KWAS SALICYLOWY
TOKSYCZNOŚĆ WŁAŚCIWOŚCI,
TOKSYCZNOŚĆ WŁAŚCIWOŚCI,
DZIAŁANIE NA ORGANIZM
DZIAŁANIE NA ORGANIZM
CZŁOWIEKA, METABOLIZM,
CZŁOWIEKA, METABOLIZM,
METODY OZNACZANIA
METODY OZNACZANIA
A H
Farmacja IV rok
KWAS SALICYLOWY
TOKSYCZNOŚĆ WŁAŚCIWOŚCI,
TOKSYCZNOŚĆ WŁAŚCIWOŚCI,
DZIAŁANIE NA ORGANIZM
DZIAŁANIE NA ORGANIZM
CZŁOWIEKA, METABOLIZM,
CZŁOWIEKA, METABOLIZM,
METODY OZNACZANIA
METODY OZNACZANIA
A H
Farmacja IV rok
Właściwości
Kwas 2-hydroksybenzoesowy
Kwas 2-hydroksybenzoesowy
Masa cząsteczkowa: 138,12 g/mol
Masa cząsteczkowa: 138,12 g/mol
Wzór sumaryczny: C
Wzór sumaryczny: C
7
7
H
H
6
6
O
O
3
3
Postać: białe igły lub biały krystaliczny
Postać: białe igły lub biały krystaliczny
proszek, praktycznie bez zapachu
proszek, praktycznie bez zapachu
Dobrze rozpuszcza się w etanolu,
Dobrze rozpuszcza się w etanolu,
trudno w wodzie
trudno w wodzie
Substancja ostrożnie ogrzewana
Substancja ostrożnie ogrzewana
sublimuje i jest lotna z parą wodną
sublimuje i jest lotna z parą wodną
Działanie i zastosowanie
Dawniej stosowany w chorobie reumatycznej
Dawniej stosowany w chorobie reumatycznej
oraz jako konserwant żywności
oraz jako konserwant żywności
Ponieważ ma silne działanie drażniące
Ponieważ ma silne działanie drażniące
miejscowo na tkanki, m.in. na błony śluzowe
miejscowo na tkanki, m.in. na błony śluzowe
przewodu pokarmowego, nie może być
przewodu pokarmowego, nie może być
podawany doustnie, ani też pozajelitowo,
podawany doustnie, ani też pozajelitowo,
przez co nie znalazł zastosowania jako lek
przez co nie znalazł zastosowania jako lek
przeciwbólowy, przeciwgorączkowy i
przeciwbólowy, przeciwgorączkowy i
przeciwzapalny
przeciwzapalny
(w przeciwieństwie do swoich pochodnych –
(w przeciwieństwie do swoich pochodnych –
salicylanów np.: kwas acetylosalicylowy,
salicylanów np.: kwas acetylosalicylowy,
salicylamid, salicylan sodu i metylu)
salicylamid, salicylan sodu i metylu)
Silnie wiąże się z białkami osocza, może
Silnie wiąże się z białkami osocza, może
wypierać z połączeń inne leki
wypierać z połączeń inne leki
Działanie i zastosowanie
Aktualnie kwas salicylowy stosuje się tylko
Aktualnie kwas salicylowy stosuje się tylko
zewnętrznie, jako słaby środek dezynfekujący i
zewnętrznie, jako słaby środek dezynfekujący i
grzybobójczy oraz w większych stężeniach (do
grzybobójczy oraz w większych stężeniach (do
20%) działający złuszczająco i keratolitycznie
20%) działający złuszczająco i keratolitycznie
na komórki nabłonkowe skóry. Zaliczany jest do
na komórki nabłonkowe skóry. Zaliczany jest do
wykazu B.
wykazu B.
