Niedobory odporności
Niedobory odporności
Marcin Kurowski
Niedobory odporności
Niedobory odporności
Marcin Kurowski
Co to jest niedobór
Co to jest niedobór
odporności ?
odporności ?
brak lub niewłaściwa funkcja
jednego
lub kilku elementów układu
immunologicznego,
objawiająca się zwiększoną
podatnością
na zakażenia lub nowotwory
NIEDOBORY
ODPORNOŚCI
- PODZIAŁ
PIERWOTNE (WRODZONE)
WTÓRNE (NABYTE)
NIEDOBORY
ODPORNOŚCI
PIERWOTNE
•
CGD (gp91
phox
)
•
WAS
•
Niedobór
properdyny
•
SCID
•
X-LA
•
Zespół hyper-IgM
•
CGD (gp67
phox
,
gp91
phox
)
•
PNP
•
Jak3
•
ADA
•
LAD
•
Zespół Di George’a
•
PIPLK
sprzężone z chromosomem X
autosomalnie recesywne
PRIMARY
IMMUNODEFICIENCIES
•
SCID (autosomal)
•
ADA
•
X-linked SCID
•
Lack of MHC II (‘naked’
lymphocytes
syndrome)
•
Bruton’s
agammaglobulinaemia
•
CVID
•
IgA deficiency
•
IgG subclasses
deficiencies
•
Hyper IgM - syndrome
Severe combined IDs Ab production impairment
T cell function impairment
•
Di George syndrome
• PNP decreased activity
• Nezelof syndrome
Cellular & humoral
•
Wiskott-Aldrich syndr.
•Ataxia-teleangiectasia
Phagocytes function impairment
•
CGD
• Chediak-Higashi syndrome
Czego może dotyczyć
defekt?
• Limfocyty B
• Limfocyty T
• Komórki żerne
• Składniki dopełniacza
Procesy zaburzone w przebiegu
niedoborów odporności
• Dojrzewanie limfocytów
Procesy zaburzone w przebiegu
niedoborów odporności
• Funkcje limfocytów
Procesy zaburzone w przebiegu
niedoborów odporności
• Migracja leukocytów (z. Wiskotta-
Aldricha, niedobory cz. adhezyjnych)
• Wewnątrzkomórkowe zabijanie
patogenów (CGD, z. Chediaka-
Higashiego)
• Apoptoza limfocytów
• Mechanizmy naprawy DNA (z.
Nijmegen, ataksja-teleangiektazja)
OBJAWY SUGERUJĄCE
PIERWOTNE NIEDOBORY
ODPORNOŚCI
•
zapalenie ucha 8 x lub więcej / rok
•
zapalenie zatok 2 x lub wiecej / rok
•
zapalenie płuc 2 x lub wiecej / rok
•
antybiotykoterapia trwająca 2 miesiące lub dłużej
z niewielką poprawą
•
brak przyrostu masy ciała i zahamowanie wzrostu
•
nawracające ropnie skórne lub narządowe
•
przewlekłe owrzodzenia jamy ustnej lub skóry u dzieci
po 1. roku życia
•
konieczność leczenia zakażeń antybiotykami dożylnymi
•
2 lub wiecej / rok ciężkie zakażenia (kości, układu nerwowego,
posocznica)
•
wywiad rodzinny
INNE OBJAWY
SKOJARZONE
Z PIERWOTNYMI
NIEDOBORAMI
ODPORNOŚCI
•
przewlekła biegunka
•
wyprysk atopowy
•
rozstrzenie oskrzeli
•
choroby o podłożu
autoimmunologicznym
lub
obecność autoprzeciwciał
•
zwiększona częstość nowotworów
NIEDOBORY
ODPORNOŚCI
NIE WOLNO STOSOWAĆ
ŻYWYCH
SZCZEPIONEK
:
• BCG
•
przeciwko
poliomyelitis
•
przeciwko
odrze, różyczce i śwince
GDY STWIERDZAMY LUB
PODEJRZEWAMY PIERWOTNY /
WTÓRNY NIEDOBÓR ODPORNOŚCI.
