Choroby uwarunkowane genetycznie
-wybrane zagadnienia
Dr n med.
Anna Zawadzka-Gralec
Choroby uwarunkowane genetycznie
-wybrane zagadnienia
Dr n med.
Anna Zawadzka-Gralec
Genotyp a fenotyp
Genotyp-informacja genetyczna warunkująca możliwość wystąpienia określonych
cech,
zakodowana w puli genów umiejscowionych w 22 parach autosomów i 1
parze
chromosomów płciowych
Fenotyp
-zespół ujawnionych i dostępnych badaniu cech danego organizmu
Tylko część informacji genetycznej zawartej w DNA ulega ekspresji fenotypowej.
Geny stanowią swoisty potencjał, którego realizacja w znacznej mierze zależy od
wpływu
czynników środowiskowych.
Kategorie chorób wg
Cartera
1.Choroby zależne przede wszystkim od konstytucji genetycznej
(aberracje chromosomowe i choroby jednogenowe)
2.Choroby zależne zarówno od czynników genetycznych, jak i
środowiskowych
(choroby poligenowe np..cukrzyca, epilepsja, choroby alergiczne)
3.Choroby zależne przede wszystkim od czynników środowiskowych
(choroby pasożytnicze, urazy)
Choroby genetyczne-skala
problemu
Każdego roku w Polsce rozpoznaje się chorobę uwarunkowaną
genetycznie
u co najmniej 20 000 dzieci
2-3%
dzieci polskich jest dotkniętych chorobą genetyczną
prowadzącą do upośledzenia umysłowego, kalectwa
fizycznego
lub wczesnego zgonu
0,6%
żywo urodzonych noworodków ma aberracje
chromosomowe
80%
chorób o etiologii genetycznej ujawnia się do 20 rż
2/3
populacji w ciągu życia jest zagrożone wystąpieniem choroby
o podłożu genetycznym (w tym choroby poligenowe)
Kryteria kliniczne uzasadniające
podejrzenie choroby genetycznej u
dziecka
1.obecność u dziecka dwóch lub więcej wad rozwojowych
i/lub dysmorfii
2.upośledzenie umysłowe, szczególnie jeśli współistnieją zaburzenia
metaboliczne lub obciążony jest wywiad rodzinny
3.występowanie w okresie noworodkowym i niemowlęcym trudności
w karmieniu, zaburzeń łaknienia, śpiączki , kwasicy ketonowej lub
zespołu tych objawów
4.opóźnienie rozwoju psychomotorycznego i/lub powiększenie
narządów wewnętrznych następujące po okresie prawidłowego
rozwoju dziecka
5. zaburzenia dojrzewania płciowego, pierwotny brak miesiączki,
aspermia
Kryteria kliniczne uzasadniające
podejrzenie choroby genetycznej u
dziecka c.d
6. nieprawidłowy wynik badania przesiewowego w kierunku choroby
metabolicznej
7. całkowita lub częściowa utrata słuchu lub widzenia o niewyjaśnionej
etiologii
8. objawy niedoboru odporności
9. zmiany w obrębie skóry, włosów, układu kostnego niejasnego
pochodzenia
10. zaburzenia krzepnięcia krwi
Klasyfikacja
chorób uwarunkowanych
genetycznie
W zależności od typu i lokalizacji zmian w DNA wyróżnia się:
aberracje chromosomowe
choroby monogenowe
choroby poligenowe (wieloczynnikowe)
Aberracje chromosomowe
Zmiany struktury chromosomów
-delecja
-inwersja
-duplikacja
-translokacja
-pęknięcie centromeru
-chromosom pierścieniowy
-mikrodelecje
Zmiany liczby chromosomów
-poliploidie
-aneuploidie
Aberracje chromosomowe
Implikacje kliniczne
Zarówno niedobór, jak i nadmiar materiału genetycznego zawsze ma
poważne
następstwa kliniczne
Aberracje chromosomowe ujawniają się zawsze jako zespół
objawów
chorobowych , nigdy jako wada izolowana
Na zespół objawów najczęściej składa się:
-upośledzenie umysłowe
-nieprawidłowy rozwój somatyczny
-dysmorfia
-wpółistnienie wad rozwojowych
Aberracje chromosomów płci nie powodują tak ciężkich objawów
klinicznych,
jak aberracje autosomalne
Choroby spowodowane
aberracją chromosomów
Aberracje autosomów
-z.Downa
-z.Pataua
-z.Edwardsa
-z.Warkany’ego
-z.kociego oka
-z.Angelmana
-z.cri –du-chat(z.krzyku kota)
Aberracje allosomów
-z.Turnera
-z.Klinefeltera
