Kwasy Tłuszczowe Omega-3
a terapia antynowotworowa

Zarys wykładu

•Przypomnienie co to są kwasy omega 3!

•Wyniki badań przedklinicznych o wpływie kwasów
omega 3 (n-3) na terapię antynowotworową

• Mechanizmy terapeutycznego oddziaływania
kwasów n-3

• Kliniczne dane wskazujące na korzyści
wynikające ze stosowania kwasów n-3 w terapii
antynowotworowej

Główne typy kwasów tłuszczowych

Stearynowy

18:0

5 3

Kwasy nasycone

Jednonienasycone

18 16

Olejow
y (OA)
18:1n-
9

Linolow

y(LA)

18:2n-6

13 12

Linolenow

y (LNA)

18:3n-3

Wielonienasycone

Wyniki badań przedklinicznych

wskazujące na korzystne oddziaływanie

kwasów omega-3 w terapii

antynowotworowej

Suplementacja diety kwasami omega-3 może
hamować wzrost istniejących nowotworów oraz
hamować przerzuty

Kwasy Omega 3 mogą wzmagać skuteczność
chemo – i radio-terapii

Nowotwory hormono-zależne takie jak:
rak piersi , prostaty, jelita grubego

Wydają się być wrażliwe na kwasy omega
3.

Ponadto, na modelach zwierzęcych
obserwowano zahamowanie wzrostu
nowotworów płuc przez kwasy omega 3.

Ryby zawierają również kwasy furanowe które świetnie
usuwają RFT

100

200

300

400

500

600

700

800

900

COdox

N-3

N-3dox

MDA-MB 231 growth after initiation of DOX

Growth rate mm

/day SEM

24.2  1.1
3.3  0.6

5.1  0.4

-0.1  

0 1

Number days after initiation of DOX

(

)

Corn oil diet

Omega 3 diet

250

500

750

20% Corn oil

19 % Fish oil

19% Fish oil and ferric citrate

Beginning of DOX and ferric citrate

Phase II

time of treatment

Phase I

20% Corn oil (no DOX treatment)

Diet

Growth of A549 lung cancer xenografts in nude mice

Days after initiation of fish oil diet

)

-75

-50

-25

Days after start of CPT-11

Control, no CPT-11

Corn oil, CPT-11

3% Fish oil, CPT-11
6% Fish oil, CPT-11

)

MCF7 Tumors

Na modelach zwierzęcych skuteczność leków
antynowotworowych takich jak:

epirubicin (Bougnoux),
5-fluorouracil (Hochwald),
mitomycin C (Pardini),
araC (Cha) i

tamoxifen (DeGraffenried)

Była znacznie wzmagana przez suplementację
kwasami omega 3.

Kwasy Omega 3 powodują większa

wrażliwość komórek nowotworowych

na radjację

Radiacja hamuje wzrost nowotworu piersi
wywołanego związkami chemicznymi (Colas,
et al).

Percent decrease in size of

tumor 12 days after radiation

s p

t r

0.0

0.5

1.0

1.5

a,b

b,c

Metaphase index in MDA-231 tumors of mice
fed omega 6 or omega 3 diets with or without
gamma irradiation

Kwasy Omega 3 mogą redukować cachexia

Cachexia – z Greckiego kachexia - w złym

stanie

Ogólne wyniszczenie i niedożywienie

organizmu

Najczęściej związane ze wzrostem masy

nowotworu. Nie może być zredukowane

przez zwiększenie spożycia pokarmu.

Cachexia Nowotworowa

Omega
3

Omega
6

Przypuszczalny mechanizm terapeutycznego
działania kwasów n-3

O x id a tiv e S tr e s s

L P S , ir r a d ia tio n , U V , F e a n d o th e r

p r o o x id a n ts o r c h e m o th e r a p e u tic d r u g s

R O S

V it E

P P A R



c is r e tin o l r e c e p to r

P e r o x is o m e



- o x id a tio n

lip id b in d in g p r o te in s

P 4 5 0 is o z y m e s

A O E s

P P R E s

g e n e s

N u c le u s

I B  N F  B

P O

N F  B

g e n e s

E P

A o

r A

I L - 1

I L - 6

I L - 1 2

M M I F

T N F 

T B X

L T B

P G E

P G E

L T B

T B X

N S A ID S

A A

o r E

P A

p r o life r a tio n

in fl a m m a tio n

e n h a n c e s p la t e le t a g g r e g a t io n
p r o in fl a m m a t o ry
p r o p r o life r a t iv e

a n t iin fl a m m a t o r y
a n t ip r o life r a t ive
r e t a r d s p la t e le t a g g r e g a t io n