DIAGNOSTYKA
NIEDOBORÓW
ODPORNOŚCI
HUMORALNEJ
•
ocena stężenia w surowicy immunoglobulin,
podklas IgG (ELISA, immunodyfuzja radialna)
•
ocena odpowiedzi na immunizację czynną -
miano przeciwciał poszczepiennych
•
ocena liczby limfocytów B (CD19, CD20,
CD22) metodą pośredniej
immunofluorescencji lub cytometrii
przepływowej (FCM - flow cytometry)
•
ocena liczby komórek pro/pre-B w szpiku
kostnym
DIAGNOSTYKA
NIEDOBORÓW
ODPORNOŚCI
KOMÓRKOWEJ
•
testy skórne oceniające nadwrażliwość
skórną typu późnego (DTH) na antygeny
podane śródskórnie
•
ocena całkowitej liczby limfocytów T (CD2)
i ich subpopulacji (CD4 i CD8) oraz komórek
NK (CD56) metodą immunofluorescencji
pośredniej lub FCM
•
testy stymulacji limfocytów in vitro przy
użyciu nieswoistych mitogenów, antygenów,
komórek allogenicznych, przeciwciał przeciw
antygenom powierzchniowym
DIAGNOSTYKA ZABURZEŃ
DIAGNOSTYKA ZABURZEŃ
FUNKCJI KOMÓREK
FUNKCJI KOMÓREK
ŻERNYCH
ŻERNYCH
•
ocena chemotaksji neutrofilów,
eozynofilów, monocytów
•
ocena ekspresji cząsteczek adhezyjnych
( ICAM-1, CD54, LFA-1, CD11a )
•
ocena generacji aktywnych postaci tlenu
– testem redukcji cytochromu
– testem chemiluminescencji
– testem NBT
INNE BADANIA
DIAGNOSTYCZNE
•
biopsja węzłów chłonnych
•
biopsja szpiku
•
biopsja jelita cienkiego i grubego
•
biopsja skóry
•
RTG klatki piersiowej, USG grasicy
•
ocena kariotypu, typowanie HLA
•
stężenia białek dopełniacza C3, C4,
•
badania genetyczne i prenatalne
•
stężenie C1 inhibitora
CIĘŻKIE ZŁOŻONE
NIEDOBORY
ODPORNOŚCI
• T(-) B(+) NK(-) SCID 50-60%
• T(-) B(-) NK(-) ADA 20%
• T(-) B(-) NK(+) zespół Omenna 20%
Obraz kliniczny:
Biegunki i nawracające zakażenia
kilka tyg. Po urodzeniu, później
zatrzymanie wzrostu
Patogeny: drożdżaki, adenowirusy,
CMV, EBV, Pneumocystis, Aspegillus
Zaburzenia odporności
u NOWORODKÓW i
NIEMOWLĄT
NOWORODEK
-
stan fizjologicznej
dysimmunoglobulinemii = duże stężenie
IgG
i małe stężenia IgM, IgA, IgE, IgD
Niedobór IgM i IgG
2
predysponuje do
infekcji bakteriami Gram (-)
NIEMOWLĘ 2 - 8 m.ż.