-z.XXX(superkobieta)
-z.XYY(dawniej z.supersamca)
Zespół krzyku kota
(cri-du-chat syndrome)
-jako przykład aberracji
chromosomowej
Częstość i etiologia
Częstość 1:50 000 urodzeń
Szacuje się, że zespół ten występuje u około 1% upośledzonych umysłowo
pensjonariuszy zakładów pomocy społecznej
Przykład aberracji strukturalnej- przyczyną występowania zespołu objawów
klinicznych jest częściowa delecja krótkiego ramienia chromosomu
5
Aberracja może powstać de novo lub może być odziedziczona po rodzicu,
który
jest nosicielem translokacji zrównoważonej
Zespół krzyku kota
(cri-du-chat syndrome)
-cechy charakterystyczne
Nazwa zespołu pochodzi od charakterystycznego płaczu przypominającego
miauczenie kota, który stwierdza się u chorych w okresie noworodkowym
Cechy fenotypowe chorych
mała masa urodzeniowa
upośledzenie umysłowe
małogłowie, owalna twarz, zmarszczki nakątne, antymongoloidalne szpary
powiekowe
niedorozwój żuchwy
nisko osadzone i zniekształcone małżowiny uszne oraz wyrostki
przeduszne
niekiedy wady serca
przepukliny pachwinowe, przegroda odbytu
deformacje kośćca
bruzda poprzeczna dłoni
Zespół krzyku kota
(cri-du-chat syndrome)
-przebieg kliniczny
Bez
pośrednio
po
urodzeniu
stwierdza
się
cechy
dystrofii
wewnątrzmacicznej
oraz charakterystyczny koci płacz
Zaburzenia oddychania, trudności w karmieniu oraz współistniejące wady
rozwojowe najczęściej są przyczyną zgony chorych w okresie
noworodkowym
lub niemowlęcym
Chorzy, którzy przeżyją pierwszych 12 miesięcy w kolejnych latach
charakteryzują
się
głębokim
upośledzeniem
umysłowym
oraz
deformacjami
kręgosłupa
Zespół krzyku kota
(cri-du-chat syndrome)
-ryzyko genetyczne
Ryzyko ponownego urodzenia dziecka z zespołem cri-du-chat jest
zależne
od rodzaju mutacji (de novo lub aberracja odziedziczona)
W przypadkach powstałych de novo ryzyko jest małe(około 1%)
W przypadkach będących wynikiem translokacji zrównoważonej u
jednego
z rodziców ryzyko ponownego urodzenia dziecka z tym zespołem jest
duże
(3-15%)
Zespół krzyku kota
jako przykład napiętnowania genomowego
Zespól krzyku kota jest przykładem napiętnowania genomowego
(ang. genomic imprinting)
-jest to zjawisko różnej ekspresji genów w zależności od ich pochodzenia
rodzicielskiego
Jak wiadomo materiał genetyczny jest przekazywany potomstwu przez oboje
rodziców,
jeżeli u rodziców występuje zmutowany gen lub aberracja chromosomowa, to
może ona
zostać przekazana potomstwu, a pochodzenie (matczyne lub ojcowskie) takiego
nieprawidłowego fragmentu DNA może powodować różne skutki kliniczne
Brak informacji genetycznej pochodzenia ojcowskiego jest odpowiedzialny
za wystąpienie zespołu cri-du-chat
Innym przykładem napiętnowania genomowego jest delecja
podcentromerowa ramion długich chromosomu 15-jeśli aberracja zostanie
przekazana dziecku przez matkę (klinicznie zdrową) wówczas rozwija się
zespół Angelmana, a jeśli aberracja zostanie przekazana dziecku przez ojca
wówczas u potomka stwierdza się zespół Williego-Pradera
Choroby monogenowe
Choroby spowodowane zmianami materiału genetycznego w obrębie
pojedynczego genu mogą ujawnić się w różnym wieku i wykazują
dużą
zmienność objawów klinicznych. Choroby te dziedziczą się zgodnie z
prawami
Mendla.
Sposoby dziedziczenia chorób jednogenowych:
-autosomalne dominujące
-autosomalne recesywne
-recesywne sprzężone z płcią
-dominujące sprzężone z płcią
Choroby monogenowe
Choroby spowodowane zmianami materiału genetycznego w obrębie
pojedynczego genu mogą ujawnić się w różnym wieku i wykazują
dużą
zmienność objawów klinicznych. Choroby te dziedziczą się zgodnie z
prawami
Mendla.
