Badania obserwacyjno
retrospektywne
(KLINOCZNO -
KONTROLNE)
część II.
Wykład 11
Badania obserwacyjno
retrospektywne
(KLINOCZNO -
KONTROLNE)
część II.
Wykład 11
Badania kliniczno-kontrolne
ulokowane w „gnieździe”
(1)
Inne określenia:
Badania gniazdowe
Nested case-controle studies
=========================================================
===================
Znajdują zastosowanie w badaniach nad
czynnikami ryzyka mierzonymi we krwi a
zapadalnością na niektóre choroby
przewlekłe
Przykład:
Próba stwierdzenia, czy pewne wskaźniki biochemiczne
odżywiania (np. niski poziom antyoksydantów we krwi) wiąże
się ze wzrostem ryzyka zachorowania na raka żołądka
Badania kliniczno-kontrolne
ulokowane w „gnieździe”
(2)
W klasycznym podejściu badacz musi pobrać krew od
dużej kohorty (np. 10 000 osób) wolnych od raka i
następnie przez długi okres czasu (10-20 lat)
obserwować tą kohortę dla określenia zapadalności w
grupach osób, które miały:
duże stężenia antyoksydantów w surowicy krwi w
badaniu wstępnym
małe stężenia antyoksydantów w surowicy krwi w
badaniu wstępnym
================================
Badanie „kliniczno-kontrolne gniazdowe”
-
jest praktyczną modyfikacją tego
podejścia badawczego:
Badania kliniczno-
kontrolne ulokowane w
„gnieździe”
(3)
polega na tym, że pobrane próbki krwi
byłyby zamrażane i przechowywane do
wykonania analizy
analiza biochemiczna wykonywana byłaby w
terminie późniejszym
po 10 latach obserwacji rozpoznanie rak
żołądka postawiono u 300 osób spośród 10
000 obserwowanych
oznaczenie poziomu antyoksydantów
wykonano u tych 300 chorych oraz w grupie
kontrolnej liczącej 600 osób
Paradoks Berksona
(1)
W badaniu kliniczno-kontrolnym realizowanym w
warunkach szpitalnych
(których celem jest np. ustalenie
powiązań między dwoma chorobami)
szczególną uwagę
trzeba poświęcić problemowi jednokierunkowej
selekcji materiału pacjentów w szpitalu
!!! Prawie zawsze częstość względna choroby
wśród pacjentów szpitalnych różni się
(w różnym
stopniu)
od ich rozpowszechnienia w populacji
generalnej
Wynika to z:
szansa hospitalizacji z powodu różnych chorób nie jest
jednakowa
bardziej prawdopodobna jest hospitalizacja pacjenta z
dwoma lub trzema chorobami niż z jedną
Paradoks Berksona
(2)
Znaczenie hospitalizacji w poszczególnych
chorobach dla zniekształcenia wyników
badań zwane jest „paradoksem Berksona”
„Paradoks Berksona” na przykładzie :
trzy hipotetyczne choroby: A, B i C:
–
choroba A byłaby domniemaną przyczyną
choroby B (przypadki)
–
choroba B nie pozostawałaby w jakimkolwiek
związku z chorobą C (grupa kontrolna)
Przykład:
choroba A - to nadciśnienie tętnicze
choroba B - dychawica oskrzelowa
choroba C - urazowe złamania kończyn
Paradoks Berksona
(3)
przyjmujemy hipotetycznie:
rozkład częstości tych chorób w populacji
generalnej składającej się z 50 000 mieszkańców
współczynnik chorobowości dla każdej z tych
chorób wynosi 5%
choroby występują niezależnie od siebie
(wystąpienie
choroby A nie wpływa na prawdopodobieństwo wystąpienia
chorób B i C u tej samej osoby)
OGÓŁEM:
2500 osób cierpiało na chorobę A
