Czy metale
szlachetne
mogą leczyć?
Czy metale
szlachetne
mogą leczyć?
Kilka przykładów stosowania
złota w medycynie
Chiny 2500 lat temu - osłabienie sił witalnych
Wieki średnie „ aurum potabile ” - lek na
wszystko
Farmakopeje XVII - wieczne - osłabienie,
gorączka, skłonność do omdleń, melancholia
Początek XIX wieku - mieszanina NaCl i AuCl
3
lekiem na choroby weneryczne
Medycyna ludowa - złoto lekiem na jęczmień
Historia przypadkowego odkrycia
Rok 1890 Robert Koch odkrywa że K[Au(CN)
2
] hamuje
rozwój bakterii gruźlicy
Rok 1920 - związki złota zostają zastosowane do
leczenia gruźlicy
początek XX w. - rozpowszechnia się pogląd o
powodowaniu RZS przez prątek gruźlicy
rozpoczęte równolegle z terapią przeciwgruźliczą
badania nad skutecznością związków złota w leczeniu
RZS dają szybko obiecujące wyniki.
połowa lat 20-tych - terapia przeciwgruźlicza okazuje
się nieskuteczna i zostaje zaniechana, upada także
pogląd o powodowaniu RZS przez prątki Kocha
Istota reumatoidalnego zapalenia
stawów (RZS)
Błąd układu odpornościowego - skierowanie ataku
na własny organizm (staw)
utrata lepkości płynu maziowego stawów
chemiczne i mechaniczne uszkodzenie stawu
trwałe kalectwo
Jony Au
+
w roztworach
3 Au
+
Au
3+
+ 2 Au
0
Au
3+
+ 3 e
Au
0
E
0
= + 1.42 V
Au
3+
+ 2 e
Au
+
+ e
Au
+
Au
0
E
0
= + 1.41 V
E
0
= + 1.68 V
K = 10
10
Jak obniżyć potencjał układu Au
+/
Au
0
?
[L]
]
[AuL
log
0.059
β
log
0.059
E
E
]
[Au
log
0.059
E
E
[L]
]
[Au
]
[AuL
β
AuL
L
Au
0
/Au
Au
0
/Au
Au
Kiedy dysproporcjonowanie zachodzi
samorzutnie?
Utl
Red
Utl
Red
2
1
E
E
E
E
E
Δ
0
E
Δ
E
Δ
F
n
n
G
Δ
0
G
Δ
Jak zapobiec dysproporcjonowaniu Au
+
?
Aby zapobiec dysproporcjonowaniu
trzeba tę relację odwrócić
3 Au
+
Au
3+
+ 2 Au
0
Au
3+
+ 2 e
2 Au
+
+ 2 e
Au
+
2 Au
0
utlenianie
redukc ja
0
/Au
Au
0
/Au
Au
3
0
E
E
Jak podwyższyć potencjał układu Au
3
+/Au
+
?
]
[
]
[
log
2
0.059
β
β
log
2
0.059
E
E
[L]
]
[Au
]
[AuL
β
AuL
L
Au
[L]
]
[Au
]
[AuL
β
AuL
L
Au
]
[
]
[
log
2
0.059
E
E
(III)
(I)
0
/Au
Au
(III)
(I)
0
/Au
Au
AuL
AuL
Au
Au
3
3
3
3
3
3
3
3
Jak szukać odpowiedniego liganda ?
Twardy kwas +
twarda zasada połączenie
trwałe
Miękki kwas + miękka zasada połączenie
trwałe
Twardy kwas + miękka zasada połączenie nietrwałe
Miękki kwas + twarda zasada połączenie nietrwałe
Jon
Au
+
w odróżnieniu od
Au
3
+
jest bardzo
miękkim
kwasem
Liganda trzeba więc szukać wśród
miękkich
zasad
Pierwsze preparaty zastosowane w
leczeniu RZS
O
Myoc hrisin
Au
S
CO
2
Na
CH
CH
2
CO
2
Na
Solganol
OH
HO
CH
2
OH
S
Au
OH
Alloc rysine
CHOH
CH
2
SO
3
Na
CH
2
S
Au
K rysolgan
CO
2
Na
NH
2
S
Au
Stabilizacja niskiego stopnia utlenienia jonu
metalu przez alkilofosfinę
Atom fosforu alkilofosfiny ma wolną parę elektronową zdolną do
utworzenia z jonem Au
+
wiązania
oraz wolne orbitale d, zdolne
do tworzenia
wiązań
z udziałem par elektronowych znajdujących
się na zajętych orbitalach atomu metalu
Dzięki
słabym
własnościom
- donorowym
i
silnym
-
akceptorowym
następuje obniżenie gęstości elektronowej
na atomie metalu i
stabilizacja niskiego stopnia
utlenienia
P
R
R
R
alkilofosfina
Auranofin
[tetra-O-acetylo--D-
(glukopiranozylo)tio]trietylofosfina)złoto(I)
O
CH
2
OAc
AcO
OAc
OAc
P(C
2
H
5
)
3
S
Au
Wpływ kompleksów złota na
przebieg procesu chorobowego
Hamowanie aktywności enzymów o działaniu
degradacyjnym
Spowolnienie rozprzestrzeniania się stanu
