Slajd 1

Diagnostyka zakażeń

noworodków

Krzysztof Zięba

Klinika Intensywnej Terapii i Wad

Wrodzonych Noworodków i

Niemowląt

I „CZMP”, ŁÓDŹ

Śmiertelność z powodu

zakażeń

u noworodków



1928 – powyżej 80%



1978 – 17%



1988 – 14 – 16%

Kaftan H., Kinney J. S.: Seminars in Perinatology, 1998, 22, 1, 15 - 24

Podział zakażeń u

noworodków według

kryterium czasu



Zakażenia o bardzo wczesnym

początku,



Zakażenia o wczesnym początku,



Zakażenia p

źne



Częstość występowania

zakażeń o

wczesnym początku

u noworodków ocenia się na 1 –

8 przypadków na 1000 żywych

urodzeń

Kaftan H., Kinney J. S.: Seminars in Perinatology, 1998, 22, 1, 15 - 24

Zakażenia o wczesnym

początku, częstość

występowania

USA



częstość 7-13%



Dodatni posiew krwi 3-8%



Gram (+) 60%



Gram (-) 14%



inne 26%

ICZMP

11,5%

28%

             57%
             29%
grzyby  14%

Zakażenia o późnym początku,

częstość występowania



USA 5,2% - 30,4%



Europa 8% – 10%



ICZMP



zakażenia - 28%



Dodatni posiew krwi – 82%



Posoczica powikłana zakażeniem

OUN - 11%



zakażenia OUN – 0,9%



posocznice – 29%

Umieralność i

chorobowość



Śmiertelność - 50%.



Zakażenia stanowią do 13-15% przyczyn

zgonów w 1. miesiącu życia



Częstość zapaleń opon mózgowo-

rdzeniowych u noworodków ocenia się na

2-4 przypadki na 10,000 żywych urodzeń.



Śmiertelność w OITN zależna od
posocznicy



USA 11%



ICZMP 7%

Czynniki etiologiczne zakażeń

o wczesnym początku u noworodków



Bakterie (GBS,

E. Coli



Grzyby (

Candida albicans



Wirusy (CMV, HSV typ 2, PARVO, in. ),



Pierwotniaki (

Toxoplasma gondii

Beazley D., Lewis R.: Sem. Perinatol., 1996, 20, 5, 409-417

Aktualnie najczęściej izolowane

bakterie będące czynnikiem

etiologicznym zakażeń

o wczesnym początku u noworodków



Streptococcus gr.B,



Escherichia coli,



Klebsiella pneumoniae,



Haemophilus influenzae,



Neisseria gonorrhoeae,



Mycoplasma hominis,



Ureaplasma urealyticum,



Chlamydia,



Bakterie beztlenowe np. Bacteroides sp.,

Czynniki ryzyka zakażeń

o wczesnym początku u

noworodków



Przedwczesne pęknięcie błon płodowych po

niże

< 37 tyg.



Przedłużone odpływanie płynu owodniowego >

18 godzin,



Gorączka u matki

≥ 38



Chorioamnionitis



Wcześniactwo,



Kolonizacja matki

Streptococcus

gr.B,



Bakteriuria

Streptococcus

gr.B



Poprzednie dziecko z inwazyjnym zakażeniem

Streptococcus

gr.B



ZUM u matki w czasie porodu,



Płeć męska,



Mała masa ciała < 2500 g



Apgar

< 6

Inf. Dis. Clin. North Am., 1997, 11, 226

Prawdopodobieństwo

zakażenia



Obecność 1 z głównych czynników

ryzyka np. PROM – ryzyko 1-2%,



Obecność 2 czynników ryzyka –

ryzyko 4-10%,



Obecność 3 i więcej czynników

ryzyka – ryzyko wzrasta 25x

Objawy kliniczne zakażenia

powstałego na drodze

przezłożyskowej



IUGR



Wady wrodzone



Objawy narządowe



Następstwa późne

Zakażenia wtórne u

noworodków



najczęściej u pacjentów OITN,



noworodki z bardzo małą ( < 1500g)

i ekstremalnie małą ( < 1000g)