125 (z 2500 z chorobą A) na chorobę A + B
125 (z 2500 z chorobą A) na chorobę A + C
6 (z 2500 z chorobą A) na chorobę A + B + C
Paradoks Berksona
(4)
??? osoby z chorobami B + C - osoby takie są włączone
zazwyczaj do grupy przypadków - to też grupa kontrolna
zawierać powinna osoby z chorobą C, ale bez choroby B
Wynik badania kliniczno-kontrolnego w populacji
generalnej - obliczenia ilorazu szans, który w
przybliżeniu określa ryzyko względne
(na
przedstawionym przykładzie)
Choroba B (przypadki) Choroba C (a)
(kontrola)
Choroba A (+) (125+6) 125
Choroba A (-) (2244+125) 2244
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
(a) bez choroby B
Iloraz szans = (125+6) x 2244 / (2244+125) x 125 =
1,0
Paradoks Berksona
(5)
!!! Iloraz szans
(na przedstawionym przykładzie)
wynosi 1,0 - czyli NIE WSKAZUJE na
współwystępowanie chorób A i B
================================================================
=========================
Badanie wykonane w populacji szpitalnej
-
(powyższy przykład dotyczy populacji generalnej):
pacjenci z chorobą A - przyjmowani są w 25%
pacjenci z chorobą B - przyjmowani są w 5%
pacjenci z choroba C - przyjmowani są w 20%
na tej podstawie (zgodnie z zasadami
prawdopodobieństwa można oszacować odsetek
przyjęć do szpitala pacjentów z chorobami A+C i
B+C
Paradoks Berksona
(6)
W tak dobranym materiale szpitalnym z określenia
ilorazu szans wynika, że wynosi on 2,5 -
(co sugeruje,
że miedzy nadciśnieniem a dychawica oskrzelowa istnieje związek)
Wynik badania kliniczno-kontrolnego w materiale
chorych hospitalizowanych - obliczenia ilorazu
szans, który w przybliżeniu określa ryzyko
względne
(na przedstawionym przykładzie)
Choroba B (przypadki) Choroba C (a)
(kontrola)
Choroba A (+) (36+3) 50
Choroba A (-) (112+30) 449
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
(a) bez choroby B
Iloraz szans = (36+3) x 449 / (112+30) x 50 = 2,5
Paradoks Berksona
(7)
W populacji generalnej analizowane
choroby występowały niezależnie od
siebie
!!! Błąd pojawił się na skutek
zróżnicowania selekcji materiału
szpitalnego
Różne wskaźniki procentowe
hospitalizacji spowodowały sztuczną
nadwyżkę przypadków z chorobami A+B
w materiale szpitalnym
Obciążenia wynikające z różnej
wykrywalności choroby
(1)
!!! Istnieje powszechny (niedoceniany) problem
obciążeń badań kliniczno-kontrolnych
wynikający ze zróżnicowanej wykrywalności
chorób
Większość klinicystów jest świadomych, że
schorzenia takie jak: nowotwory złośliwe,
zaburzenia zakrzepowo-naczyniowe oraz wiele
innych schorzeń przewlekłych, może
występować w przedklinicznej lub bezobjawowej
formie
Część schorzeń wykrywana jest dopiero podczas
sekcji (umykają uwadze chorego i lekarza)
Obciążenia wynikające z różnej
wykrywalności choroby
(2)
Do zrozumienia źródeł obciążeń przy
wykrywaniu chorób oraz do właściwego
planowania strategii ich eliminowania konieczne
jest przestrzeganie kolejnych etapów diagnozy
choroby
(od „anonimowości” chorego w domu do rozpoznania
choroby):
chory w domu może odczuwać pewne niepokojące
objawy
chory może nie mieć żadnych objawów
