METABOLISMO DEI
FARMACI
Un farmaco penetrato nell’organismo può
essere:
• Allontanato
immodificato
, con tutta la sua
potenziale attività
• Allontanato dopo essere stato in
parte o
totalmente metabolizzato
, con mantenimento,
scomparsa, riduzione o aumento della sua
attività
METABOLISMO
GENE
POSOLOGIA
DEL FARMACO
[ FARMACO ]
EFFETTO
TERAPEUTICO
+
[ ENZIMA ]
CARATTERISTICHE DELL’INDIVIDUO
CARATTERISTICHE AMBIENTALI
+
[ ENZIMA ]
[ F-E ]
[METABOLITA]
+
ATTIVO
INATTIVO
REATTIVO
Effetto
farmacologico.
Effetto tossico.
Nessun effetto
ADR/Tossico
SCHEMA GENERALE DEL METABOLISMO DI UN FARMACO
METABOLISMO DEI FARMACI
• Uno degli scopi dei processi di
biotrasformazione è quello di rendere
più facilmente eliminabili molecole
prodotte dall’organismo o introdotte
esogenamente.
• Il metabolismo può condizionare
l’intensità dell’effetto e la durata
d’azione di un farmaco, nonché, a volte,
determinare
variazioni
qualitative
dell’azione farmacologica.
Surrene
ORGANO
ATTIVITA’ METABOLICA
Fegato
1.0
Polmon
e
0.1 - 0.2
Rene
0.08
Intestin
o
0.06
Placent
a
0.05
0.02
Cute
0.01
Cervell
o
0.005
Metabolismo dei farmaci
Farmaco
Somministrazione
D
istribuzione
E
limination
Assorbime
nto
E
liminazio
ne
Farmaco
Farmaco
M
etabolismo
Reazio
ni
di fase
I
Reazioni
di fase II
Metaboliti attivi o
inattivi
Metaboliti attivi
o inattivi
Coniugazione
Coniugazione
Somministrazione
M
etabolismo
Somministrazione
E
liminazio
ne
M
etabolismo
Somministrazione
D
istribuzione
I prodotti di fase I, che possono essere attivi o
inattivi, sono caratterizzati da una maggiore
polarità rispetto al composto di partenza e
possono essere eliminati in questa forma o
subire reazioni di fase II
REAZIONI
FARMACI
Idrossilazione alifatica
Barbiturici, Digitossina,
Ciclosporina
Idrossilazione aromatica
Propanololo, Fenitoina
N-Dealchilazione
Meta-amfetamina, Lidocaina
O-Dealchilazione
Fenacetina, Codeina
S-Ossidazione
Fenotiazina, Cimetidina
N-Ossidazione
Imipramina, Acetaminofene
Desulfurazione
Tiopental
Epossidazione
Aldrin
REAZIONI DI FASE I
(Ossidazioni dipendenti dal citocromo P450)
REAZIONI DI FASE I
(Ossidazioni dipendenti dal citocromo P450)
REAZIONI
FARMACI
Ossidazione alcolica
Ossidazione aldeidica
Etanolo, Piridossina
Deaminazione ossidativa
Istamina, Noradrenalina
Decarbossilazione
Levodopa
REAZIONI DI FASE I
(Ossidazioni indipendenti dal citocromo P450)
(Idrolisi)
Idrolisi esterica
Procaina, Aspirina,
Succinilcolina
Idrolisi amidica
Procainamide, Lidocaina,
Indometacina
Idrolisi epossidica
Carbamazepina
(Riduzioni)
Nitroriduzione
Cloramfenicolo
Dealogenazione
Alotano
Carbossiriduzione
Metadone, Naloxone
Il citocromo
P450
Uomo:
18 famiglie di CYP450, con 42 sottofamiglie
e 57 geni
Arabidopsis: 249 CYP
Riso: 324
Classificazio
ne:
classe
sottoclasse
Substrati endogeni: acidi
grassi,
steroidi, acidi biliari,
vitamina D
Substrati esogeni:
sopratutto
CYP1, CYP2, CYP3.