urodzeniową masą ciała,



noworodki z wadami wrodzonymi,

Gaynes R. P.: Am. J. Med., 1991, 91, supl. 3B, 192S-196S

Czynniki ryzyka zakażeń

późnym

początku u

noworodków



Wcześniactwo / mała masa ciała,



Cewnikowanie naczyń,



Żywienie pozajelitowe,



Rodzaj żywienia enteralnego (mieszanka

. mleko

matki),



Intubacja / wentylacja mechaniczna,



Procedury inwazyjne,



Stosowane leki (deksametazon, blokery H



Długość hospitalizacji,



Przepełnienie oddziału / niedostateczna liczba

personelu medycznego,

Czynniki etiologiczne

zakażeń wtórnych u

noworodków



Bakterie Gram (+) i Gram (-),



Grzyby,



Wirusy (rzadko),

Baltimore R. S.: Sem. Perinatol., 1998, 22, 1, 25-32,
Chambon M. i wsp.: J. Hosp. Inf., 1999, 43, 63-68,

Bakterie Gram (+)

(70%)



Gronkowce koagulazoujemne



Staphylococcus epidermidis

69%,



Staphylococcus capitis

6%,



Staphylococcus haemolytic

6%,



Staphylococcus hominis



Staphylococcus warne

4%,



Staphylococcus auricularis

1%,

De Silva G. D. i wsp.: Clin. Inf. Dis., 2001, 33, 1520-1528

Bakterie Gram (-)

(18%)



Szczepy ESBL



Klebsiella sp.,



Escherichia coli,



Pseudomonas aeruginosa,



Enterobacter cloacae,



Proteus mirabilis,

Foca M. i wsp.: NEJM, 2000, 343, 10, 695-701,
Jeong S. H. i wsp.: J. Hosp. Inf., 2001, 48, 281-288,

Grzyby

(12%)



Candida albicans,



Candida parapsilosis,



Candida glabrata,



Candida tropicalis,



Malasasia furfur,

Benjamin D. K. i wsp.: Pediatrics, 2000, 106, 4, 712-719,
Gagneur A i wsp.: J. Hosp. Inf., 2001, 48, 193-197,

Wirusy



Enterowirusy



Rhinowirusy



RSV



Adenowirusy



Influenza



Parainfluenza



HSV



Rotawirusy



CMV



WZW A

Drogi szerzenia się zakażeń

wtórnych u noworodków



Kontakt bezpośredni (ręce personelu),



kontakt pośredni - zakażony sprzęt

(np.: ssaki, neublizatory, nawilżacze

inkubatorów),



droga kropelkowa,



zanieczyszczone nośniki (krew, płyny,

pokarm),



powietrze,

Szczapa J., Wojsyk-Banaszak I.: Sem. Med.. Perinatal., red. Szymankiewicz M., Poznań 2001, t.IV, 41-53

Zakażenie wtórne u

noworodków leczonych w OITN:



