Przeciwciała monoklonalne

Definicja

(mAb – ang.

Monoclonal AntiBodies

)

Jest to zbiór przeciwciał, które wykazują

jednakową swoistość

względem danego

antygenu i takie samo powinowactwo. Nazwa

wywodzi się stąd, że wszystkie takie przeciwciała

są otrzymywane z jednego klonu limfocytów B.

Wszystkie przeciwciała monoklonalne będące

klonem jednego limfocytu są złożone z

identycznych łańcuchów ciężkich i lekkich. Stąd

wynika specyficzność względem tego samego

epitopu i wiązanie się do niego z takim samym

powinowactwem. Dodatkowo można powiedzieć,

że przeciwciała monoklonalne mają

identyczny

izotyp, allotyp i idiotyp

Otrzymywanie przeciwciał

monoklonalnych:

Immunizacja (poprzez

podanie antygenu)

zwierzęcia np. myszy a

następnie izolacja

produkujących przeciwciała

komórek plazmatycznych

ze śledziony

Fuzja komórek

plazmatycznych z

komórkami nowotworowymi

szpiczaka; po fuzji

otrzymuje się komórki

hybrydowe, które tak jak

szpiczak, są nieśmiertelne

Selekcja komórek

hybrydowych z mieszaniny

Hodowla wybranego klonu

nieśmiertelnych komórek

hybrydowych z którego

otrzymuje się przeciwciała

monoklonalne

Rodzaje przeciwciał

monoklonalnych



Tradycyjne przeciwciała

monoklonalne

Są to przeciwciała monoklonalne, które

nie podlegają dalszym modyfikacjom.

Takie przeciwciała mogą być łączone z

innymi związkami chemicznymi, co

pozwala rozszerzyć ich właściwości.



Immunotoksyny

Są to połączenia przeciwciał

monoklonalnych, czynników

wzrostowych (growth factors)

lub cytokin z toksynami

bakteryjnymi lub roślinnymi.

Zasada działania takich

koniugatów polega na tym,

że po przyłączeniu się do

danego antygenu (np. na

powierzchni komórki

nowotworowej) toksyna

może niszczyć komórkę

niosącą ten antygen. W ten

sposób mogą być niszczone

określone komórki bez

szkody dla innych komórek

organizmu.

A- toksyna związana z

fragmentem Fc

B-toksyna związana z

fragmentem Fab przeciwciała

o podwójnej swoistości



Przeciwciała o podwójnej

swoistości

Są to przeciwciała, które mogą

reagować z dwoma różnymi

antygenami. Przeciwciała takie

można zastosować w leczeniu

nowotworów w ten sposób, że

jedna część przeciwciała łączy

się z komórką nowotworową,

druga zaś z limfocytem T

cytotoksycznym, co pozwoli na

zabicie komórki nowotworowej.

Sposoby uzyskania takich

przeciwciał:

A - chemiczne sprzęganie dwóch

różnych przeciwciał (tak

otrzymana immunoglobulina

posiada 4 fragmenty Fab – 2 z

jednego i 2 z drugiego

przeciwciała)

B - połączenie fragmentów Fab

od dwóch różnych przeciwciał

C - tzw. podwójne hybrydy

(kwadrom) powstają w procesie

fuzji dwóch hybryd z kórych

każda wytwarza PM o innej

swoistości nieliczne spośród

nich będą wytwarzały

przeciwciała o podwójnej

swoistości



Koniungaty przeciwciał monoklonalnych z lekami

Dzięki temu możliwe jest dostarczenie leku bezpośrednio

do chorego miejsca, np. nowotworu. W ten sposób zużywa

się mniejszą dawkę leku oraz ogranicza jego efekty

uboczne, co w przypadku chemioterapii ma olbrzymie

znaczenie.



Koniungaty przeciwciał monoklonalnych z izotopami

Koniugaty z radioizotopami umożliwiają lokalne

"naświetlenie" komórek nowotworowych. Umożliwia to

zmniejszenie dawki promieniowania oraz bardziej

precyzyjne naświetlenie. Połączenia z radioizotopem

umożliwiają także zwalczenie małych skupisk tkanek

nowotworowych, które nie mogą być wykryte. Ponadto,

używając detektorów promieniowania, możliwe jest także

zidentyfikowanie miejsc występowania przerzutów,

zwłaszcza w postaci bardzo małych guzków,

niewykrywalnych innymi metodami.



