Niepożądane reakcje polekowe

Niepożądane reakcje

polekowe

Joanna Makowska

Klinika Immunologii, Reumatologii

i Alergii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi



Niepożądana reakcja polekowa

(WHO)



Odpowiedź na leki

szkodliwa i

niezamierzona

pojawiająca się po

zastosowaniu dawki wykorzystywanej w

profilaktyce, diagnostyce lub leczeniu

chorób.

Alergia na leki-

gdy potwierdzony

zostanie mechanizm immunologiczny

(humoralny lub komórkowy) reakcję

można nazywać

alergią na leki

(EAACI, WHO)

Defin

icja

ADR niepożądana reakcja

polekowa

DEFINICJA-

szkodliwa i niezamierzona reakcja po zastosowaniu

terapeutycznej dawki

TYP A

TYP B

R.immunologiczne

R. nieimmunologiczne

•typ I

•typ II

•typ III

•typ IV

•przedawkowanie

•objawy uboczne

•interakcje leków

Teoria haptenu Landsteinera

Powstanie haptenu

Uczulenie

początek reakcji

immunologicznej

Powstanie antygenu

hapten + nośnik

Biotransformacja leku

Nośniki to głównie białka

Wychwycenie antygenu (hapten + nośnik) przez

APC, pobudzenie limfocytów T- rozwój reakcji

Typu I-reakcja natychmiastowa

(początek

reakcji w ciągu 15-30 min po zastosowaniu leku)

układ oddechowy- duszność ,

kaszel

układ pokarmowy-nudności,

wymioty

skóra- pokrzywka, obrzęki

wstrząs anafilaktyczny

Leki wywołujące:

Peniciliny, cefalosporyny

Insulina

Enzymy (streptokinaza, chymopapaina)

Przeciwciała monoklonalne

Protamina

heparyna

Wyciągi alergenowe

Reakcja typu I

Th2

CD4

TCR

CD40L

IL4

IL13

IL4

APC

MHC II

CD21 IL4R

CD21

FcERII

CD40

IgM

IgE

IgE production

First exposure

Second exposure

Mediators

Typ II- reakcja cytotoksyczna zależna od przeciwciał (IgG

and IgM)

Mechanizmy – aktywacja dopełniacza, ADCC,

immunofagocytoza

objawy: cytopenia (anemia,

trombocytopenia, granulocytopenia)

Leki: Niedokrwistość: penicyliny, chinidyna, metyldopa

Małopłytkowość: chinina, chinidyna, heparyna

paracetamol, propylotiouracyl,

sole złota, sulfonamidy

Granulocytopenia: pyrazolony, tiouracyl,

sulfonamidy ,

przeciwpadaczkowe

Typ III- kompleksy immunologiczne

Zapelenie naczyń -

sulfonamidy, allopurinol,

antybiotyki

Choroba posurowicza-

penicyliny

, surowice

Toczeń polekowy-

hydralazyna, prokainamid,

izoniazyd, D- penicilamina

Reakcje typu III

Kompleksy immunologiczne

Odkładanie w ścianie naczyń

Napływ komórek zapalnych

Zapalenie naczyń

Typ IV- reakcje typu opóźnionego- limfocyty T

- Kontaktowe zapalenie skóry- praktycznie po

każdym leku stosowanym miejscowo

Rumień wielopostaciowy i z. Stevens-

Johnsona

- Toksyczna nekroliza naskórka

Typ IV (nowa klasyfikacja proponowana

przez W. Pichlera)

IVa

IV b

IVc

IVd

Aktywacja
makrofagów
(Th1)

Aktywacja
eozynofilów
(reakcje Th2)

Limfocyty T c
bezpośrednio
niszczą

heaptocyty
keratynocyty

Neutrofile

Kontaktowe

zapalenie
skóry

Wysypka

plamisto-
grudkowa z
eozynofilią

Astma
Nieżyt nosa

Wysypki

plamisto-
grudkowe
Reakcje

pęcherzowe
Kontaktowe
zapalenie skóry

AGEP

Behcet disease

Reakcje skórne- wysypki

plamiste i plamisto-grudkowe

Zwykle po 7-14 dniach stosowania leku

Zwykle ustępują w przeciągu 1-2

tygodni

Różnicowanie z wysypkami w

przebiegu chorób zakaźnych

Leczenie: wycofanie leku, GKS, ew leki

atyhistaminowe

Najczęstsze przyczyny: antybiotyki (aminopenicyliny) i barbiturany

Reakcje skórne- rumień

trwały

Po 1-2 tygodniach leczenia

Po ponownej ekspozycji rumień

pojawia się dokładnie w tym samym

miejscu (po 30min-8 godz)