CYP
1
A1
CITOCROMO P450
Proteine (isoenzimi) contenenti un gruppo
eme, suddivise in famiglie e sottofamiglie ed
indicate con il prefisso CYP
Responsabile delle reazioni di fase I per
un’ampia varietà di composti endogeni ed
esogeni chimicamente e biologicamente non
correlati
sono presenti a livello epatico ed in altri
tessuti (tratto GI, polmone, rene, SNC)
2C9
1A1
1A2
1B1
2A6*
2B6
2C8
2C9*
2C19*
2D6*
2E1
3A4
3A5
PERCENTUALE DI FARMACI USATI IN CLINICA CHE VENGONO
METABOLIZZATI DA PRINCIPALI ENZIMI DI FASE 1
Ogni CYP ha una relativa specificità per
alcuni farmaci
CYP substrato
1A2 Caffeina, Teofillina, Warfarin, Tamoxifene,
Naproxene, Paracetamolo
3A4 Oppiacei, Benzodiazepine, Eritromicina,
Ormoni sessuali e Glucocorticoidi,
Macrolidi, Calcio antagonisti,
immunosoppressori, statine
FATTORI CHE DETERMINANO DIFFERENZE INDIVIDUALI
NELLA RISPOSTA AI FARMACI
FARMACOGENETICA
La farmacogenetica è la scienza che
si occupa delle basi genetiche delle
differenze
interindividuali
nella
risposta ai farmaci.
Un’importante
sorgente
di
variabilità farmacocinetica consiste
nelle diverse capacità farmaco-
metabolizzanti che derivano da
differenze
geneticamente
determinate nei livelli basali di
espressione di alcuni enzimi
.
POLIMORFISMO GENETICO
relativamente ad un farmaco (o gruppo di farmaci),
possono esistono due fenotipi nella popolazione con
differente capacità metabolica
- metabolizzatori lenti (PM – poor metabolisers)
- metabolizzatori rapidi (EM – extensive
metabolisers)
metabolizzatori lenti
- rischiano di raggiungere
elevate concentrazioni plasmatiche del farmaco e di
sviluppare effetti collaterali indesiderati
metabolizzatori rapidi -
rischiano di non
beneficiare degli effeti terapeutici dei farmaci
Concentrazion
e plasmatica
della
nortriptilina
dopo una
singola dose
orale in
soggetti con
un diverso
numero di
geni
codificanti
CYP2D6
Farmacogenomica e
farmacogenetica
presente
Buona risposta
Risposta insufficiente
Effetti collaterali
futuro
Terapia individuale in
base al genotipo
I prodotti di fase II sono in genere inattivi,
meno liposolubili e molto più difficilmente
riassorbibili a livello renale
REAZIONI
FARMACI
Idrossilazione alifatica
Barbiturici, Digitossina,
Ciclosporina
Idrossilazione aromatica
Propanololo, Fenitoina
Metilazioni
Adenosilmetionina
Acetilazioni
Isoniazide
Solfatazione
Aspirina
Glucurono-coniugazione
Croramfenicolo
Coniugazione con
aminoacidi
Aspirina
REAZIONI DI FASE II
REAZIONI DI FASE II
Aggiungono ad un composto estraneo o ad
un metabolita derivato dalle reazioni di Fase I
una molecola endogena per formare un
composto ad alta polarità
I metaboliti di Fase II sono in genere inattivi
I metaboliti di Fase II sono facilmente
eliminabili con le urine (perchè non vengono
riassorbiti)
REAZIONI DI FASE II
METABOLISMO DEI FARMACI
PERCENTUALE DI FARMACI USATI IN CLINICA CHE
VENGONO
METABOLIZZATI DA PRINCIPALI ENZIMI DI FASE 2
GST
Distribuzion
e del
fenotipo
“acetilatore
rapido”
FARMACO
INDICAZIONI
EFFETTI COLLATERALI
PRINCIPALI
Acebutololo
Amantadina
Acido aminobenzoico
Aminoglutetimide
Acido aminosalicilico
Amonafide
Amrinone
Benzocaina
Aritmia, ipertensione.