Wg FP VI:
Wg FP VI:
- Dawki zwykle stosowane (zewnętrznie): 1-
- Dawki zwykle stosowane (zewnętrznie): 1-
3%,
3%,
10% (keratolitycznie)
10% (keratolitycznie)
- Dawki maksymalne (zewnętrznie): 10%, 20%
- Dawki maksymalne (zewnętrznie): 10%, 20%
(keratolitycznie)
(keratolitycznie)
Ma również szerokie zastosowanie jako
Ma również szerokie zastosowanie jako
odczynnik analityczny i chemikalia do syntez
odczynnik analityczny i chemikalia do syntez
Informacje
toksykologiczne (karta
charakterystyki)
Substancja szkodliwa. Działa szkodliwie
Substancja szkodliwa. Działa szkodliwie
po połknięciu. Działa drażniąco na drogi
po połknięciu. Działa drażniąco na drogi
oddechowe i skórę. Ryzyko poważnego
oddechowe i skórę. Ryzyko poważnego
uszkodzenia oczu.
uszkodzenia oczu.
LD50 (doustnie szczur): 891 mg/kg
LD50 (doustnie szczur): 891 mg/kg
LD50 (skóra szczur): 2000 mg/kg
LD50 (skóra szczur): 2000 mg/kg
Przy kontakcie ze skórą: podrażnienia, u
Przy kontakcie ze skórą: podrażnienia, u
osób nadwrażliwych możliwość uczuleń
osób nadwrażliwych możliwość uczuleń
Przy spożyciu: podrażnienie śluzówki,
Przy spożyciu: podrażnienie śluzówki,
szybka absorpcja
szybka absorpcja
Informacje
toksykologiczne
(karta charakterystyki)
Przy kontakcie z oczami: podrażnienia
Przy kontakcie z oczami: podrażnienia
Przy wdychaniu pyłów: objawy
Przy wdychaniu pyłów: objawy
podrażnienia dróg oddechowych
podrażnienia dróg oddechowych
Przy absorpcji toksycznych ilości:
Przy absorpcji toksycznych ilości:
mdłości, wymioty, bóle gastryczne,
mdłości, wymioty, bóle gastryczne,
zawroty głowy
zawroty głowy
Przy dużych dawkach: zaburzenia
Przy dużych dawkach: zaburzenia
świadomości, spazmy, zapaść,
świadomości, spazmy, zapaść,
zaburzenia w bilansie elektrolitycznym
zaburzenia w bilansie elektrolitycznym
Informacje toksykologiczne
– c.d.
Stężenie we krwi [mg/l]:
Stężenie we krwi [mg/l]:
Toksyczne: 150 – 300
Toksyczne: 150 – 300
Śmiertelne: 500
Śmiertelne: 500
Dawka śmiertelna: 10 – 40 g
Dawka śmiertelna: 10 – 40 g
Duże stężenie kwasu salicylowego w
Duże stężenie kwasu salicylowego w
surowicy (powyżej 30 mg/100 ml) i równie
surowicy (powyżej 30 mg/100 ml) i równie
duże jego stężenie w moczu (100 mg/100ml)
duże jego stężenie w moczu (100 mg/100ml)
prowadzą do ciężkiego uszkodzenia błony
prowadzą do ciężkiego uszkodzenia błony
komórkowej z białkomoczem, zmniejszeniem
komórkowej z białkomoczem, zmniejszeniem
zawartości białek w surowicy krwi i wzrostem
zawartości białek w surowicy krwi i wzrostem
ciśnienia płucnego, co, włącznie ze
ciśnienia płucnego, co, włącznie ze
zwiększoną przepuszczalnością naczyń
zwiększoną przepuszczalnością naczyń
włosowatych płuc, stwarza warunki do
włosowatych płuc, stwarza warunki do
powstania obrzęku płuc
powstania obrzęku płuc
Metabolizm
Metabolizowany w wątrobie
Metabolizowany w wątrobie
Wydalany głównie przez nerki
Wydalany głównie przez nerki
Wydala się w ok. 60% w stanie
Wydala się w ok. 60% w stanie
niezmienionym, zaś ok. 25% w połączeniu z
niezmienionym, zaś ok. 25% w połączeniu z
kwasem glukuronowym, z przewagą
kwasem glukuronowym, z przewagą
połączeń przez grupę karboksylową (O-
połączeń przez grupę karboksylową (O-
hydroksybenzoiloglukuronid)
hydroksybenzoiloglukuronid)
Niewielkie ilości ulegają hydroksylacji, a
Niewielkie ilości ulegają hydroksylacji, a