Najczęściej rozwijają się na drodze

krwiopochodnej - 40% -

(słabsza bariera

skórna

i śluz

kowa

przed penetracją

bakterii zwłaszcza przewodu

pokarmowego),



zapalenie p

uc - 15%,



zakażenie gardła, nosa i ucha - 14%,

Sohn A. H. i wsp.: J. Pediatr, 2001, 139, 6, 821-827

Diagnostyka zakażenia – ocena

czynników ryzyka



Infekcja u matki w czasie ciąży i/lub

porodu (czas trwania, stosowana

antybiotykoterapia): ZUM,

Chorioamnionitis



Kolonizacja u matki: GBS, HSV,

Neisseria

gonorrhoeae



Wiek płodowy / urodzeniowa masa ciała,



Ciąża mnoga,



PROM (

≥ 18 godz.),

Diagnostyka zakażenia – ocena

czynników ryzyka



Poród powikłany,



Tachykardia płodu, zamartwica,



Początek choroby (

in utero

, w okresie

okołoporodowym, posocznica o wczesnym

początku, posocznica o późnym początku),



Miejsce zachorowania (szpital, poza

szpitalem),



Związek z procedurami medycznymi (wkłucia

naczyniowe, intubacja, żywienie

pozajelitowe, leczenia chirurgiczne),

Diagnostyka zakażenia – ocena

chorób współistniejących



Obecność wad wrodzonych,



Choroby układu oddechowego (RDS,

zespoły aspiracyjne),



Martwicze zapalenie jelit,



Choroby metaboliczne (np. galaktozemia),

Diagnostyka zakażenia – ocena

objawów miejscowych i/lub

uogólnionych



Stan ogólny noworodka, ocena

neurologiczna,



Obecność nieprawidłowych objawów

klinicznych,



Choroby poszczególnych narządów

wewnętrznych,



Łaknienie, tolerancja karmienia, rodzaj

stolców, diureza,

Diagnostyka zakażenia – ocena

wyników badań

laboratoryjnych



Dowody infekcji



Wyniki badań mikrobiologicznych (krew,

PMR, inne),



Wykazanie obecności drobnoustrojów

w tkankach i/lub płynach ustrojowych,



Wykrycie antygenów (mocz, PMR),



Stężenia swoistych przeciwciał u matki

i noworodka,



Badanie popłodu,



Badanie autopsyjne,

Diagnostyka zakażenia – ocena

wyników badań

laboratoryjnych



Dowody zaburzeń wielonarządowych



Kwasica metaboliczna,



Ocena funkcji płuc: Po

, Pco



Ocena funkcji nerek: mocznik,

kreatynina,



Ocena funcji wątroby: bilirubina, ALT,

AST, amoniak, koagulogram,



Ocena funkcji szpiku: neutropenia, Hb,

Ht, PLT,

Diagnostyka zakażenia – ocena

wyników badań

laboratoryjnych



Dowody zapalenia



Leukocytoza, I/T

≥ 0,2, neutropenia,



Podwyższone poziomy wskaźników ostrej

fazy: CRP, OB,



Cytokiny – IL-6,



Pleocytoza w PMR itp.,



DIC

Kliniczny obraz zakażenia

- objawy kliniczne nie są

charakterystyczne, często

subtelne:



niestabilność temperatury,



zmniejszona żywontność noworodka,



zmniejszone łaknienie u noworodka,



ulewania, wymioty, biegunka,



zaleganie niestrawionego p

karmu,

Kliniczny obraz zakażenia

(c. d.)



Zaburzenia oddychania,



Zaburzenia ze stony układu krążenia:

- bradykardia,

- zaburzenia czasu rekoloryzacji,

- bladość

skóry

- sinic

- hipot

onia



oliguria,

Zmiany zaplane miejscowe



Zapalenie płuc (w tym wrodzone),



zapalenie spojówek,



zapalenie gruczołów piersiowych,



zapalenie ucha środkowego,



zapalenie mięśnia serc

i wśredzia,



zapalenie pępka,

Gadzinowski J.: Postępy Neonatologii, 1992, 3, 356-365

Zmiany zaplane miejscowe (c.

d.)



