Genetyka nowotworów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

czynniki środowiskowe i genetyczne
choroba genetyczna dotycząca komórek 
somatycznych
1/3 osób w populacji
nowotwory dziedziczne 5 % częstych 
nowotworów (rak sutka, rak jelita 
grubego)
predyspozycja genetyczna dla jednego 
rodzaju nowotworu 
rodzinny zespół predyspozycji do 
rozwoju różnych nowotworów

 

 

proces wieloetapowy - kumulacja mutacji wielu 
genów komórkowych - klonalna selekcja 
komórek charakteryzujących się  agresywnym 
wzrostem
mutacje trzech klas genów: onkogenów, genów 
supresorowych i genów naprawczych
nowotwór jest następstwem sumowania się 
skutków mutacji.
pierwsza mutacja może być odziedziczona 
(nowotwory rodzinne), zwykle powstaje w 
komórkach somatycznych wraz z upływem 
czasu
czas niezbędny do skumulowania skutków 
mutacji

 

 

45-letnia kobieta diagnozowana z powodu 
powiększonej śledziony, L:31 tys, płytki:650 tys, 
szpik bogatokomórkowy
w badaniu cytogenetycznym w wielu komórkach 
szpiku obecny tzw. chromosom Philadelphia 
(95% osób)

der(22)t(9;22)(q34;q11.2)

rozpoznanie: przewlekła białaczka szpikowa
klonalny rozrost komórek układu 
hematopoetycznego szpiku
nadmierna ekspresja onkogenu BCR-ABL
ABL (protoonkogen Abelson) kodujący kinazę 
tyrozynową (9q34-udział w cyklu komórkowym i 
przekazywaniu sygnałów)
BCR (gen regionu breakpoint cluster) koduje 
fosfoproteinę (22q11)

 

 

Protoonkogeny

RET

kinaza tyrozynowa mutacje

MEN2a i b

 punktowe 

rak  brodawczakowaty

tarczycy

MYC

cz. transkrypcyjny translokacje chłoniak 

reguluje 

cykl i

amplifikacje Burkitta

aktywność telomerazy mutacje

- cz.transkrypcyjny

mutacje

polipowatość jelita

katenina 

grubego

BCL2 hamuje apoptozę translokacje chłoniaki
ABL

reguluje cykl

translokacje CML

MDM2inaktywacja p53

amplifikacja mięsaki kości, 

tk.miękkich

K-RAS przekazywanie 

mutacje

60-80% raków trzustki

N-RASsygnału

25-30% różnych guzów

H-RAS

 

 

2-letni chłopiec: zez zbieżny prawego oka, 
leukokoria (biały refleks źrenicy), w badaniu 
okulistycznym pojedynczy guz w obrębie 
siatkówki. 
Retinoblastoma guz embionalny 1/18-30 tys.
gen RB1 gen supresorowy guzów
białko Rb -reguluje procesy proliferacji 
komórek w czasie cyklu komórkowego
Teoria dwóch uderzeń („two hits”)
40% mutacja germinalna (ale tylko 10% ma 
wywiad)
nosiciele ryzyko innych nowotworów: 
kostniako-mięsaki, mięsaki tkanek miękkich, 
czerniaki
postać obustronna, wieloogniskowa (30%) 
objawy w 1 r.ż.

 

 

Postać jednostronna (70%) objawy 24-30 m.ż. 
30% ma mutację germinalną
pacjenci z postacią wrodzona wymagają opieki 
do 7 r.ż
badania molekularne: ocena mutacji w tkance 
guza, poszukiwanie tych mutacji we krwi 
pacjenta
osoba z postacią obustronną 50% szans na 
przekazanie genu potomstwu, rozwoju 
choroby 45% (bo bardzo duże ryzyko mutacji 
somatycznej)
osoba z postacią jednostronną ryzyko 7-15% 
(może mieć mutację)
90% dzieci z retinoblastoma to pierwsze 
osoby w rodzinie
!! Badać rodziców okulistycznie.