Influenza A, parkinsonismo.
Malattie della pelle, filtro solare.
Carcinoma della corteccia
surrenale, cancro della mammella.
Colite ulcerosa.
Cancro della prostata.
Scompenso cardiaco avanzato.
Anestesia locale.
Torpore, debolezza, insonnia.
Inappetenza, vertigini, mal di testa, incubi.
Gastrite, sensibilizzazione da contatto.
Goffaggine, nausea, vertigini, agranulocitosi.
Febbre allergica, prurito, leucopenia.
Mielosoppressione.
Trombocitopenia, aritmie.
Dermatite, prurito, eruzione cutanea,
metemoglobinemia.
Caffeina
Clonazepam
Dapsone
Sindrome da stress respiratorio
del neonato.
Epilessia.
Dermatite, lebbra, disturbi
associati all’AIDS
Vertigini, insonnia, tachicardia.
Atassia, vertigini, linguaggio storpiato.
Nausea, vomito, ipereccitabilità,
metemoglobinemia, dermatite.
Dipirone, metamizolo
Fenelzina
Analgesia.
Depressione.
Agranulocitosi.
Eccitazione del SNC, insonnia, ipotensione
ortostatica, epatotossicità.
Idralazina
Isoniazide
Nitrazepam
Procainamide
Solfonamide
Ipertensione.
Tubercolosi.
Insonnia.
Tachiaritmia ventricolare.
Agenti antibatterici.
Ipotensione, tachicardia, rossori, mal di
testa.
Neuriti periferiche, epatotossicità.
Vertigini, sonnolenza.
Ipotensione, lupus eritematoso sistemico.
Ipersensibilità, anemia emolitica, febbre,
sindromi lupus-simili.
INDICAZIONI ED EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI
DI FARMACI METABOLIZZATI DA N-acetiltrasferasi
Variabilità interindividuale
ENZIMI
FENOTIPO
FREQUENZA
Colinesterasi
Incapaci di
metabolizzar
e la succinil
colina
Sussameto
nioSuccinil
colinia
MUTAZIONI
GENETICHE
SUBSTRATI
TIPICI
Mutazione
puntiforme
Asp Glu
0,03%
CYP2D6
Metabolizzat
ori poveri dei
substrati di
CYP2D6
Metoprololo
Ecstasy
Spostamen
to del
frame,
delezione,
mutazione
del sito di
splicing
5-10%
Acetiltrasf
erasi
Acetilatori
veloci o lenti
Isoniazide
Idralazina
Sulfonamide
2 forme
alleliche
50%
Metabolismo e interazioni tra
farmaci
La somministrazione contemporanea di farmaci che sono
metabolizzati dallo stesso enzima può comportare variazioni nella
velocità del metabolismo rispetto alla situazione in cui ciascun
farmaco è somministrato da solo (competizione)
I farmaci (xenobiotici) possono influenzare l’entità e la velocità
del metabolismo attivando la trascrizione o inducendo
l’espressione
di
geni
che
codificano
per
enzimi
farmacometabolizzanti (induzione enzimatica)
I farmaci (xenobiotici) possono influenzare l’entità e la velocità
del metabolismo inibendo la trascrizione o l’espressione di geni
che codificano per enzimi farmacometabolizzanti (repressione
enzimatica)
METABOLISMO DEI
FARMACI
Induzione-repressione
enzimatica
Il farmaco, oltre a subire i processi
metabolici, è in grado di influenzarli,
modificando la sua e/o la metabolizzazione di
altri farmaci.
I processi di induzione e repressione di un
sistema enzimatico ad opera di un farmaco
possono modificare la farmacocinetica del
farmaco stesso o di altri farmaci che siano
substrati di quel sistema enzimatico.
L’induzione enzimatica, in particolare, può
causare
fenomeni
di
tolleranza
farmacocinetica
Tolleranza farmacologica
Per tolleranza si intende la sopraggiunta necessità di
somministrare ad un paziente una dose superiore di
farmaco per avere gli stessi effetti.