-
stan fizjologicznej
hypoimmunoglogulinemii, wynikający z
zanikania IgG matczynych przy
niedostatecznej syntezie własnej
Zaburzenia immunologiczne
WIEKU PODESZŁEGO
•
wzrost zapadalności na choroby zakaźne:
układu oddechowego, gruźlicę, salmonellozę,
wirusowe zapalenie wątroby, bakteryjne
zapalenie wsierdzia oraz zapalenia opon
mózgowo-rdzeniowych
•
w 65. roku życia ryzyko rozwoju nowotworu
jest 25x większe niż u osoby 25-letniej
•
wzrost częstości chorób
autoimmunologicznych
•
50% osób szczepionych przeciwko grypie nie
wytwarza protekcyjnego stężenia przeciwciał
Zaburzenia immunologiczne
WIEKU PODESZŁEGO
-
ODPORNOŚĆ KOMÓRKOWA
•
po 70. roku życia stopniowy spadek liczby
limfocytów T
•
wzrost liczby limfocytów CD4, spadek CD8
•
szczątkowa funkcja grasicy
CD45RO, CD45RA
IL-2, IL-4 i IFN-
•
osłabienie odpowiedzi proliferacyjnej
limfocytów po stymulacji PHA i Con A
•
zmniejszenie częstości dodatnich reakcji DTH,
jak również osłabienie ich intensywności
Zaburzenia immunologiczne
WIEKU PODESZŁEGO
- ODPORNOŚĆ HUMORALNA
•
IgM, IgE i IgD w surowicy IgG (gł. IgG
1
i IgG
3
)
•
spadek miana naturalnych przeciwciał
•
wzrost miana autoprzeciwciał i przeciwciał
antyidiotypowych
•
po 70. roku życia stopniowy spadek liczby
limfocytów B
•
po 70. roku życia zmniejszenie liczby limfocytów B
CD5(-) przy wzroście liczby limfocytów B CD5(+)
•
zwiększona synteza IL-4, IL-5 i IL-6, podwyższona
aktywność IFN-
Zaburzenia immunologiczne
w PRZEWLEKŁEJ
NIEWYDOLNOŚCI NEREK
•
przedłużona tolerancja na przeszczep
allogeniczny
•
wzrost podatności na infekcje
•
zwiększona liczba przypadków neoplazji
•
nieprawidłowa odpowiedź na szczepionki
przeciw infekcjom wirusowym (grypy,
zapalenia wątroby)
Przyczyny zaburzeń
immunologicznych u chorych
Z MOCZNICĄ
•
przewlekły niedobór białka i kalorii
( niedostateczna podaż, zaburzenia wchłaniania,
nadmierna utrata)
•
niedobory Zn, witaminy E i B
6
•
przeładowanie żelazem (ferrytyna powyżej 500
g/l)
•
nisko- i wielkocząsteczkowe toksyny mocznicowe
•
przewlekła dializoterapia
Zaburzenia odporności
u CHORYCH PO ZABIEGU
OPERACYJNYM
Immunologiczne wskaźniki zagrożenia ciężkimi
zakażeniami w okresie pooperacyjnym:
• anergia skórna
IgG, IgM (przed operacją) przeciwko endotoksynom
bakteryjnym
• w 1. dobie po zabiegu o ponad 50% liczba limfocytów
T
• zwiększona w 1-2. dobie po operacji aktywność
neutrofilów
o 20-30% liczba aktywowanych monocytów
• podwyższone stężenie IL-6 w surowicy
POLEKOWE zaburzenia
odporności
NEUTROPENIA PÓŹNA
(30-45 dni ), immunoablacja
przed przeszczepem szpiku, nieodwracalne uszkodzenie
komórki macierzystej pnia
NEUTROPENIA WCZESNA
(7-14 dni), odwracalne (po
kilku do kilkunastu dniach) uszkodzenie komórki
macierzystej linii mieloidalnej
CYTOSTATYKI
INNE LEKI
lek = hapten, uruchamia
nieprawidłowe
niszczenie granulocytów
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
długotrwała terapia,
hamują czynność granulocytów
zakażenia oportunistyczne : bakteryjne, grzybicze,
wirusowe, pierwotniakowe, prątki gruźlicy
EFEKTY DZIAŁANIA
GLIKOKORTYKOSTEROIDÓW
•
limfocyty aktywowane allo- i autoantygenami
wykazują steroidowrażliwość tzn. pod
wpływem GS ulegają apoptozie
•
zmniejszenie ekspresji na powierzchni komórek
antygenów MHC i cząsteczek adhezyjnych
•
hamowanie indukcji syntazy tlenku azotu w
makrofagach
•
upośledzenie funkcji limfocytów
cytotoksycznych i komórek NK
•
zahamowanie funkcji monocytów i makrofagów
WYBRANE TYPOWE
INFEKCJE WIKŁAJĄCE
LECZENIE
IMMUNOSUPERSYJNE
•
CYTOMEGALIA (CMV)
- u 80% populacji
przebieg bezobjawowy w okresie młodości;
infekcja objawowa tylko w stanach obniżonej
odporności
•
ostra infekcja wirusem
VARICELLA-ZOSTER
•
ostra infekcja wirusem
HERPES SIMPLEX
•
GRUŹLICA
•
CANDIDA ALBICANS
oraz
ASPERGILLUS SP.
