej skóry (Apligraf,
preparaty ludzkiej skóry (Apligraf,
Dermagraft)
Dermagraft)
Document Outline
