Genetyka zaburzenia lękowe

Epidemiologia zaburzeń

lękowych

Cel badań:

Znaczenie czynników genetycznych

w etiologii zaburzeń lękowych

Ocena rodzinnego występowanie

zaburzeń lękowych i

współwystępowanie innych zaburzeń

psychicznych

Meta- analiza badań

epidemiologicznych

(Hettema i wsp.,

2001)



Zaburzenia lękowe występują rodzinnie



Rodzinne występowanie związane z

czynnikiem genetycznym (badania

bliźniąt)



Specyficzne czynniki środowiskowe -

istotny czynnik etiologiczny



Dziedziczność zaburzeń lękowych

30 -

40%



Badanie rodzinne – związek zaburzeń

lękowych z depresją

Dziedziczenie

jednogenowe

Jeden gen



fenotyp

Dziedziczenie złożone

Geny i czynniki środowiskowe



fenotyp

Podatność

CHOROBA

ALZHEIMERA

Apolipoprotein E

GENY

Czynniki
determinujące
-amyloid precursor

Presenilin-1
Presenilin-2

Urazy
głowy
Zab.
krążenia
Cholesterol
Nadciśnien
ie

ŚRODOWISKO

Czynniki protekcyjne
Estrogen HTZ
Wykształcenie

Analiza sprzężeń

badania asocjacyjne

Analiza sprzężeń

Lokalizacja rejonu

chromosomu

Badania rodzin

Badania rodzeństwa

Poszukiwanie loci

Poszukiwanie „dużego genu”

Trudności w chorobach

wielogenowych

Wymagany model

dziedziczenia

(z wyjątkiem metod

nieparametrycznych)

Badania asocjacyjne

Identyfikacja określonego

genu

Chorzy / grupa kontrolna

Chory / rodzice

Geny kandydujące/markery

Geny o niewielkim efekcie

działania

Nie wymagany model

dziedziczenia

Sprzężenie odnosi się do pozycji loci

genetycznych

Allele w tych loci są użyteczne jako

markery genetyczne

arkery

nie

są zaangażowane

w etiologię choroby

Są “znacznikiem genetycznym”

regionu w genomie/chromosomie

zaangażowanego w chorobę

Analiza sprzężeń

Zespół lęku napadowego:

( LOD 1.30) –6p21.3, (LOD1.75) 16q22

(Crow,

1988)

brak replikacji

(Logue,

1989)

15q24-q26: (LOD>3)

zespół lęku

napadowego, zespół fobii społecznej,

agorafobia

(Gratacos,

2001)

Badania genów

kandydujących



Analiza „genu kandydującego” polega

na wybraniu a priori genu, który może

mieć teoretycznie związek z daną chorobą



W badaniach tych porównuje się

częstość występowania określonych alleli

danego genu w grupie osób chorych

i zdrowych



Wybór genów kandydujących nawiązuje

do patogenetycznych hipotez choroby

Badania genów kandydujących

– zaburzenia lękowe

Układ serotoninergiczny (SSRI)

Układ noradrenergiczny (OCD – poprawa

po Klonidynie)

Układ dopaminergiczny (OCD- poprawa po

leczeniu blokerami dopaminy)

Cholecystokinina (CCK) – podanie

tetrapeptydu CCK4 wywołuje stany paniki

u osób zdrowych

(Harro 1993)

Transporter serotoniny (SERT)

SERT: wychwyt zwrotny 5HT z

przestrzeni synaptycznej, transporter

błonowy Na+ i Cl zależny

(Chen i Reith, 2000)

SERT: 630 aminokwasów, zbudowany z

12 domen transbłonowych, N- i C-

koniec zlokalizowany

wewnątrzkomórkowo; długa pętla z

miejscami glikozylacji

(Ramamoorthy i

wsp.1993)

SERT 5HTTLPR

Gen SERT – 17q11.1-17g12

(Ramamoorthy i

wsp.,1993).

14 eksonów , 31 tys.p.z

(Lesch i wsp.,1994)

Polimorfizm fragmentu wielkości 44pz w

rejonie promotora genu

Allel „długi” (L) 3x większa aktywność

transkrypcyjna

→

wychwyt 5HT większy

Allel „krótki” (S) mniejsza aktywność

transkrypcyjna

(Heils i wsp.1996, 1997, Lesch i wsp.1996, Greenberg i

wsp.1997)

Wyniki negatywne

(Kaiser i wsp., 2002)

SERT – 5HTTLPR

Zaburzenia obsesyjno- kompulsywne:

W grupie chorych częściej homozygota LL

(Bengel i wsp.