następnie sprzęgnięciu z glicyną
następnie sprzęgnięciu z glicyną
Ilości poszczególnych metabolitów ulegają
Ilości poszczególnych metabolitów ulegają
wahaniom w zależności od pH moczu
wahaniom w zależności od pH moczu
Metabolizm
Kwas 2,5 -
Kwas 2,5 -
dihydroksy-
dihydroksy-
Kwas salicylurowy benzoesowy
Kwas salicylurowy benzoesowy
+ glicyna
+ glicyna
Kwas 2,3 -
Kwas 2,3 -
Kwas salicylowy
Kwas salicylowy
hydroksylacja
hydroksylacja
dihydroksy-
dihydroksy-
+ Kwas
+ Kwas
benzoesowy
benzoesowy
glukuronowy
glukuronowy
Kwas 2,3,5-
Kwas 2,3,5-
O-Karboksyfenylo- O-Hydroksybenzoilo-
O-Karboksyfenylo- O-Hydroksybenzoilo-
trihydroksy-
trihydroksy-
glukuronid glukuronid
glukuronid glukuronid
benzoesowy
benzoesowy
Objawy zatrucia
Już dawki w granicach 8-12 g mogą
Już dawki w granicach 8-12 g mogą
wyzwolić objawy lekkiego zatrucia jak:
wyzwolić objawy lekkiego zatrucia jak:
nudności, wymioty, bóle żołądka, zawroty
nudności, wymioty, bóle żołądka, zawroty
głowy, szum w uszach i osłabienie słuchu
głowy, szum w uszach i osłabienie słuchu
Po przyjęciu większych dawek występuje
Po przyjęciu większych dawek występuje
duszność i głęboki, kwasiczy oddech, a
duszność i głęboki, kwasiczy oddech, a
ponadto silne poty i utrzymujące się
ponadto silne poty i utrzymujące się
wymioty, niepokój, drażliwość, splątanie,
wymioty, niepokój, drażliwość, splątanie,
które wkrótce przechodzą w senność.
które wkrótce przechodzą w senność.
Twarz jest zaczerwieniona i wykazuje
Twarz jest zaczerwieniona i wykazuje
niekiedy obrzęki okolicy oczodołów
niekiedy obrzęki okolicy oczodołów
Może dojść do znacznego odwodnienia,
Może dojść do znacznego odwodnienia,
hipertermii, zapaści i śpiączki
hipertermii, zapaści i śpiączki
Objawy zatrucia
W okresie schyłkowym występują także
W okresie schyłkowym występują także
krwawienia, spowodowane uszkodzeniem
krwawienia, spowodowane uszkodzeniem
naczyń i zaburzonym wytwarzaniem
naczyń i zaburzonym wytwarzaniem
protrombiny w wątrobie
protrombiny w wątrobie
Dość częstym zjawiskiem jest ciężka
Dość częstym zjawiskiem jest ciężka
hipokaliemia z typowymi zmianami w EKG
hipokaliemia z typowymi zmianami w EKG
Rzadziej występuje hipoglikemia i to
Rzadziej występuje hipoglikemia i to
zwłaszcza u dzieci
zwłaszcza u dzieci
W ciężkich zatruciach dominuje
W ciężkich zatruciach dominuje
hiperwentylacja i hipertermia, które
hiperwentylacja i hipertermia, które
zwłaszcza u małych dzieci mogą szybko
zwłaszcza u małych dzieci mogą szybko
prowadzić do śmierci
prowadzić do śmierci
Objawy zatrucia
W rzadko występujących przypadkach w
W rzadko występujących przypadkach w
końcowym okresie ostrej fazy zatrucia
końcowym okresie ostrej fazy zatrucia
dochodzi do wyraźnego zatrzymania
dochodzi do wyraźnego zatrzymania
płynów (zaburzenia w mechanizmie
płynów (zaburzenia w mechanizmie
aldosteronowym), towarzyszą temu obrzęki
aldosteronowym), towarzyszą temu obrzęki
Może także dojść do ostrej niewydolności
Może także dojść do ostrej niewydolności
nerek, obrzęku mózgu i płuc
nerek, obrzęku mózgu i płuc
Stosowanie kwasu salicylowego u osób z
Stosowanie kwasu salicylowego u osób z
nadwrażliwością może wywołać reakcje
nadwrażliwością może wywołać reakcje
uczuleniowe m.in.: przebiegające w postaci
uczuleniowe m.in.: przebiegające w postaci
zaburzeń czynności oddechowej
zaburzeń czynności oddechowej