zapalanego
Osłabienie siły reakcji układu
odpornościowego
Związki złota
o potwierdzonym działaniu
preciwbakteryjnym
[
Au(P(CH
3
)
3
)SCN]
[AuCl(S
2
CP(CH
3
)
3
)
]
[AuCl
2
(damp)]
[Au(CH
3
COO)
2
(damp)]
Au
3+
N
Cl
Cl
Kierunki badań nad lekami
przeciwnowotworowymi
Cl
Cl
PPh
2
PPh
2
Au
+
Au
+
Au
+
PPh
2
PPh
2
PPh
2
PPh
2
Kompleksy złota(I) z fosfinami
Kompleksy złota(I) z ligandami o potwierdzonym
działaniu przeciwnowotworowym takimi jak:
5-fluorouracyl,
6-merkaptopuryna,
anion cyklopentadienylowy
R = H lub CH
3
O-
X = jon chlorkowy, rodankowy lub octanowy
X
2
= jon szczawianowy, malonianowy, tiosalicylanowy, salicylanowy
Kompleksy złota(III) - analogi kompleksów platyny(II)
R
Au
3+
N
X
X
2
Przypadkowe odkrycie
terapeutycznych właściwości
kompleksów platyny
Połowa lat 60-tych – Rosenberg bada wpływ pola elektrycznego na
wzrost kolonii bakterii escherichia coli i obserwuje efekt
biologiczny –
zahamowanie podziału komórek bez wyraźnego
wpływu na ich wzrost
Analiza roztworu po elektrolizie prowadzi do wykrycia w nim
obecności
kompleksów platyny
Jeden z nich –
cis dichorodiaminaplatyna(II)
okazuje się
odpowiedzialny za wynik doświadczenia
Rok 1969 – ukazuje się publikacja Rosenberga informująca o
aktywności cisplatyny
w stosunku do niektórych postaci
nowotworów
Zachowanie się cisplatyny
w roztworach
Pt
Cl
NH
3
Cl
NH
3
Pt
OH
2
OH
2
NH
3
NH
3
Pt
OH
OH
2
NH
3
NH
3
Pt
OH
OH
NH
3
NH
3
OH
2
Pt
Cl
NH
3
NH
3
OH
Pt
Cl
NH
3
NH
3
+
-
H
+
H
+
Cl
-
-
H
2
O
H
2
O
+
+
+
+
-
-
-
Cl
-
H
+
H
+
H
+
H
+
+
2+
+
Wiązanie się cisplatyny z DNA
N
N
N
N
N
N
N
N
N
O
N
N
N
O
N
NH
3
NH
3
Pt
Cl
NH
3
NH
3
Pt
Cl
G
G
NH
3
NH
3
Pt
G
G
NH
3
NH
3
Pt
G
G
kompleks
międzyniciowy
kompleks
wewnątrzniciowy
Adenina
Guanina
Cytozyna
7
4
6
6
3
1
7
Analogi cisplatyny
NH
2
NH
2
Pt
(SO
4
)(H
2
O)
Pt
O
O
O
O
NH
3
NH
3
NH
2
NH
2
O
O
O
O
Pt
O
O
NH
2
NH
2
Pt
i-C
3
H
7
NH
2
i-C
3
H
7
NH
2
OH
OH
Cl
Cl
Pt
O
O
O
O
NH
2
NH
2
Pt
karboplatyna
spiroplatyna
oksaliplatyna
D-19466
NK-121
iproplatyna
Analogi cisplatyny
z ligandami bioaktywnymi
NH
2
NH
2
Cl
Cl
Pt
O
H
Cl
Cl
Cl
Cl
OH
Cl
Cl
OH
N
H
2
N
H
2
Pt
N
OH
CH
3
NH
NH
2
Cl
Cl
(CH
2
)
6
Pt
Fosfonowe analogi cisplatyny
H
2
O
3
P
NH
3
NH
3
O
O
N
CH
2
C
H
3
CH
2
PO
3
H-
Pt
H
2
O
3
P
NH
3
NH
3
O
N
CH
2
P
C
H
3
OH
O
CH
2
PO
3
H-
Pt
A cis-diamina[nitrylotris(metylofosfono)(2-)-O
1
,N
1
]platyna(II)
A
B
B cis-diamina[{bis(metylofosfono)amino}octano(2-)-O
1
,N
1
]platyna(II)
Podsumowanie
Wiara w magiczną moc złota jako leku nieoczekiwanie, w
XX wieku, zyskała naukowe podstawy:
Na bazie kompleksów złota udało się otrzymać cenioną
grupę leków, która umożliwiła złagodzenie problemu
społecznego jakim są choroby reumatyczne
Wśród kompleksów złota poszukuje się nowych leków
skutecznych w walce z bakteriami odpornymi na
antybiotyki
Istnieją też przesłanki wskazujące, że preparaty złota będą
przydatne w terapiach antynowotworowych
Cisplatyna od prawie 40 lat jest cenionymi lekiem
skutecznym w terapii raka jąder i jajników
Wśród analogów cisplatyny poszukuje się nowych
skuteczniejszych a mniej toksycznych leków
antynowotworowych
We wszystkich tych pracach z powodzeniem
wykorzystywane były: zarówno
umiejętności praktyczne jak i wiedza
teoretyczna chemików
Poszukiwanie nowych skutecznych
leków to jedna z tych dziedzin, w
których chemia ma naprawdę wiele
do powiedzenia
.