1999)

Brak asocjacji

(Hamilton i wsp. 1999, Samochowiec 2003 w

druku)

W grupie chorych częściej homozygota SS

(Bengel,1999)

Zespół lęku napadowego:



CHAD –asocjacja z allelem s (homogenna grupa), brak

asocjacji gdy podtyp CHAD+PD

(Rotondo i

wsp.2002)



Brak asocjacji

(Hamilton i

wsp.1999)

Badania asocjacyjne 5-HTTLPR

zaburzenia afektywne

Asocjacja

Furlong i wsp., 1998; Collier i

wsp., 1996

bad.

wieloośrodkowe - allel s

częstszy u chorych

Oruč i wsp., 1997

allel s

częstszy u kobiet z CHAD

Serretti i wsp., 1999

allel s

częstszy u osób z lękowymi

cechami osobowości

Rosenthal i wsp., 1998

allel s

częstszy u chorych na

depresję sezonową

Hauser i wsp.2003

allel s u

chorych

Brak asocjacji

Frisch i wsp., 1999

brak

asocjacji u chorych na CHAJ

Oliviera i wsp., 2000

brak

asocjacji z chorobami

afektywnymi i dystymią

Gelerntner i wsp., 1998

brak asocjacji z lękowymi

cechami osobowości

Badania asocjacyjne 5HTTLPR

Wyniki pozytywne

Schizofrenia

(Liu i

wsp.,1999;

Hranilovic i

wsp.,2000; Tsai i

wsp., 2002)

ZZA:

(Lichtermann i

wsp., 2000)

Osobowość

(HA1

pesymizm) – ss, ls

(Samochowiec i

wsp.,2001)

Wyniki negatywne

Schizofrenia

(Golimbet i

wsp.,2001, Kaiser i

wsp., 2001; Stober i

wsp., 1998, Czerski

i wsp.

nieopublikowane

dane )

ZZA:

(Matsushitia i

wsp.,2001)

Farmakogenetyka

Farmakogenetyka: badanie genetycznie

uwarunkowanej indywidualnej odpowiedzi

na leki

Czy różnice genetyczne wpływają na

skuteczność leku?

Czy określenie indywidualnego,

specyficznego „profilu genetycznego”

będzie

1. predyktorem skuteczności terapeutycznej

określonego leku

2. Predyktorem ryzyka wystąpienia objawów

ubocznych

„

lek na miarę”

(Roses, 2001)

Farmakogenetyka

5HTTLPR



Genotyp L/L, L/S lepsza odpowiedź na leczenie

paroxetyną, fluvoxaminą

(Zanardi i wsp., 2000);

Smeraldi i wsp., 1998)



Populacja Azjatów lepsza odpowiedź na leki

przeciwdepresyjne genotyp S/S

(Kim i wsp., 2000)

– czynniki etniczne



Brak odpowiedzi na leczenie solami litu – genotyp

(Suwalska i wsp., 2002)



Zespół lęku napadowego – pozytywna odpowiedź

na citalopram, paroxetynę: allel L

(Billet i wsp.,1997, Catalano i wsp.,

2000)

MAO

MAO-A : polimorfizm typu VNTR w rejonie

promotora : allele >3 kopii 30 pz

→

2- 5 większa

ekspresja enzymu

(Sabol i wsp., 1998)

Allel o mniejszej aktywności częściej w grupie

kobiet OCD

(Camaena, 1998)

Allel o większej aktywności częściej w grupie -

napady lęku, lęk uogólnony

(Deckert i wsp., 1999,

Samochowiec i wsp. 2003 w druku )

Negatywne wyniki

(Ohara, 1998)

CHAD – mniej aktywny wariant częściej

(Hauser i wsp., 2002)

Transporter dopaminy (DAT)

DAT: neuronalny, błonowy transporter Na+ i

Cl- zależny, zawiera 620 aminokwasów

(Grios i

wsp.,1992)

Zbudowany z 12 domen transbłonowych, N- i

C- końce zlokalizowane wewnątrzkomórkowo;

długa zewnątrzkomórkowa pętla z miejscami

glikozylacji

(Grios i

wsp.,1992)

DAT – wychwyt zwrotny dopaminy z

przestrzeni synaptycznej

(Jones i wsp.,1998)

DAT

Gen DAT 5p15.3 60 tys.pz, 15 eksonów

(Grios i wsp.1992), Kawarai i

wsp.,1997)

Polimorfizm VNTR (od 3 do 13) najczęściej allele 9

(A9) i 10 (A10) powtórzeń

(Kang i wsp.,1999)

Ekspresja genu: większa aktywność allelu A9 niż

A10

(Miller i Madras, 2002)

Zespół stresu pourazowego: A9 częściej u chorych

(Segman i wsp., 2002)

Zespół lęku napadowego: brak asocjacji

(Hamilton i wsp.,2000)

Schizofrenia: częściej A9

(Czerski, 2003)

Katechol-O-metylotransferaza

(COMT)