(duszność), spowodowane skurczem mięśni
(duszność), spowodowane skurczem mięśni
gładkich oskrzelików, aż do wstrząsu
gładkich oskrzelików, aż do wstrząsu
anafilaktycznego włącznie
anafilaktycznego włącznie
Postępowanie w przypadku
zatrucia:
Bezpośrednio po zatruciu należy zapobiec
Bezpośrednio po zatruciu należy zapobiec
wchłonięci
wchłonięci
u
u
: sprowokować wymioty, a następnie
: sprowokować wymioty, a następnie
podać doustnie dużą ilość tabletek węgla
podać doustnie dużą ilość tabletek węgla
aktywowanego
aktywowanego
W ciężkim zatruciu:
W ciężkim zatruciu:
Płukanie żołądka bez względu na czas, jaki upłynął od
Płukanie żołądka bez względu na czas, jaki upłynął od
momentu przyjęcia
momentu przyjęcia
Podanie środka przeczyszczającego w celu usunięcia
Podanie środka przeczyszczającego w celu usunięcia
z dalszych części przewodu pokarmowego
z dalszych części przewodu pokarmowego
Zastosowanie diurezy alkalicznej (następuje znacznie
Zastosowanie diurezy alkalicznej (następuje znacznie
zwiększone wydalanie substancji)
zwiększone wydalanie substancji)
W ciężkich przypadkach z utrzymującą się kwasicą,
W ciężkich przypadkach z utrzymującą się kwasicą,
gdy nie udaje się utrzymać alkalizacji moczu stosuje
gdy nie udaje się utrzymać alkalizacji moczu stosuje
się hemodializę lub wymienną transfuzję krwi
się hemodializę lub wymienną transfuzję krwi
Podawanie tlenu do oddychania, wyrównanie
Podawanie tlenu do oddychania, wyrównanie
zaburzeń wodno-elektrolitowych i równowagi
zaburzeń wodno-elektrolitowych i równowagi
kwasowo-zasadowej
kwasowo-zasadowej
Pierwsza pomoc
(karta charakterystyki):
Przy kontakcie z oczami: przepłukać dużą
Przy kontakcie z oczami: przepłukać dużą
ilością wody przy szeroko odchylonej
ilością wody przy szeroko odchylonej
powiece. Skontaktować się z okulistą
powiece. Skontaktować się z okulistą
Przy kontakcie ze skórą: zmyć dużą
Przy kontakcie ze skórą: zmyć dużą
ilością wody, zdjąć zanieczyszczone
ilością wody, zdjąć zanieczyszczone
ubranie
ubranie
Po spożyciu: podać do wypicia dużą ilość
Po spożyciu: podać do wypicia dużą ilość
wody, spowodować wymioty, wezwać
wody, spowodować wymioty, wezwać
lekarza
lekarza
Po wdychaniu: świeże powietrze
Po wdychaniu: świeże powietrze
Rozpoznanie zatrucia
Prawidłowe rozpoznanie zatrucia kwasem
Prawidłowe rozpoznanie zatrucia kwasem
salicylowym oparte jest na stwierdzeniu
salicylowym oparte jest na stwierdzeniu
jego obecności we krwi i w moczu
jego obecności we krwi i w moczu
Wykrywanie jakościowe w moczu oraz
Wykrywanie jakościowe w moczu oraz
oznaczanie ilościowe w surowicy odbywa się
oznaczanie ilościowe w surowicy odbywa się
przy zastosowaniu próby z
przy zastosowaniu próby z
FeCl
FeCl
3
3
Jeżeli po dodaniu kilku kropel odczynnika
Jeżeli po dodaniu kilku kropel odczynnika
pojawi się fioletowe zabarwienie moczu,
pojawi się fioletowe zabarwienie moczu,
świadczy to o obecności kwasu salicylowego
świadczy to o obecności kwasu salicylowego
Przykład reakcji
3
OH
COOH
COO
-
O
-
3
Fe
3+
3H+
Fioletowe
zabarwienie
FeCl
3
Metody oznaczania
Oznaczanie
Oznaczanie
kwasu salicylowego w surowicy
kwasu salicylowego w surowicy
krwi metodą Trindera
krwi metodą Trindera
Zasada oznaczenia
Zasada oznaczenia
Oznaczenie wykonuje się bezpośrednio w surowicy
Oznaczenie wykonuje się bezpośrednio w surowicy
krwi.