 

 

 

27-letnia kobieta zgłasza się do poradni 

genetycznej, rozpoznano u niej raka sutka, 
zarówno jej matka jak i dwie ciotki ze strony 
matki i dziadek ze strony matki mieli raka 
sutka.
Wykonano badania w kierunku mutacji BRCA1 
i BRCA2. Jest nosicielka mutacji BRCA2.
Po wykonaniu badań u członków rodziny, 
jedna kobieta zdecydowała się na 
profilaktyczna mastektomię jedna na 
usuniecie jajników.
Mutacje tych dwóch genów w 70-80% 
rodzinnych raków sutka
BRCA1 i BRCA2 kodują białka jądrowe  
utrzymujące integralność genomu poprzez 
regulację naprawy DNA i cyklu komórkowego.

 

 

Geny supresorowe, tworzenie guza według 
teorii „dwóch uderzeń”, somatyczna utrata 
drugiego allelu.
BRCA1 i BRCA2 predysponują do raka sutka i 
jajnika
BRCA1 - rak prostaty, jelita grubego
BRCA2 - rak prostaty, trzustki, dróg 
żółciowych, pęcherzyka żółciowego i raka 
sutka u mężczyzn
ryzyko odziedziczenia 50% ale niekompletna 
penetracja i różna ekspresja nie można 
przewidzieć wieku wystąpienia
brak odziedziczonej mutacji nie przesądza o 
mniejszej predyspozycji, krewni I stopnia 
mogą mieć wspólne geny o mniejszej 
penetracji 

 

 

Kumulacyjne ryzyko w wieku 70 lat (%)

rak sutka

 

jajnika

prostaty

BRCA1 40-87

16-63

25

BRCA2 28-84

27

20

populacja

8-10 1.5

10

Empiryczne ryzyko rozwoju raka sutka

populacyjne 1/10-12

8%

krewna I >55r.ż.

1/8

12%

krewna I <55 r.ż.

1/6

18%

krewna I <45 r.ż.

1/3

30%

krewna I z obustr. 1/2

50%

 

 

Rak sutka profilaktyka

Gdy ryzyko 2x populacyjne (1/6):

co roku badanie przedmiotowe
mammografia od 35 r.ż. co roku do 50 
r.ż potem co 18 m-cy
biopsja cienkoigłowa
badani nad tamoxifenem 
(antyestrogen)
usunięcie jajników u nosicieli BRCA1 
zabezpiecza przede rakiem jajnika i 
zmniejsza ryzyko raka sutka o 50% 
mastektomia (ryzyko 1/4) ??

 

 

50% mieszkańców krajów zachodnich do 70r.ż. 
będzie mieć guza jelita grubego z tego 10% 
rozwinie się rak.
35-letni pacjent po całkowitej kolektomii 
skierowany do poradni genetycznej ( w badaniu 
mnogie polipy, hist-pat polipowatość jelita 
grubego), w badaniu dna oka ma wrodzony 
przerost nabłonka barwnikowego siatkówki. Wielu 
krewnych zmarło z powodu raka jelita grubego. 
Wykryto mutacje genu APC. 
FAP (rodzinna polipowatość jelita grubego, APC)
2-3/10 tys stanowi 1% raków jelita grubego
15% raków jelita grubego ma charakter rodzinny
mutacje APC stwierdza się w 80% guzów 
sporadycznych
Apc reguluje transkrypcję, adhezje komórkową, 
migracje komórek, apoptozę i proliferację.

 

 

Proces rozwoju raka jelita grubego proces 
wieloetapowy.
Poza mutacja genu APC dodatkowo 
aktywacja onkogenów K-ras, N-ras, 
inaktywacja supresora na 18q, inaktywacja 
p53 itd.
W trakcie gromadzenia mutacji -komórki 
nabywają cech inwazyjnych
FAP - -setki polipów w jelicie grubym 
pomiędzy 7-40 r.ż. penetracja 7% do 21r.ż., 
87% do 45 r.ż., 93% do 50 r.ż.
CHRPE (congenital hypertrophy of retinal 
pigment epithelium)
niepełna choć prawie całkowita penetracja 

 

 

20-30% pacjentów to nowe mutacje, 
różna ekspresja u członków rodzin, nie 
można przewidzieć nasilenia zmian czy 
wystąpienia choroby

Profilaktyka

sigmoidoskopia co 1-2 lata od 10-12 r.ż.