COMT: enzym inaktywujący neuroprzekaźniki – adrenalina,

noradrenalina, dopamina

(Cooper i wsp.,1996)

Gen –22q11.1-q11.2 – loci CHAD

(Lundstrom i wsp.,1995)

Polimorfizm Met158(108)Val : wariant białka zawierający

metioninę 3-4 x mniej aktywny od wariantu z waliną

(Lachmann i wsp.1995, Lotta i

wsp.,1995)

Zespół obsesyjno- kompulsywny częściej allel o mniejszej

ekspresji - kobiety

(Karayiorgu i wsp.,1999, Alsobrook i wsp., 2002)

Brak asocjacji

(Ohara i wsp.1998, Samochowiec i wsp., w druku)

CHAD : częściej allel o mniejszej aktywności , gdy CHAD +

PD (podtyp CHAD częstość 20%) : brak asocjacji

(Rotondo i

wsp.,2002)

Polimorfizm Met158(108)Val genu

COMT

Wyniki pozytywne

Schizofrenia

asocjacja z Val

(Egan i wsp.,2001,

Kungui i wsp.,1997, Li

i wsp.,2000)

; z Met

(de Chaldee i

wsp.,1999, Ohmori i

wsp.,1998, Czerski i

wsp. w druku)

CHAD

(Lachman i

wsp.,1997, Li i

wsp.,1997)

Wyniki negatywne

Schizofrenia

(Chen i wsp., 1997,

Daniels i wsp.,

1996, Herken i

wsp., 2001, Norton i

wsp., 2002)

CHAD

( Kungui i

wsp.,1997)

Podsumowanie

Wyniki dotychczasowych badań nie

wskazują, by polimorfizmy genów

związanych z układem

neuroprzekaźników miały istotny

wpływ na zwiększoną predyspozycję

do zaburzeń lękowych

Wskazany szczegółowy opis fenotypu

(współwystępowanie innych zaburzeń)

Duże grupy pacjentów (1000 osób)

Badania farmakogenetyczne

Modele zwierzęce

Podobieństwo (80%) genomu człowieka i myszy –

QTL model emocji : badanie regionów

homologicznych

(Crabbe i wsp., 1994)

Model QTL : otwartego pola – selekcja linii myszy

: a.duża lękliwość; b.mała lękliwość

(Flint i

wsp.,1995)

Linie myszy F1(heterozygotycznych w danym

locus) , F2 (homozygoty)

(Phillips i wsp.,1995)

Gen 5HT2C knockout mysz: zachowania lękowe

(Tecott i Barondes, 1996)

5HTTLPR – genotyp LL – mniejsza reaktywność

na stres, szczególnie gdy małpy nie były

wychowywane przez matki . Interakcja

czynników genetycznych i środowiskowych!!!!

Problemy analiz

genetycznych w

psychiatrii

Szerokie spektrum symptomów

Brak potwierdzenia diagnozy przez

testy laboratoryjne lub badanie

fizyczne

Nieznany model dziedziczenia

choroby

Heterogenia

- różne geny

wywołujące tę samą chorobę w

różnych rodzinach lub populacjach

Dziedziczenie wielogenowe

choroba wywoływana jest przez

wiele genów działających w

różnych kombinacjach

Fenokopie

- odmiany choroby,

które nie są spowodowane

czynnikami genetycznymi

Co w przyszłości

wysycone mapy genetyczne dla badań

sprzężeń

bazy danych SNP

farmakogenomika

endofenotypy

genomika funkcjonalna

proteomika

nowe techniki biologii molekularnej

(

DNA microchips, Gene pooling)



ukierunkowane leczenie



wiedza na temat mechanizmów choroby

Jak zmieni się

psychiatria?

Neurobiologiczne podstawy zaburzeń

psychicznych

Weryfikacja diagnozy

Stygmatyzacja – DNA

- problemy etyczne

(ubezpieczenie)

- poradnictwo genetyczne

Leczenie celowane

Cholecystokinina (CCK)

Polimorfizm STR –allele L(long); M

(medium); S (short) – allel M częściej u

chorych z zaburzeniami lęku napadowego

( Hattori i wsp.2001)

Brak asocjacji ( Hamilton i wsp.2001,

Hansen i wsp. 2000)

Układ dopaminergiczny

Gen receptora D4 (DRD4 )

Polimorfizm sekwencji powtórzonych o

motywie 48 pz

Polimorfizm funkcjonalny ? 4 powtórzenia

funkcja protekcyjna w CHAD, allel 5

powtórzeń w CHAD ( Manki i wsp. 1996)

OCD – częściej allel 7 powtórzeń (Cruz i wsp.

1997, Billet i wsp. 1998)

Lęk napadowy – brak asocjacji ( Hamilton i

wsp. 2000)

Document Outline