krwi.
Kwas salicylowy reaguje z jonami żelazowymi
Kwas salicylowy reaguje z jonami żelazowymi
dając zabarwienie fioletowo-purpurowe. Powstaje
dając zabarwienie fioletowo-purpurowe. Powstaje
ono w wyniku utworzenia chelatu jonów
ono w wyniku utworzenia chelatu jonów
żelazowych z resztą fenolową.
żelazowych z resztą fenolową.
Oznaczone spektrofotometrycznie natężenie
Oznaczone spektrofotometrycznie natężenie
zabarwienia jest wprost proporcjonalne do
zabarwienia jest wprost proporcjonalne do
stężenia substancji w surowicy krwi.
stężenia substancji w surowicy krwi.
Przy użyciu odczynnika Trindera (żelazowo –
Przy użyciu odczynnika Trindera (żelazowo –
rtęciowego) równocześnie zachodzi odbiałczanie
rtęciowego) równocześnie zachodzi odbiałczanie
surowicy i reakcja barwna.
surowicy i reakcja barwna.
Metody oznaczania
Wykonanie oznaczenia
Wykonanie oznaczenia
Dodaje się wodę destylowaną, a następnie
Dodaje się wodę destylowaną, a następnie
przy ciągłym mieszaniu odczynnik Trindera
przy ciągłym mieszaniu odczynnik Trindera
Probówkę odwirowuje się przez 10 min
Probówkę odwirowuje się przez 10 min
Pobiera się supernatant do probówki
Pobiera się supernatant do probówki
szklanej z korkiem na szlif, dodaje się wodę
szklanej z korkiem na szlif, dodaje się wodę
destylowaną i miesza się
destylowaną i miesza się
Dokonuje się pomiar absorbancji wobec
Dokonuje się pomiar absorbancji wobec
próby kontrolnej w kuwetach o grubości
próby kontrolnej w kuwetach o grubości
warstwy 1cm przy długości fali 540 nm
warstwy 1cm przy długości fali 540 nm
Stężenie kwasu salicylowego odczytuje się z
Stężenie kwasu salicylowego odczytuje się z
krzywej kalibracji
krzywej kalibracji
Metody oznaczania
Oznaczanie zawartości kwasu salicylowego w
Oznaczanie zawartości kwasu salicylowego w
płynach fizjologicznych metodą chromatografii
płynach fizjologicznych metodą chromatografii
w odwróconym układzie faz
w odwróconym układzie faz
Materiał
Materiał
: osocze ludzkie wolne od leków
: osocze ludzkie wolne od leków
osocze pochodzące od chorego podejrzanego o zatrucie
osocze pochodzące od chorego podejrzanego o zatrucie
kwasem salicylowym
kwasem salicylowym
Aparatura
Aparatura
: zestaw HPLC z autosamplerem
: zestaw HPLC z autosamplerem
kolumna HPLC
kolumna HPLC
- Przygotowanie próbek do chromatografii
- Przygotowanie próbek do chromatografii
- Analiza zawartości substancji w próbkach
- Analiza zawartości substancji w próbkach
- Obliczenie zawartości w próbie badanej
- Obliczenie zawartości w próbie badanej
c
c
1
1
= c
= c
w
w
* (A
* (A
1 p
1 p
/ A
/ A
1 wz
1 wz
) * (A
) * (A
st wz
st wz
/ A
/ A
st p
st p
)
)
c
c
1
1
c
c
w
w
– stężenia badanej substancji, odpowiednio w osoczu badanym i
– stężenia badanej substancji, odpowiednio w osoczu badanym i
wzorcowym
wzorcowym
A
A
1 p
1 p
A
A
1 wz
1 wz
– zmierzone wartości absorbancji max w piku badanego leku,
– zmierzone wartości absorbancji max w piku badanego leku,
odpowiednio w próbach badanej i wzorcowej
odpowiednio w próbach badanej i wzorcowej
A
A
st wz
st wz
A
A
st p
st p
– zmierzone wartości max w piku odpowiadającym standardowi
– zmierzone wartości max w piku odpowiadającym standardowi
wewnętrznemu, odpowiednio w próbach wzorcowej i
wewnętrznemu, odpowiednio w próbach wzorcowej i
badanej
badanej
Metody oznaczania
Oznaczenie ilościowe:
Oznaczenie ilościowe:
Kwas salicylowy m
Kwas salicylowy m
o
o
ż
ż
na oznaczy
na oznaczy
ć
ć
bromianometrycznie.