choroba może manifestować się w postaci symptomów:
np. krwawienie z dróg rodnych
np. nikły guzek sutka
chory może zgłosić się do lekarza
Obciążenia wynikające z różnej
wykrywalności choroby
(3)
chory może objawy zbagatelizować
lekarz, do którego zgłosił się chory może
nabrać podejrzeń lub nie
może poddać pacjenta wstępnym badaniom
może uznać, że badania te są zbędne
może skierować pacjenta na badania
potwierdzające lub od tego odstąpić
!!! Jeżeli badanie takie zostanie wreszcie
wykonane i choroba rozpoznana, pacjent
staje się „przypadkiem klinicznym”
Obciążenia wynikające z
różnej wykrywalności
choroby
(4)
Istotnym błędem różnej wykrywalności
choroby jest różna dostępność i
korzystanie przez chorych z opieki
lekarskiej
Przykład:
Pacjentka leczona z powodu nadciśnienia częściej
zgłasza się do lekarza i ma większe szansę na wykrycie
np. guza sutka (mimo, ze choroba nie daje objawów)
Pacjent z powodu jakieś choroby ma wykonane
dokładne badania diagnostyczne, w toku których
wykrywana jest inna groźna choroba, będąca jeszcze w
okresie bezobjawowym
Obciążenia wynikające z
różnej wykrywalności
choroby
(5)
Innym źródłem obciążeń jest fakt, że
lekarz wiedząc, który z badanych jest
narażony na szkodliwy czynnik, w sposób
podświadomy feruje tendencyjne opinie
diagnostyczne
Przykład:
Jeżeli anatomopatolog, badający wycinek endometrium
dowiedział się, że chora otrzymuje estrogeny, jego
decyzja diagnostyczna może zależeć od tej dodatkowej
informacji (rozpoznanie fałszywie pozytywne)
Obciążenia wynikające z
różnej wykrywalności
choroby
(6)
Ważnym źródłem jednostronnej selekcji
materiału chorych do szpitala może być:
tzw. paradoks Berksona
(selekcja przy hospitalizacji)
zróżnicowanie skierowań diagnostycznych
pacjentów przez „lekarzy pierwszego
kontaktu” (lekarze postępują niekiedy dość
arbitralnie)
–
niektórzy chorzy będą mieli większe szansę
przyjęcia do szpitala tylko dlatego, że zostali
skierowani na odpowiednie badania diagnostyczne
(inni chorzy takim badaniom nie zostali poddani)
Obciążenia wynikające z
różnej wykrywalności
choroby
(7)
Arbitralne podejście lekarzy nie należy mylić
z paradoksem Berksona, który jest „biernym
zjawiskiem matematycznym” - wynikającym z
tego, że chorzy z wieloma chorobami mają
większe prawdopodobieństwo przyjęcia do
szpitala niż inni chorzy
=================================================================
========================
Diagnozowanie choroby - procedura i etapy
wyłaniania chorych z populacji generalnej
1.
Chory w
domu
----------------------------------------------------------nie
tak
2.
Czy wystąpiły objawy ?
-- ------------------------------------------nie
tak
Czy objawy zauważono ?
-----------------------------------------------nie
tak
Czy chory zgłosił się do lekarza ?
-------------------------------------nie
tak
Czy lekarz podjął wstępne rozpoznanie ?
----------------------------nie
tak
Czy lekarz przeprowadził badanie ?
----------------------------------nie
tak
Czy lekarz skierował chorego na badania uzupełniające ?
-------nie
tak
Czy diagnoza została ustalona ?