osteomyelitis,



zapalenie wątroby,



ropnie skóry,



wysypki skórne o różnym

charakterze,



zapalenie zatoki sitowej,



zakażenie układu moczowego,

Gadzinowski J.: Postępy Neonatologii, 1992, 3, 356-365

Diagnostyka różnicowa



Choroby serca



Wady wrodzone sreca np. HLHS, PPHN,



Wstrząs kardiogenny, hipowolemiczny, zapalenie

m. serca,



Choroby układu pokarmowego



NEC, samoistna perforacja przewodu

pokarmowego, wady wrodzne,



Choroby układu krwiotwórczego



Noworodkowa

purpura fulminans,

ITP.,

neutropenia o podłożu imunologicznym, ciężka

anemia, białaczka wrodzona, wrodzone choroby

układu krzepnięcia,

Diagnostyka różnicowa



Choroby metaboliczne



Hipoglikemia, choroby nadnerczy (krwawienia,

wrodzona niewydolność, wrodzona hiperplazja),



kwasice organiczne, kwasica mleczanowa,

choroby cyklu mocznikowego, galaktozemia,



Choroby układu nerwowego



Krwawienia do OUN, HIE,



drgawki noworodkowe,



Choroby układu oddechowego



RDS, przetoka tchawiczo-oskrzelowa, TTN,



zspoły aspiracyjne: np. MAS,



Hipoplazja płuc,

Testy diagnostyczne zakażeń u

noworodków

hematologiczne



Całkowita liczba krwinek białych,



Całkowita liczba neutrofili (T),



Całkowita liczba niedojrzałych form

neutrofili (I),



I:T,



Zmiany w cytoplazmie neutrofili (wakuole,

ziarnistości toksyczne, obecność kom

rek

bakteryjnych itp.),



Całkowita liczba płytek krwi,

Testy diagnostyczne zakażeń u

noworodków

hematologiczne



Czynnik stymulujacy wzrsot kolonii

granulocytów (G-CSF),



D-dimery,



Poziom fibrynogenu,



Komplesks trombina-antytrombina III (TAT),



Stężenie

inhibitora aktywatora

plazminogenu 1(PAI-1),



Stężenie

tkankowego aktywatora

plazmonogenu (tPA),

Testy diagnostyczne zakażeń u

noworodków

białka ostrei fazy i inne

proteiny oraz składowe układu dopełniacza



lfa-1

Antytrypsyna,



CRP,



Fibronektyna,



Haptoglobina,



Laktoferyna,



Neopteryna,



Orozomukoid,



Prokalcytonina

(PCT),



C3a-desArg,



C3bBbP,



SC5b-9,

Testy diagnostyczne zakażeń u

noworodków

chemokiny, cytokiny i

molekuły adhezyjne



Interleukiny (IL6, IL8, IL10 itd.),



TNF

α,



Interferon Υ,



E – selektyny,



L – selektyny,



Molekuła adhezyjna-1 (VCAM-1),

Testy diagnostyczne zakażeń u

noworodków

markery powierzchniowe

komórek



Neutrofile: CD11b, CD11c, CD13,

CD15,



Limfocyty: CD3, CD19, CD25, CD26,

CD69,



Monocyty: HLA-DR,

“

Idealny” marker zakażenia

charakterystyka kliniczna



Dobrze określona wartość referencyjna umożliwiajaca

porównanie z innymi OITN,



Pożądane włsaności diagnostyczne:



czułość ok. 100%,



oistość > 85%,



dodatnia wartość predykcyjna > 85%,



ujemna wartość predykcyjna ok. 100%,



Możliwość wykrycia infekcji w jej wczesnej fazie,



Możliwość różnicowania między różnymi patogenami

(bakterie v. wirusy),



Możliwość wyboru antybiotykoterapii i czasu jej stosowania,



Możliwość monitorowania leczenia,



Możliwość prognozowania efektów leczenia,

Ng P. C.: Diagnostic markers of infection in neonate, Arch. Dis. Child. F. Neonat. Ed., 2004, 89, F 2229,

“

Idealny” marker zakażenia

charakterystyka laboratoryjna



Stabilność składników,



Odpowiednie okno czasowe dla pobrania próbki do

badań (stabilność stężenia przez przynajmniej 48

godz. od początku stwierdzenia objawów klinicznych),



Możliwość oznaczenia ilościowego,



Mała objętośc próbki,



Łatwa metoda pomiaru,



Krótki czas oznaczenia,



Porównywalność wynikow miżedzy pracowaniami,



Niski koszt oznaczenia

Ng P. C.: Diagnostic markers of infection in neonate, Arch. Dis. Child. F. Neonat. Ed., 2004, 89, F 2229,

Czułość i swoistość



Czułość

A / (A + C)



Swoistość

D / (B + D)



Dodatnia wartość predykcyjna =

A / (A + B)



Ujemna wartość predykcyjna =

D / (C + D)

chorzy

zdrowi

wynik DODATNI

wynik UJEMNY

Czułość



Proporcja
prawdziwie
dodatnich wyników
wykrytych przez
test.



A / [ A + C ]

chorzy

zdrowi

wynik

DODATNI

wynik

UJEMNY

Swoistość



Proporcja
prawdziwie
ujemnych wyników
wykrytych przez
test.



D / [ B + D ]

chorzy

zdrowi

wynik

DODATNI

wynik

UJEMNY

Dodatnia wartość

predykcyjna



Proporcja aktualnie
chorych w grupie
tych, u których test
jest dodatni.



A / [ A

+ B ]

chorzy

zdrowi

wynik

DODATNI

wynik

UJEMNY

Ujemna wartość

predykcyjna



Proporcja aktualnie
zdrowych w grupie
tych, u których test
jest ujemny.



D / [

+ D ]

chorzy

zdrowi

wynik

DODATNI

wynik

UJEMNY

Czułość (cz) i swoistość (sw)

wybranych markerów

zakażenia



Całkowita liczba krwinek białych



cz.: 17 – 90%,



sw.:31 – 100%,



CRP



z.: (początek zakażenia) 60%,



cz.: (ozn.