bromianometrycznie.
Roztwór bromianu potasu (
Roztwór bromianu potasu (
0,0
0,0
167 mol/l) w
167 mol/l) w
ś
ś
rodowisku
rodowisku
roztworu kwasu solnego (105 g/l) reaguje z bromkiem potasu
roztworu kwasu solnego (105 g/l) reaguje z bromkiem potasu
z wydzieleniem wolnego bromu wg reakcji:
z wydzieleniem wolnego bromu wg reakcji:
KBrO
KBrO
3
3
+ 5 KBr + 6 HCl → 3 Br
+ 5 KBr + 6 HCl → 3 Br
2
2
+ 6 KCl + 3 H
+ 6 KCl + 3 H
2
2
O
O
Część wydzielonego bromu reaguje z kwasem salicylowym
Część wydzielonego bromu reaguje z kwasem salicylowym
wg reakcji:
wg reakcji:
W tym środowisku kwas salicylowy ulega dekarboksylacji i
W tym środowisku kwas salicylowy ulega dekarboksylacji i
produktem reakcji jest 2,4,6 - tribromofenol
produktem reakcji jest 2,4,6 - tribromofenol
COOH
OH
3Br
2
, H
+
OH
Br
Br
Br
+3HBr + CO
2
Metody oznaczania
Oznaczenie ilościowe:
Oznaczenie ilościowe:
Odważyć dokładnie ok. 0,25 g substancji
Odważyć dokładnie ok. 0,25 g substancji
(m.cz. 138,12), rozpuścić w 15 ml etanolu
(m.cz. 138,12), rozpuścić w 15 ml etanolu
95
95
°
°
uprzednio zobojętnionego wobec
uprzednio zobojętnionego wobec
fenoloftaleiny i miareczkować roztworem
fenoloftaleiny i miareczkować roztworem
NaOH o stężeniu 0,1 mol/l
NaOH o stężeniu 0,1 mol/l
1 mol kwasu salicylowego reaguje z 1 mol
1 mol kwasu salicylowego reaguje z 1 mol
NaOH
NaOH
1 ml roztworu 0,1 M NaOH odpowiada
1 ml roztworu 0,1 M NaOH odpowiada
13,81 mg kwasu salicylowego
13,81 mg kwasu salicylowego
Bibliografia
„
„
Toksykologia – podręcznik dla studentów,
Toksykologia – podręcznik dla studentów,
lekarzy i farmaceutów” W. Seńczuk
lekarzy i farmaceutów” W. Seńczuk
„
„
Toksykologia kliniczna” T. Bogdanik
Toksykologia kliniczna” T. Bogdanik
Karta charakterystyki kwasu salicylowego
Karta charakterystyki kwasu salicylowego
(poch-u)
(poch-u)
„
„
Farmakodynamika” W. Janiec, J. Krupińska
Farmakodynamika” W. Janiec, J. Krupińska
„
„
Analiza środków leczniczych” skrypt AM w
Analiza środków leczniczych” skrypt AM w
Lublinie
Lublinie
Farmakopea Polska VI
Farmakopea Polska VI
Dziękuję za
uwagę!