i
CRYPTOCOCCUS SP.
•
PNEUMOCYSTIS CARINI
Immunosupresja wywołana
PROMIENIOWANIEM
JONIZUJĄCYM
•
napromieniowanie całego ciała biorcy oraz
napromieniowanie całej tkanki limfatycznej
(TLI - total lymphoid irridiation)
•
największą wrażliwość wykazują komórki
dzielące się (np. limfocyty pobudzone
alloantygenem)
•
limfocyty Th bardziej wrażliwe niż limfocyty
Ts
•
makrofagi i komórki NK cechuje względna
radiooporność
Zaburzenia odporności
komórkowej w
NOWOTWORACH
nadzór immunologiczny
=
zapobieganie nowotworzeniu poprzez
wczesną destrukcję atypowych komórek
immunosupresja
nowotwory o etiologii wirusowej:
•
chłoniaki nieziarnicze - EBV
•
mięsak Kaposiego
•
rak skóry i rak odbytu - HPV
•
pierwotny rak wątroby - HBV
Zaburzenia odporności
komórkowej
w NOWOTWORACH
•
cytokiny ( gł. TGF-
wydzielane przez
komórki nowotworowe (rak
drobnokomórkowy płuc, międzybłoniak,
ziarnica)
•
prostaglandyny (gł. PGE
2
)
wytwarzane przez
makrofagi (nowotwory głowy i szyi)
•
gangliozydy produkowane przez m.in.
makrofagi, erytrocyty, komórki wątroby
WYKŁADNIKI OGÓLNOUSTROJOWE
•
zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów
•
zmniejszenie populacji limfocytów CD4
•
spadek lub odwrócenie wskaźnika CD4/CD8
•
osłabienie aktywności komórek NK
WYKŁADNIKI MIEJSCOWE
(
GUZ
,
REGIONALNE
WĘZŁY
CHŁONNE)
•
zaburzenie ilości i funkcji komórek
jednojądrzastych
Zaburzenia odporności
komórkowej w
NOWOTWORACH
Zaburzenia odporności w
przebiegu CHOROBY
GŁODOWEJ
•
upośledzenie odpowiedzi komórkowej,
fagocytozy, produkcji cytokin
i wydzielniczych IgA, syntezy białek
dopełniacza
•
zanik grasicy i grasiczozależnych stref
węzłów chłonnych
•
gruźlica, odra, zapalenie płuc i biegunki
o ciężkim przebiegu
INNE WTÓRNE
NIEDOBORY
ODPORNOŚCI
•
INFEKCJE: HIV, wirusem odry, HTLV-1, gruźlica,
malaria
•
NIEDOBORY W DIECIE: cynku, żelaza, witamin
A, E, B i kwasu foliowego
•
ENDOKRYNOPATIE: nadczynność tarczycy,
choroba i zespół Cushinga, cukrzyca,
nadczynność przytarczyc
•
STANY PO URAZACH I OPARZENIACH
•
ZESPÓŁ NERCZYCOWY i ENTEROPATIE
WYSIĘKOWE
•
ALKOHOLIZM i NARKOMANIA