Zespoły alleliczne:

zespół Gardnera: kostniaki żuchwy, 
torbiele naskókowe
zespół Turcota: pierwotne guzy mózgu

 

 

Geny supresorowe

p53 cz.transkrypcyjny

zespół Li-Fraumeni, większość

cykl komórkowy

guzów sporadycznych

apoptozę

Rb

kontrola przejścia

retinoblastoma, guzy   do fazy S 

sporadyczne

VHL hamuje czynnik wzrostu

zespól von Hippel-Lindau

środbłonka naczyń (liczne hemangioma)

WT1 czynnik transkrypcyjny dziedziczny nefroblastoma
wpływ na ekspresję p53

guz Wilmsa

NF1 inaktywuje aktywną

neurofibromatoza typ1

postać onkogenu RAS

BRCA1

SMAD4

czynnik transkrypcyjny guzy sporadyczne, młodzieńcza 

polipowatość jelita

 

 

38 -letnia kobieta skierowana do poradni 
genetycznej z powodu wywiadu rodzinnego: 
ojciec, brat, wielu krewnych II miało raka jelita 
grubego  a siostra i ciotka dodatkowo raka 
endometrium.
Wywiad sugeruje HNPCC (hereditary nonpolyposis 
colon cancer) niepolipowaty rak jelita grubego
w badaniu guza u osoby chorej poszukuje się 
zjawiska niestabilności powtórzeń 
mikrosatelitarnych potem mutacji w genach 
naprawczych
HNPCC mutacje w genach naprawczych 2-5/1000
3-8% wszystkich raków jelita grubego
geny naprawcze: MSH2,MSH6, MLH1, MLH3, 
PMS1,PMS2 (homologi genów mutatorowych u E. 
Coli) geny naprawcze błędnie sparowanych zasad

 

 

Błędy w syntezie prowadzą do deformacji 
podwójnej helisy DNA co przyciąga białka 
kodowane przez geny mutatorowe a takie 
kompleksy przyciągają inne enzymy służące do 
naprawy
HNPCC 80% penetracji, średni wiek <50 r.ż.
brak polipów, podejrzenie tylko na podstawie 
wywiadu
inne nowotwory w rodzinach: rak żołądka, jelita 
cienkiego, trzustki, nerki, endometrium, jajnika
nie ma ryzyka raka sutka czy płuc
profilaktyka kolonoskopia od 25 r.ż., kolektomia
ryzyko przekazania genu 50%, rozwoju choroby 
45%
niekompletna penetracja, zróżnicowana ekspresja
nie można przewidzieć ani wieku wystąpienia ani 
nasilenia objawów

 

 

Wywiad:

wykluczenie FAP
3 członków rodziny z taka samą diagnozą
jeden jest krewnym I dwóch pozostałych
choroba w co najmniej dwóch pokoleniach
przynajmniej u jednej osoby diagnoza 
<50 r.ż.

Rozróżnia się 
Lynch 1- nowotwory jelita grubego
Lynch 2- dodatkowo inne nowotwory

 

 

Inne defekty naprawy DNA

Ataksja teleangiektazja: 

defekt zahamowania komórki po uszkodzeniu 
DNA: uszkodzenie móżdżku, upośledzenie 
odporności, wrażliwość na promieniowanie, 
niestabilność chromosomów, predyspozycja 
do białaczek i chłoniaków

Zespól Blooma:

niedobór helikazy uczestniczącej w replikacji 
DNA: niski wzrost, wrażliwość na światło, 
upośledzenie odporności, niestabilność 
chromosomów, predyspozycja do nowotworów

Xeroderma pigmentosum:

upośledzona naprawa DNA: nadwrażliwośc na 
światło słoneczne, plamy piegowate na 
skórze, czerniaki

 

 

Cechy sugerujące dziedziczną 
predyspozycję do nowotworów

Wielu krewnych I lub II stopnia z 
powszechnymi nowotworami
wielu krewnych z tzw. pokrewnymi 
nowotworami: sutka i jajnika, jelita grubego 
i endometrium
dwóch członków z takim samym rzadkim 
nowotworem
nietypowy bardzo wczesny wiek wystąpienia 
obustronny nowotwór
nawrót nowotworu
nowotwór dotyczący dwóch różnych 
narządów u tej samej osoby