I B - P

N F  B

R E s

C o r n o il

F is h o il

P L

o r

P L

C O X - c y c lo o x y g e n a s e

L O X - lip o x y g e n a s e

in d u c e

C O X 2

o r

L O X

E P A

A A

a m

a g

e :

L i

p i

d s

D a m a g e :

P r o te in s

D N A

V it. E

if fr o m

E P A

if fr o m

A A

a c tiv a te

n -3 P U F A

8 - H E T E

W Y - 1 4 , 6 4 9

c lo x ib r a t e

s o m e N S A ID S

D H E A S

E P

M o d e l fo r A c tio n s o f n - 3 P U F A in c e l ls

Wolne
rodniki

Aniono rodnik
ponadtlenkowy

Rodnik Hydroksylowy



Rodniki wodoro
nadtlenkowy



Wodornatlenek wodoru

Wodoronadtlenek
lipidowy

Tlenki azotu

Rodnik tiolowy

Membranes

Mitochondri
a

Enzymes

Chromosomes
DNA

Scientific American, Dec. 1992

Obrona przed stresem oksydacyjnym

Endogenne antyoksydanty:

Dysmutaza ponadtlenkowa
Katalaza
Peroksydaza glutationowa

Egzogenne antyoksydanty:

Witamina E i beta karoten
Kwas moczowy i witamina C
Chelatory metali przejściowych

Jak efektywność terapii może zostać
zwiększona bez zwiększenia uszkodzenia
normalnych komórek ?

1. Większość chemoterapeutyków indukuje

oksydacyjny w komórkach
nowotworowych.

2. Skład tłuszczu w komórce można zmienić

poprzez zmianę składu tłuszczu w diecie.

3. Aktywność endogennych antyoksydantów

może ulegać zmianie



100

150

0.0

2.5

5.0

7.5

il,

250

500

750





-N

il,

250

500

750

1000

il,

100

TUMOR

LIVER

COLON

Superoxide dismutase

Catalase

Glutathione peroxidase

Aktywność

antyoksydacyjnych

enzymów u myszy

karmionych 5%

olejem kukurydziany

lub 3% FOC/2% CO

bez i z DOX przez 2

tygodnie

A h i g h e r a c ti v i ty o f S O D a n d l o w e r a c ti v i ty o f G P X w o u l d r e s u l t i n th e
a c c u m u l a ti o n o f H

. I f c a ta l a s e i s n o t i n c r e a s e d , a c c u m u l a te d H

c o u l d r e a c t w i th F e

to y i e l d h i g h l y r e a c ti v e O H a n d O H + F e

P r o d u c t o f
r e s p i r a to r y
c h a i n

·-

G S H

2 G S H

S O D

F e

O H + O H + F e

G P X

2 H

G S S G

DHA hamuje syntezę
eikozanoidów z
kwasu
arachidonowego
(AA).

(Rose and Connolly,

1999)

EPA wypycha AA z
enzymu COX

(Needleman, P., 1979; Yang,
P., et al., 2002)

EPA jest lepszym
substratem dla COX
2 niż AA

(Yang, P., et al., 2002)

O x id a tiv e S tr e s s

L P S , ir r a d ia tio n , U V , F e a n d o th e r

p r o o x id a n ts o r c h e m o th e r a p e u tic d r u g s

R O S

V it E

P P A R



c is r e tin o l r e c e p to r

P e r o x is o m e



- o x id a tio n

lip id b in d in g p r o te in s

P 4 5 0 is o z y m e s

A O E s

P P R E s

g e n e s

N u c le u s

I B  N F  B

P O

N F  B

g e n e s

E P

A o

r A

I L - 1

I L - 6

I L - 1 2

M M I F

T N F 

T B X

L T B

P G E

P G E

L T B

T B X

N S A ID S

A A

o r E

P A

p r o life r a tio n

in fl a m m a tio n

e n h a n c e s p l a t e le t a g g r e g a t io n
p r o in fl a m m a t o r y
p r o p r o life r a t i ve

a n t i in fl a m m a t o r y
a n t i p r o life r a t ive
r e t a r d s p la t e le t a g g r e g a t io n