Si instaura in seguito alla somministrazione ripetuta
di un farmaco
E’ dovuta a 2 meccanismi:
- farmacocinetico
- farmacodinamico
La tolleranza farmacocinetica è dovuta all’induzione
enzimatica di un citocromo o di altri enzimi
responsabili del metabolismo
5’
5’
3’
3’
AGGTCA
TATA
AGGTCA
NNN
NNN
Possibili livelli di controllo
dei
CYP
ATG
mRNA
Proteina (CYP)
tis
su
ta
le
ba
sa
le
xe
no
bi
ot
ici
pol
stimoli
Trascrizione
Stabilità del mRNA
Stabilità della
proteina
INDUZIONE DEL METABOLISMO DEI FARMACI
ATTRAVERSO LA TRASDUZIONE DEL SEGNALE
MEDIATA DA RECETTORI NUCLEARI
RECETTORE
LIGANDI
Recettore per gli idrocarburi arilici
(AHR)
Omeprazolo
Recettore costitutivo per
l’androstano (CAR)
Fenobarbital
Recettore X per il pregnano (PXR)
Rifampicina – Nifedipina – Ritonavir
– Iperforina (erba di St John)
Recettore X per il farnesoide (FXR)
Acidi biliari
Recettore per la vitamina D
Vitamina D
Recettore attivato dai proliferatori
perossisomiali (PPAR)
Fibrati
Recettore per l’acido retinoico
(RAR)
Acido retinoico- tutto trans
Recettore X per il retinoide (RXR)
Acido 9 - cis - retinoico
RECETTORI NUCLEARI CHE DETERMINANO
L’INDUZIONE DEL METABOLISMO DEI FARMACI
ESEMPI CLINICI DI INDUZIONE
AGENTI
INDUTTORI
FARMACO
INTERESSATO
POTENZIALE
RISULTATO
Fumo di sigarette
TEOFILLINA
Attacchi d’asma
Rifampicina
CUMADINA
Trombosi
Tegretol
PILLOLE
ANTICONCEZIONA
LI
Gravidanza
Rifampicina
INIBITORI DI
PROTEASI
Incremento carica
virale
Enzima
Farmaci
induttori
Farmaci inibitori
Farmaci
substrato
CYP1A2
Omeprazolo
Ritonavir
Chinoloni
Eritromicina
Fluoxetina
Fluvoxamina
Imipramina
Warfarin
CYP2C9*
Barbiturici
Carbamazepina
Desametasone
Rifampicina
Fluvastatina
Diazepam
Diclofenac
Warfarin
CYP2C19*
Rifampicina
Diazepam - Fluoxetina
Fluvoxamina - Propranololo
Citalopram
Omeprazolo
CYP2D6*
Chinidina
Aloperidolo - Alprenololo
Codeina- Paroxetina
Codeina
Amitriptilina
Encainide -
Flecainide
CYP2E1
Isoniazide
Desulfiram - Fluvoxamina
Enflurano
CYP3A4
Carbamazepina
Efavirenz
Nevirapina
Chinidina - Claritromicina
Diltiazem- Eritromicina-
Itraconazolo indinavir –
Verapamile
Succo di pompelmo
(naringina –
furanocumarina)
Carbamazepina
Ciclosporina
Etinilestradiolo
Fluvastatina
Simvastatina -
Terfenadina
Triazolam
CYP4A1
Clofibrato
Testosterone
tempo
[farmaco]
monoterapia
Associazione con un
farmaco inibitore del
CYP
Effetto di un inibitore sul
dimezzamento plasmatico di
un farmaco
Ethanol Interaction with P 450
• Acute Administration - P 450
• Chronic Administration - P 450
METABOLISMO DEI FARMACI
• il metabolismo condiziona l’efficacia e la
sicurezza di un farmaco
• l’entità e la velocità del metabolismo possono
essere modificate da:
-variazioni interindividuali nella capacità di
trasformare i farmaci (alcune di natura
genetica)
- interazioni tra farmaci