Niedobory odporności

Niedobory odporności

Marcin Kurowski

Co to jest niedobór

Co to jest niedobór

odporności ?

odporności ?

brak lub niewłaściwa funkcja

jednego

lub kilku elementów układu

immunologicznego,

objawiająca się zwiększoną

podatnością

na zakażenia lub nowotwory

NIEDOBORY

ODPORNOŚCI

- PODZIAŁ

PIERWOTNE (WRODZONE)

WTÓRNE (NABYTE)

NIEDOBORY

ODPORNOŚCI

PIERWOTNE

•

CGD (gp91

phox

)

•

WAS

•

Niedobór
properdyny

•

SCID

•

X-LA

•

Zespół hyper-IgM

•

CGD (gp67

phox

,

gp91

phox

)

•

PNP

•

Jak3

•

ADA

•

LAD

•

Zespół Di George’a

•

PIPLK

sprzężone z chromosomem X

autosomalnie recesywne

PRIMARY
IMMUNODEFICIENCIES

•

SCID (autosomal)

•

ADA

•

X-linked SCID

•

Lack of MHC II (‘naked’
lymphocytes
syndrome)

•

Bruton’s
agammaglobulinaemia

•

CVID

•

IgA deficiency

•

IgG subclasses
deficiencies

•

Hyper IgM - syndrome

Severe combined IDs Ab production impairment

T cell function impairment

•

Di George syndrome

• PNP decreased activity

• Nezelof syndrome

Cellular & humoral

•

Wiskott-Aldrich syndr.

•Ataxia-teleangiectasia

Phagocytes function impairment

•

CGD

• Chediak-Higashi syndrome

Czego może dotyczyć

defekt?

• Limfocyty B
• Limfocyty T
• Komórki żerne
• Składniki dopełniacza

Procesy zaburzone w przebiegu

niedoborów odporności

• Dojrzewanie limfocytów

Procesy zaburzone w przebiegu

niedoborów odporności

• Funkcje limfocytów

Procesy zaburzone w przebiegu

niedoborów odporności

• Migracja leukocytów (z. Wiskotta-

Aldricha, niedobory cz. adhezyjnych)

• Wewnątrzkomórkowe zabijanie

patogenów (CGD, z. Chediaka-
Higashiego)

• Apoptoza limfocytów
• Mechanizmy naprawy DNA (z.

Nijmegen, ataksja-teleangiektazja)

OBJAWY SUGERUJĄCE

PIERWOTNE NIEDOBORY

ODPORNOŚCI

•

zapalenie ucha 8 x lub więcej / rok

•

zapalenie zatok 2 x lub wiecej / rok

•

zapalenie płuc 2 x lub wiecej / rok

•

antybiotykoterapia trwająca 2 miesiące lub dłużej

z niewielką poprawą

•

brak przyrostu masy ciała i zahamowanie wzrostu

•

nawracające ropnie skórne lub narządowe

•

przewlekłe owrzodzenia jamy ustnej lub skóry u dzieci

po 1. roku życia

•

konieczność leczenia zakażeń antybiotykami dożylnymi

•

2 lub wiecej / rok ciężkie zakażenia (kości, układu nerwowego,
posocznica)

•

wywiad rodzinny

INNE OBJAWY

SKOJARZONE

Z PIERWOTNYMI

NIEDOBORAMI

ODPORNOŚCI

•

przewlekła biegunka

•

wyprysk atopowy

•

rozstrzenie oskrzeli

•

choroby o podłożu
autoimmunologicznym

lub

obecność autoprzeciwciał

•

zwiększona częstość nowotworów

NIEDOBORY

ODPORNOŚCI

NIE WOLNO STOSOWAĆ

ŻYWYCH

SZCZEPIONEK

:

• BCG
•

przeciwko

poliomyelitis

•

przeciwko

odrze, różyczce i śwince

GDY STWIERDZAMY LUB

PODEJRZEWAMY PIERWOTNY /
WTÓRNY NIEDOBÓR ODPORNOŚCI.

DIAGNOSTYKA

NIEDOBORÓW

ODPORNOŚCI

HUMORALNEJ

•

ocena stężenia w surowicy immunoglobulin,
podklas IgG (ELISA, immunodyfuzja radialna)

•

ocena odpowiedzi na immunizację czynną -
miano przeciwciał poszczepiennych

•

ocena liczby limfocytów B (CD19, CD20,
CD22) metodą pośredniej
immunofluorescencji lub cytometrii
przepływowej (FCM - flow cytometry)

•

ocena liczby komórek pro/pre-B w szpiku
kostnym

DIAGNOSTYKA

NIEDOBORÓW

ODPORNOŚCI

KOMÓRKOWEJ

•

testy skórne oceniające nadwrażliwość
skórną typu późnego (DTH) na antygeny
podane śródskórnie

•

ocena całkowitej liczby limfocytów T (CD2)

i ich subpopulacji (CD4 i CD8) oraz komórek

NK (CD56) metodą immunofluorescencji
pośredniej lub FCM

•

testy stymulacji limfocytów in vitro przy
użyciu nieswoistych mitogenów, antygenów,
komórek allogenicznych, przeciwciał przeciw
antygenom powierzchniowym