I B - P

N F  B

R E s

C o r n o il

F is h o il

P L

o r

P L

C O X - c y c lo o x y g e n a s e

L O X - lip o x y g e n a s e

in d u c e

C O X 2

o r

L O X

E P A

A A

a m

a g

e :

L i

p i

d s

D a m a g e :

P r o te in s

D N A

V it. E

if fr o m

E P A

if fr o m

A A

a c tiv a te

n - 3 P U F A

8 - H E T E

W Y - 1 4 , 6 4 9

c lo x ib r a t e

s o m e N S A ID S

D H E A S

E P

M o d e l fo r A c tio n s o f n - 3 P U F A in c e l ls

Komórki nowotworowe muszą się dzielić

i rozsiewać po całym organizmie w celu

pełnego rozwoju

LA i AA aktywują PKC, która stymuluję mitozę

(Hannun et al., 1986)

Kwasy N-3 hamują aktywność ras

(Collett et al,

2001)

i AP-1

(Liu, et al., 2001)

Produkty COX i LOX gdy substratem jest AA
zwiększają podziały komórek; EPA i DHA
hamują podziały komórek nowotworowych i
wzrost nowotworów piersi i jelita grubego.

(Rose & Connolly, 1990; Buckman, 1991; Abou-El-Ela,
1989)

Apoptoza pozwala na kontrolę ilości

komórek

Ekspresja COX-2 hamuje apoptozę

(Tsujii & DuBois,

1995, Connolly & Rose, 1998)

Aktywacja NFB hamuje apoptozę

(Schwartz, 1999),

kwasy n-3 hamują aktywację NFB
DHA hamują białka Bcl-2 oraz zwiększają
ekspresję czynników transkrypcyjnych
indukujących apoptozę.

(Narayanan, et al, 2001;

Chiu, et al., 1999)

Komórki całkowicie zróżnicowane nie dzielą się

Kwasy omega-3 indukują różnicowanie się
komórek raka piersi

(Wang, 2000)

Angiogeneza jest potrzebna do wzrostu

nowotworów.

Produkty reakcji katalizowanej przez COX-2 i
12-LOX z kwasów n-6 stymulują angiogenezę a
kwasy n-3 nie stymulują.

(Form & Auerback, 1983; Connolly & Rose, 1998)

Kwasy Omega 3 hamują metabolizm

estrogenów.

PGE

activates P450 aromatase to increase

estrogen production

(Noble, et al. 1997)

Hydroksylacja estrogenów w pozycji
16stymuluje proliferację komórek raka

piersi. Kwasy omega-3 hamują hydroksylacje
16

(Osborne, et al. 1988)

Podsumowanie:

Kwasy n-3 mogą hamować proliferacje
komórek nowotworowych przez
następujące mechanizmy:

• Zmieniając metabolizm eikozanoidów
• Hamując podziały komórkowe
• Zwiększając śmierć komórek
• Indukcję różnicowania
• Hamowanie angiogenezy
• Zmieniając metabolizm estrogenów

Wyniki badań klinicznych.

Dawka maksymalna

Burns, et al. Phase I clinical study of fish oil
fatty acid capsules for patients with cancer
cachexia: cancer and leukemia group B study
9473. Clin Cancer Res. 5:3842, 1999

Univ. of Iowa Cancer Center

0.3 g/kg/day - pacjent o wadze 70 kg może
spożyć do 21 g/d
Toksyczność objawiała się biegunkami.

Wpływ na cachexia

Barber, Fearon, Tisdale (Dept of Surgery, Univ of
Edinburgh)

•

Suplementy z EPA przedłużały długość życia u

chorych na raka trzustki, nawet tych co nie byli
leczeni.

•

Chorzy dostający suplementy kwasów n-3

przybierali na wadze i poprawiała się jakość ich
życia.

•

Chorzy wydalali mniej IL-6

Nowotwory piersi

Bougnoux (Univ Tours) –ustalił że chorzy z
wyższym poziomem DHA w tkance tłuszczowej
piersi byli bardzie podatni na chemioterapię.
Poziom kwasów n-3 był wyższy u pacjentek
całkowicie lub częściowo wyleczonych w
stosunku do tych gdzie nie było efektów
leczenia (p < 0.004)

Bagga (UCLA School of Medicine) –
konsumpcja kwasów n-3 przez 3 miesiące
znacząco zmieniła skład lipidów w tłuszczach
piersi.