Leki: sulfonamidy, tetracykliny, NLPZ,

barbiturany, karbamazepina

AGEP- ostra uogólniona

wysypka krostkowa

Początek z wysoką gorączką,

wysypka, świąd,

Zmiany trudne do różnicowania z

łuszczycą krostkową

Po 2-3 dniach stosowania leku

Najczęściej po antybiotykach:

aminopenicyliny, makrolidy,

cefalosporyny, fluorochinolony

Dodatnie testy płatkowe

Leczenie: przeciwgorączkowe, leki

antyhistaminowe, miejscowe sterydy

Toksyczna nekroliza

naskórka

Sulfonamidy, chloramfenikol,

erytromycyna i penicyliny

Oxykamy, ibuprofen, indometacyna

Fenobarbital, allopurinol

Rumień wielopostaciowy i

zespół Stevens-Johnsona

Sulfonamidy, NLPZ,

barbiturany, leki

przeciwgruźlicze, pyrazolony

EM minor do grudki obrzękowe

na skórze

EM major do 10% ciała ale też

na błonach śluzowych

SJS- zmiany >10% ciała, błony

śluzowe, zmiany nadżerkowe,

swędzące

O co pytać

Nazwa leku , droga podania, dawka leku

Inne leki przyjmowane w okresie wystąpienia

reakcji

Czas od przyjęcia leku po którym wystąpiła

reakcja

Jak długo uprzednio stosowany był lek

Dokładny opis reakcji- objawy, w jakiej kolejności

Czy był to jedyny incydent

Czynniki predysponujące- choroby

współistniejące

Po zebraniu wywiadu…..

Który z leków przyjmowanych przez

pacjenta najprawdopodobniej

wywołał reakcję?

Jaki był typ reakcji?

Czy u pacjenta można zastosować

lek z innej grupy?

Algorytm diagnostyczny w

alergii na leki

Dokładny wywiad

Testy skórne,

oznaczanie swoistych IgE

Testy płatkowe,

ew. LTT

Algorytm diagnostyczny w

alergii na leki

Dokładny wywiad

Testy skórne,

oznaczanie swoistych IgE

Testy płatkowe,

ew. LTT

Rozważyć próbę prowokacyjną

Pacjent nie jest uczulony

Pacjent uczulony

Znajdź leki alternatywne

Postępowanie

Odstawienie leku podejrzanego o

wywołanie reakcji

Postępowanie objawowe w

zależności od objawów

Postępowanie

Dalsze postępowanie

Zaproponowanie i przetestowanie

alternatywnych leków (wykluczenie

reaktywności krzyżowej)

Rozważenie desensytyzacji jeżeli

lek musi być przyjmowany przez

pacjenta

Wskazania do

desensytyzacji

Konieczność zastosowania tego a nie innego

leku- np. kiła w ciąży- penicyliny

Toksoplazmoza OUN u pacjentów z AIDS-

sulfonamidy

NLPZ- pacjenci z wskazaniem do leku

przeciwpłytkowego, pacjenci z chorobami

reumatologicznymi

W niektórych przypadkach desensytyzacja

może przynosić inne korzyści np. odczulanie

na NLPZ,

Kwas
arachidonowy

LT B

LTA

LTC

LTD

LTE

PGG

PGH

5-LOX

PGE

ASA

COX-2

COX-1

Fosfolipidy błony komórkowej

PLA

LTC4s

EP- R

Nadwrażliwość na NLPZ

Postać pokrzywkowo-obrzękowa

Postać bronchospastyczna

Najczęściej występuje krzyżowa reaktywność między lekami z grupy NLPZ

Aspiryna

Ibuprofen

Piroksykam

Pyralgina

Ketoprofen

Naproksen

Paracetamol w dawce do 1000mg

Meloksikam

Nimesulid

Celekoksyb

Selektywność NLPZ w

blokowaniu enzymów COX-1 i

COX-2

Nazwa leku

IC50 COX-

2/COX-1

Swoistość

Aspirin

Indomethacin

Ibuprofen

Na Salicylate

Naproxen

Celecoxib

Rofecoxib

166

2,8

0,6

0,03

0,003

COX-

1>COX-2

COX-1=COX-2

COX-1<COX-2

COX-

1<<<COX-2

Nadwrażliwość na NLPZ

Wywiad

Próby prowokacyjne: donosowa,

doustna, wziewna

Próby wprowadzenia testów in vitro:

AspiTest- uwalnianie 15-HETE z

leukocytów

Basotest- oznaczanie aktywacji bazofilów

met cytometrii

Cast- uwalenianie leukorienów

cysteinylowych przez leukocyty krwi

obwodowej

Postępowanie

Znalezienie alternatywnych leków

przeciwbólowych: paracetamol,

nimesulid, meloksikam, celekoksyb

Desensytyzacja

Antybiotyki

PENICYLINY

Obok NLPZ najczęstsza przyczyna zgłaszanych

reakcji niepożądanych polekowych

najczęściej reakcje typu I ale mogą być też inne

postacie wg Gella Coombsa

Osutki plamisto grudkowe po aminopenicylinach -

nie I typu

CEFALOSPORYNY

Mogą krzyżowo uczulać z penicylinami

Alergia na penicyliny

Częstość występowania 0,7-10% leczonych

penicylinami

Wstrząs ( w Polsce 38,8% wstrząsów

polekowych jest wynikiem podania penicylin)

Determinanty większe PPL

(penicyloilopolilizyna)- uczulają 80%

pacjentów z alergią oraz mniejsze MDM (6

różnych antygenów) ale uczulenie na MDM

częściej związane z reakcjami

anafilaktycznymi

Alergia na penicyliny

Testy skórne, ew. prowokacja zaczynając

od 1/100 dawki

Można odczulać: pacjenci z bakteryjnym

zapaleniem wsierdzia, posocznica,

zapalenie opon mózgowych, kiła

Uwaga na ukryte źródła alergenu

Może uczulać wziewnie

Mleko

Mięso

Sulfonamidy

Po penicylinach drugie najczęściej

uczulające antybiotyki

Zmiany skórne: osutki grudkowe,

rumienie, wyprysk kontaktowy

Choroba posurowicza, granulocytopenia

i TEN, zespół Stevensa-Johnosona

Możemy odczulać- pacjenci z AIDS-

zakażenia Pneumocystis carini lub

Toxoplasma

Leki do znieczulenia

miejscowego

Najczęściej- to reakcje wazo-wagalne spadek

ciśnienia, utrata przytomności,

Reakcje toksyczne wynikające z

jednoczesnego podania adrenaliny:

tachykardia, niepokój, zwroty głowy, omdlenie)

Bardzo rzadko jest to reakcja typu I

Diagnostyka: testy punktowe, śródskórne i

podskórne podanie leku

Leki stosowane w znieczuleniu

ogólnym

Reakcje pokrzywkowe i anafilaksja

W 10-20% są przyczyną powikłań

znieczulenia

Leki wywołujące (opioidy, leki

zwiotczające, antybiotyki, leki

wprowadzające do znieczulenia,

lateks)

Radiologiczne środki

cieniujące

Podział środków: jonowe i niejonowe

Częściej reakcje po środkach jonowych

(4-7%):



reakcje natychmiastowe: pokrzywki, rzadziej

anafilaksja,



reakcje skórne opóźnione: wysypka plamisto

grudkowa, rumień



Nie można odczulać, jeżeli konieczność

zastosowania ponownego leku wskazana

jest premedykacja: 40mg prednisonu 12 h i

2 h przed zabiegiem i lek antyhistaminowy

2h przed zabiegiem

Inhibitory konwertazy

angiotensyny

Najczęstszy objaw niepożądany-kaszel-



nie jest to reakcja immunologiczna !!



dotyczy 15% pacjentów leczonych



nie występuje po lekach blokujących

receptor

Obrzęk naczynioruchowy- patogeneza

nieznana



Również po blokerach receptora dla

angiotensyny



1/500 osób stosujących lek

Document Outline