Sposoby dziedziczenia chorób jednogenowych:
-autosomalne dominujące
-autosomalne recesywne
-recesywne sprzężone z płcią
-dominujące sprzężone z płcią
Choroby monogenowe
o dziedziczeniu autosomalnym
Choroby o dziedziczeniu autosomalnym dominującym
choroba Recklinghausena
zespól Marfana
achondroplazja
hipercholesterolemia rodzinna
Choroby o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym
fenyloketonuria
galaktozemia
mukowiscydoza
Choroby monogenowe
o dziedziczeniu sprzężonym z płcią
Choroby o dziedziczeniu recesywnym
sprzężonym z chromosomem X
daltonizm
hemofilia A
dystrofia mięśniowa Duchenne’a
Choroby o dziedziczeniu dominującym
sprzężonym z chromosomem X
zespół ustno-twarzowo-palcowy I
incontinenetia pigmenti
krzywica hipofosfatemiczna witamino-D-oporna
Mukowiscydoza
(Torbielowate zwłóknienie trzustki)
ang.cystic fibrosis
-jako przykład choroby monogenowej
Częstość i etiologia
Najczęstsza choroba o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym u osobników
rasy kaukaskiej
Częstość 1:2300-2500 urodzeń
Przyczyną występowania heterogennego zespołu objawów klinicznych jest
mutacja genu CFTR
(ang. cystic fobrosis transmembrane regulator)
zlokalizowanego
na chromosomie 7
W wyniku mutacji dochodzi do zaburzenia transportu jonów chlorkowych przez
błony komórkowe co prowadzi do zwiększenia lepkości śluzu (łac.mucus-śluz,
viscid-lepki)
Mukowiscydoza
(Torbielowate zwłóknienie trzustki)
ang.cystic fibrosis
-przebieg kliniczny
Objawy kliniczne o różnym nasileniu występują od okresu
noworodkowego
do wieku dorosłego
Wyróżnia się następujące postaci kliniczne choroby:
-płucną
-brzuszną
-mieszaną
Choroba jest nieuleczalna, ma charakter przewlekły i postępujący, co
prowadzi
do skrócenia czasu życia chorych na mukowiscydozę
Mukowiscydoza
(Torbielowate zwłóknienie trzustki)
ang.cystic fibrosis
-obraz kliniczny
Zaleganie lepkiego śluzu w układzie oddechowym, pokarmowym oraz rozrodczym
prowadzi do rozwoju charakterystycznych objawów klinicznych choroby
Układ oddechowy- męczący, uporczywy kaszel często od okresu
niemowlęcego, nawracające zakażenia dolnych dróg oddechowych
prowadzące do postępującego uszkodzenia układu oddechowego, obciążenia
układu krążenia, rozwoju niewydolności oddechowej i przedwczesnego zgonu
Przewód pokarmowy-u około 10% noworodków chorych na mukowiscydozę
występuje niedrożność smółkowa (zatkanie dalszego odcinka jelita krętego
gęsta , lepką smółką), która wymaga leczenia chirurgicznego
Charakterystyczne dla mukowiscydozy jest upośledzenie drożności przewodów
trzustkowych, które prowadzi do zwłóknienia i postępującej niewydolności
narządu
Układ rozrodczy-zaburzenia płodności
Mukowiscydoza
(Torbielowate zwłóknienie trzustki)
ang.cystic fibrosis
-ryzyko genetyczne
Ryzyko powtórzenia się choroby u rodzeństwa wynosi 25%
Obecnie obowiązuje w Polsce badanie przesiewowe noworodków w
kierunku
mukowiscydozy
Choroby poligenowe
Najliczniejsza grupa spośród wszystkich chorób uwarunkowanych genetycznie
Szacuje się, że choroby poligenowe mogą dotyczyć 5%populacji do 25 roku
życia
20% wszystkich wad rozwojowych i 1/3chorób przewlekłych w populacji
dorosłych jest uwarunkowanych poligenowo
Wady wrodzone uwarunkowane poligenowo zawsze są wadami
izolowanymi
Czynnik genetyczny w tej grupie schorzeń decyduje nie o chorobie, ale o
skłonności (predyspozycji) do choroby
Do ujawnienia się choroby dochodzi w wyniku
- istnienia predyspozycji genetycznej
(nie jeden, ale liczne geny)
-oraz oddziaływania czynników środowiskowych.