Abzymy (Przeciwciała katalityczne)

To przeciwciała o możliwościach katalitycznych. Zasada

ich działania polega na tym, że mogą one przeprowadzić

substrat w produkt poprzez związek pośredni,

analogicznie do enzymów. Abzymy są o wiele mniej

skuteczne od enzymów, ale prawdopodobnie znajdą

zastosowanie w katalizie niespotykanych w przyrodzie

reakcji.



Przeciwciała

antygenizowane

Otrzymuje się je

poprzez zastąpienie

regionu

hiperzmiennego

łańcucha ciężkiego

przeciwciała

epitopem danego

antygenu. Podanie

takich przeciwciał

powoduje silniejsze

pobudzenie układu

odpornościowego

niż w przypadku

podania samego

antygenu.



Przeciwciała chimeryczne

Przeciwciała chimeryczne to takie, w których

większość łańcucha polipeptydowego

stanowi białko ludzkie, natomiast część

zmienna lub jej najważniejsze fragmenty są

pochodzenia mysiego. W ten sposób możliwe

jest zmniejszenie efektów ubocznych

związanych z odpowiedzią organizmu

pacjenta na mysie immunoglobuliny.

W celu upodobnienia otrzymanego

przeciwciała do przeciwciał ludzkich i

jednocześnie utrzymania wysokiego stopnia

wiązania z antygenem, rozwinięto techniki

humanizacji przeciwciał mysich.

W ten sposób otrzymano:



chimeryczne przeciwciała monoklonalne (zawierające 10-30% sekwencji

aminokwasowych mysich),



humanizowane przeciwciała monoklonalne (zawierające do 10% sekwencji

aminokwasowych mysich),



w pełni ludzkie przeciwciała monoklonalne (zawierające wyłącznie ludzką

sekwencję aminokwasową).

Zastosowanie przeciwciał

monoklonalnych



terapia nowotworów

poprzez:

- niszczenie określonych komórek bez szkody dla innych komórek organizmu

- dostarczenie leku bezpośrednio do chorego miejsca

- lokalne naświetlenie komórek nowotworowych



immunosupresja w transplantologii

, dająca możliwość wybiórczego hamowania odpowiednich

subpopulacji limfocytów



immunosupresja w chorobach o podłożu zapalnym

, w których można użyć przeciwciał

skierowanych przeciwko cytokinom wywołującym patologię



blokowanie krzepnięcia krwi

przez blokowanie receptorów płytek wiążących się z

fibrynogenem. Znajduje to zastosowanie u pacjentów po angioplastyce.



neutralizacja toksyn

z użyciem przeciwciał monoklonalnych jest lepsza od stosowania

surowic (np. w leczeniu tężca), gdyż pacjentowi nie dostarcza się dodatkowego balastu

białkowego w postaci białek surowicy obcego gatunku



badania diagnostyczne

w laboratorium analitycznym (testy ELISA i RIA)



wykrywanie i i określanie stężeń

leków, hormonów, enzymów



oczyszczanie różnych substancji

z użyciem kolumn wypełnionych neutralną substancją

opłaszczoną mAb



usprawnienie diagnostyki chorób zakaźnych

, dysponując przeciwciałami przeciw określonym

mikroorganizmom można skrócić czas potrzebny do wykrywania ich obecności z kilku dni

nawet do kilku minut



próby wykorzystania odpowiednio wyznakowanych przeciwciał monoklonalnych

(skierowanych przeciwko miozynie)

do dokładnego lokalizowania zawału serca

Problemy terapii z użyciem

mAb



możliwa niepożądana reakcja ludzkiego

układu odpornościowego w odpowiedzi na

przeciwciała pochodzenia mysiego



przypadkowe uszkodzenia komórek które

nie są ostatecznym celem działania

przeciwciał monoklonalnych



powolna migracja do tkanek



duży koszt otrzymywania

Document Outline