---------------------------------------nie
TAK NIE
Chory sklasyfikowany Choroba nie została
jako przypadek rozpoznana
Obciążenia wynikające z
różnej wykrywalności
choroby
(8)
Omówione powyżej problemy obciążeń,
wynikają z
:
–
różnej wykrywalności choroby
–
różnego kierowania na leczenie szpitalne z
lecznictwa otwartego
Uniknięcie tego typu problemów jest bardzo
trudne
!!! W badaniach kliniczno-kontrolnych korzysta
się z przypadków rozpoznanych na końcowym
etapie procesu diagnostycznego i trudno jest
dokładnie określić siły działające po drodze na
selekcję przypadków do szpitala
Obciążenia wynikające z
różnej wykrywalności
choroby
(9)
Źródła innych obciążeń (A):
Poszukiwanie czynników etiologicznych w
badaniach kliniczno-kontrolnych
przeprowadza się retrospektywnie
(tzn. już po
ustaleniu rozpoznania choroby, zwykle na podstawie wywiadu
lub danych z odpowiedniej dokumentacji lekarskiej lub innej)
Zbierane retrospektywnie dane o ekspozycji
mogą być obciążone różnymi błędami:
zapomnienie zdarzeń z przeszłości
(podczas
badania)
brak wiedzy chorych na tematy spraw, o które
mogą być pytani
(przebyte choroby/ stosowane leczenie)
Obciążenia wynikające z
różnej wykrywalności
choroby
(10)
Źródła innych obciążeń (B):
udzielenie odpowiedzi na pytanie co do
ewentualnej przyczyny choroby w dużej
mierze uzależnione jest od:
stanu fizycznego pacjenta
jego wyobrażeniu o przyczynie choroby
chęci współpracy w badaniach
badający popełnia błąd pomiaru
poszukiwanych cech pod wpływem
podświadomej sugestii wynikającej z
wcześniejszej znajomości rozpoznania choroby
lub ekspozycji
Obciążenia wynikające z
różnej wykrywalności
choroby
(11)
Źródła innych obciążeń (C):
lekarz, który wcześniej zna rozpoznanie
choroby, może podświadomie bardziej
dociekliwie poszukiwać pewnych danych o
ekspozycji w grupie chorych niż w grupie
kontrolnej
dla uniknięcia tego rodzaju błędu powinno
się wcześniej ustalić sposób uzyskiwania
danych środowiskowych, które powinny
być zbierane przez osoby nie znające
rozpoznania choroby
Znaczenie zmiennych
zakłócających wyniki
(1)
Obserwowany wpływ badanego czynnika na
zdrowie może być zniekształcony przez tzw.
zmienne zakłócając
Zmienne zakłócające mogą działać w kierunku :
–
ujemnym (zmniejszają wpływ narażenia)
–
dodatnim (zwiększają wpływ narażenia)
!!! Zgodnie z definicją, przez czynnik
zakłócający rozumiemy taką cechę, która
występuje nie tylko z daną ekspozycyjną, ale
także z badanym skutkiem zdrowotnym, nie ma
natomiast pośredniego udziału w analizowanym
procesie patologicznym
Znaczenie zmiennych
zakłócających wyniki
(2)
Wykrycie zmiennych zakłócających jest
dość łatwe jeżeli:
porówna się kolejno analizowany efekt
przy obecności podejrzanego czynnika
porówna się kolejno analizowany efekt
po wyłączeniu podejrzanego czynnika
====================================================
==========================
EKSPOZYCJA--------------------------------------SKUTEK
(+) Współwystępowanie-----------Współwystępowanie (+)
ZMIENNA ZAKŁÓCAJĄCA
Metody (różne) kontrolowania
zmiennych zakłócających:
W okresie planowania badania można
wyeliminować wpływ zmiennych
zakłócających przez:
1)
Ograniczenie zbioru badanych
(wyłączenie osób potencjalnie powodujących
zakłócenia)
2)
Dobór parami według cech potencjalnie
zakłócającej wyniki
3)
Rozlosowanie czynników w badanym
materiale
(możliwe tylko w badaniach
eksperymentalnych)
Metody wyeliminowania lub ograniczenia
zmiennych zakłócających w trakcie
analizowania wyników ukończonego już
badania:
1)
Ograniczenie analizy do części materiału,
gdzie zmienne zakłócające nie występują
2)
„Uwarstwowienie materiału” tzn. podzielenie
materiału według zmiennych zakłócających i
wykonanie analizy w każdej z tych warstw
oddzielnie
3)
Przeanalizowanie całości materiału przy
zastosowaniu standaryzacji wyników na
zmienne zakłócające lub metod statystycznych
wielowymiarowych
(regresja liniowa/ regresja
logistyczna)
Znaczenie zmiennych
zakłócających wyniki
(3)
Od zmiennych zakłócających należy odróżnić
zmienne modyfikujące
Zmienne modyfikujące występują wtedy, gdy
wpływ narażenia jest zróżnicowany na
różnych poziomach czynnika
modyfikującego,
np. w grupach wieku/ zawodu/ płci
Zmienne zakłócające są istotnym
obciążeniem badania
(mogą poważnie zniekształcić
wyniki)
Określenie znaczenia cech modyfikujących
ekspozycję należy do jednego z zadań
prowadzącego badanie