Im silniejszy czynnik środowiskowy, tym liczniejsza będzie grupa osób,
u których ujawnią się objawy choroby
Choroby poligenowe
-przykłady kliniczne
Wady wrodzone:
wady serca
rozszczep wargi i/lub podniebienia
stopy końsko-szpotawe
choroba Hirschprunga
choroba Pertesa
wady ośrodkowego układu nerwowego
wrodzone zwężenie odźwiernika
Choroby przewlekłe:
choroby atopowe
łuszczyca
schizofrenia
padaczka
nadciśnienie tętnicze
Dziedziczenie mitochondrialne
Zasadnicza część materiału genetycznego podlegającego dziedziczeniu znajduje
się w jądrze komórkowym, jednak pewna pula genów umiejscowiona jest
w mitochondriach
Obecność mitochondriów w żeńskich komórkach płciowych powoduje, że zmiany
w obrębie mitochondrialnego DNA są przekazywane potomstwu wyłącznie przez
matkę (komórki płciowe męskie nie zawierają tych organelli)-dlatego ten sposób
dziedziczenia bywa nazywany dziedziczeniem matczynym
Defekty w obrębie mitochondrialnego DNA są przekazywane zarówno synom(XY),
jak i córkom (XX), ponieważ jeden chromosom X zawsze jest pochodzenia
matczynego
W 1988 roku po raz pierwszy udowodniono, że defekt chromosomu
mitochondrialnego jest przyczyna choroby (zanik nerwu wzrokowego typu
Lebera)
Zespół Leigha
-jako przykład dziedziczenia
matczynego
Zespół Leigha , encefalopatia dziecięca zmartwiająca
(ang. subacute necroticans encephalopathy)
Zaburzenie o nieustalonym patomechanizmie, rozpoznane na podstawie typowego
obrazu anatomopatologicznego, który obejmuje się martwicę neuronów w okolicy
pnia mózgu i rdzenia przedłużonego z proliferacją naczyń
Klinicznie zespół ujawnia się około 6m.ż wymiotami, zahamowaniem wzrostu,
napadami hiperwentylacji, hipotonią mięśniową, oczopląsem
Skóra niemowlęcia jest cienka, pokryta delikatnym meszkiem, potliwa
W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zwiększenie stężenia mleczanu
i alaniny w surowicy oraz w płynie mózgowo-rdzeniowym
Początkowo występuje zasadowica oddechowa(hiperwentylacja), która stopniowo
przechodzi w kwasice oddechowo-metaboliczną (faza bezdechów)
Rokowanie jest niepomyślne, zgon następuje na skutek niewydolności oddechowej
Poradnictwo genetyczne
-definicja wg Fresera
Poradnictwo genetyczne to działanie
mające na celu udzielenie informacji w
związku z wystąpieniem lub ryzykiem
wystąpienia choroby genetycznej w rodzinie
Jest to forma specjalistycznej pomocy
medycznej,
a optymalnym czasem na udzielenie porady
genetycznej jest okres przed planowaną
ciążą
Poradnictwo genetyczne
-cele
1. dostarczenie pełnej informacji o rozpoznanie chorobie
genetycznej,
jej przebiegu oraz istniejących możliwościach terapii
2. przekazanie informacji o ryzyku jej ponownego wystąpienia u
potomstwa
oraz o możliwościach zmniejszenia tego ryzyka
3. zmniejszenie częstości występowania chorób genetycznych w
populacji
Poradnictwo genetyczne
-wskazania
1. narażenie ciężarnej na działanie teratogenu
2. pokrewieństwo pomiędzy małżonkami(partnerami)
3. występowanie określonej choroby genetycznej w wywiadzie
rodzinnym
4. urodzenie dziecka z izolowaną wada wrodzoną (np.rozszczep
wargi, wada serca, wada cewy nerwowej)
5.urodzenie dziecka, u którego wystąpiła choroba o niejasnej
etiologii i niejasnym obrazie klinicznym, zwłaszcza jeśli rodzina
zagrożona jest rozpadem z tego powodu
6.wątpliwości dotyczące zasadności i wskazań dotyczących
wykonania badań prenatalnych w istniejącej lub planowanej
ciąży
Literatura
1. Krystyna Kubicka, Wanda Kawalec, Pediatria, PZWL, Warszawa
2003, rozdział 6 Choroby genetyczne
2.Bolesław Górnicki, Barbara Dębiec, Jan Baszczyński, Pediatria,
PZWL, Warszawa 1995, rozdział 13 Najczęstsze choroby
wrodzone
3. Anna Dobrzańska, Józef Ryżko, Pediatria, Urban&Partner,
Wrocław,2005, rozdział 2 Genetyka