24 i 48 godz.) 82% i 84%,



Prokalcytonina (PCT)



cz. i sw. 87 - 100%,

Ng P. C.: Diagnostic markers of infection in neonate, Arch. Dis. Child. F. Neonat. Ed., 2004, 89, F 2229,

Optymalny czas oceny WBC

u noworodków podejrzanych o

zakażenie



Natychmiast po porodzie WBC zwykle

prawidłowe (zbyt krótki czas wpływu

cytokin na neutrofile),



12-24 godz. po porodzie – większe

prawdopodobieństwo nieprawidłowych

wyników u noworodków z posocznicą,

Czułość (cz) i swoistość (sw)

wybranych markerów

zakażenia



Interleukina 6 (IL6)



cz.: 87 – 100%,



Interleukina 8 (IL8)



cz.: 80 - 91%,



sw.:76 - 100%,



Receptor

powierzchniowy CD11b



cz.: 96 – 100%,



sw.:100%,



Receptor

powierzchniowy CD64



cz.: 97%,



sw.:90%,

Ng P. C.: Diagnostic markers of infection in neonate, Arch. Dis. Child. F. Neonat. Ed., 2004, 89, F 2229,

Które parametry są najbardziej

przydatne w ocenie noworodka w

kierunku zakażenia?



Całkowita liczba neutrofili

< 1750 / mm



Całkowita liczba WBC <

7 500 lub > 40 000 /



I:T neutrofili

≥ 0,2



I:T neutrofili ≥ 0,4



CRP (+) ≥ 1.0 mg/dl



CRP (+) ≥ 5.0 mg/dl



Skreening (+) 2 ≥

punkty



1 punkt



1 punkt



1 punkt



2 punkty



1 punkt



2 punkty

Podejrzenie zakażenia

wczesnego

Morf., CRP,Posiewy

Krew, aspirat z żołądka

Penicylina + aminoglikozyd

Powtórzyć CRP po 24 - 48 g.

Kontynuacja ABx

Modyfkacja ABx

CRP (-)

CRP
(+)

Kontynuacja ABx

CRP (-)

Stop ABx

Posiewy
(+)

Podejrzenie zakażenia

późnego

Morf., CRP, posiewy

Krwi, moczu

Penicylina + inhibitor β-laktamazy

aminoglikozyd

Powtórzyć CRP

po 24-28 g.

ABx

Modyfkacja antybiotykoterapii

CRP
(-)

CRP
(+)

Kontynuacja ABx

CRP
(-)

Stop ABx

Posiew (+)

Imipenem/meropenem

+ aminoglikozyd

Wstrząs septyczny

Ciężkie objawy ze strony przewodu

pokarmowego

Kliniczne i bakteriologiczne kryteria rozpoznania

zakażenia gronkowcami koagulazo-ujemnymi (wg de Silva)
(4)

Kryteria kliniczne

Pewna bakteriemia GK-U* Dwa

lub

więcej

niezależne

dodatnie

posiewy  tego  samego
szczepu  GK-U              w
łączności  z  klinicznym
obrazem posocznicy

Prawdopodobna
bakteriemia GK-U

Pojedynczy

dodatni

posiew  krwi  GK-U  u
noworodka,                  u
którego  kliniczne  objawy
posocznicy  poddają  się
antybiotykoterapii
przeciwgronkowcowej

nie można w inny sposób
wytłumaczyć klinicznych
objawów posocznicy

Kryteria bakteriologiczne

Szczep

GK-U

odpowiedzialny

zakażenie

Szczep wyhodowany
    w  posiewie  krwi  od
noworodka  z  pewną  lub
prawdopodobną
bakteriemią

Zanieczyszczenie GK-U

Szczep wyhodowany
w posiewie krwi od
noworodka
niespełniajacego
kryteriów

pewnej

lub

prawdopodobnej
bakteriemii GK-U

Nosicielstwo GK-U

Ten

sam

szczep

wyhodowany ze skóry
(pacha,

ucho)

noworodka z zakażeniem
i od zdrowego

*GK-U – gronkowiec koagulazo-ujemny

Kompleksowa opieka

wspomagająca



Monitorowanie ciśnienia tętniczego i

objawów z pozostałych układów i

narządów



Minimal handling



Zapewnienie komfortu cieplnego



Katecholaminy



Wentylacja mechaniczna



Żywinie pozajelitowe

Podsumowanie



Nie istnieje pojedynczy, idealny marker zakażenia

u noworodków.



W diagnostyce zakażeń u noworodków o wczesnym

początku, jak i zakażeń późnych należy łącznie

ocenić dane z wywiadu, aktualny stan kliniczny

dziecka i wyniki badań laboratoryjnych pamiętając

o ich ograniczeniach.



Duże znaczenie ma także ocena osób bezpośrednio

opiekujących się noworodkiem (pielęgniarki,

rodzice) oraz doświadczenie kliniczne lekarza.

Document Outline