DIAGNOSTYKA ZABURZEŃ

DIAGNOSTYKA ZABURZEŃ

FUNKCJI KOMÓREK

FUNKCJI KOMÓREK

ŻERNYCH

ŻERNYCH

•

ocena chemotaksji neutrofilów,
eozynofilów, monocytów

•

ocena ekspresji cząsteczek adhezyjnych

( ICAM-1, CD54, LFA-1, CD11a )

•

ocena generacji aktywnych postaci tlenu

– testem redukcji cytochromu
– testem chemiluminescencji
– testem NBT

INNE BADANIA

DIAGNOSTYCZNE

•

biopsja węzłów chłonnych

•

biopsja szpiku

•

biopsja jelita cienkiego i grubego

•

biopsja skóry

•

RTG klatki piersiowej, USG grasicy

•

ocena kariotypu, typowanie HLA

•

stężenia białek dopełniacza C3, C4,

•

badania genetyczne i prenatalne

•

stężenie C1 inhibitora

CIĘŻKIE ZŁOŻONE

NIEDOBORY

ODPORNOŚCI

• T(-) B(+) NK(-) SCID 50-60%
• T(-) B(-) NK(-) ADA 20%
• T(-) B(-) NK(+) zespół Omenna 20%

Obraz kliniczny:
Biegunki i nawracające zakażenia

kilka tyg. Po urodzeniu, później

zatrzymanie wzrostu

Patogeny: drożdżaki, adenowirusy,

CMV, EBV, Pneumocystis, Aspegillus

Zaburzenia odporności

u NOWORODKÓW i

NIEMOWLĄT

NOWORODEK

-

stan fizjologicznej

dysimmunoglobulinemii = duże stężenie
IgG

i małe stężenia IgM, IgA, IgE, IgD
Niedobór IgM i IgG

2

predysponuje do

infekcji bakteriami Gram (-)

NIEMOWLĘ 2 - 8 m.ż.

-

stan fizjologicznej

hypoimmunoglogulinemii, wynikający z
zanikania IgG matczynych przy
niedostatecznej syntezie własnej

Zaburzenia immunologiczne

WIEKU PODESZŁEGO

•

wzrost zapadalności na choroby zakaźne:
układu oddechowego, gruźlicę, salmonellozę,
wirusowe zapalenie wątroby, bakteryjne
zapalenie wsierdzia oraz zapalenia opon
mózgowo-rdzeniowych

•

w 65. roku życia ryzyko rozwoju nowotworu
jest 25x większe niż u osoby 25-letniej

•

wzrost częstości chorób
autoimmunologicznych

•

50% osób szczepionych przeciwko grypie nie
wytwarza protekcyjnego stężenia przeciwciał

Zaburzenia immunologiczne

WIEKU PODESZŁEGO

-

ODPORNOŚĆ KOMÓRKOWA

•

po 70. roku życia stopniowy spadek liczby
limfocytów T

•

wzrost liczby limfocytów CD4, spadek CD8

•

szczątkowa funkcja grasicy



 CD45RO,  CD45RA



 IL-2,  IL-4 i IFN-

•

osłabienie odpowiedzi proliferacyjnej
limfocytów po stymulacji PHA i Con A

•

zmniejszenie częstości dodatnich reakcji DTH,
jak również osłabienie ich intensywności

Zaburzenia immunologiczne

WIEKU PODESZŁEGO

- ODPORNOŚĆ HUMORALNA

•

 IgM, IgE i IgD w surowicy  IgG (gł. IgG

1

i IgG

3

)

•

spadek miana naturalnych przeciwciał

•

wzrost miana autoprzeciwciał i przeciwciał
antyidiotypowych

•

po 70. roku życia stopniowy spadek liczby
limfocytów B

•

po 70. roku życia zmniejszenie liczby limfocytów B
CD5(-) przy wzroście liczby limfocytów B CD5(+)

•

zwiększona synteza IL-4, IL-5 i IL-6, podwyższona
aktywność IFN-

Zaburzenia immunologiczne

w PRZEWLEKŁEJ

NIEWYDOLNOŚCI NEREK

•

przedłużona tolerancja na przeszczep
allogeniczny

•

wzrost podatności na infekcje

•

zwiększona liczba przypadków neoplazji

•

nieprawidłowa odpowiedź na szczepionki
przeciw infekcjom wirusowym (grypy,
zapalenia wątroby)

Przyczyny zaburzeń

immunologicznych u chorych

Z MOCZNICĄ

•

przewlekły niedobór białka i kalorii
( niedostateczna podaż, zaburzenia wchłaniania,
nadmierna utrata)

•

niedobory Zn, witaminy E i B

6

•

przeładowanie żelazem (ferrytyna powyżej 500
g/l)

•

nisko- i wielkocząsteczkowe toksyny mocznicowe

•

przewlekła dializoterapia

Zaburzenia odporności

u CHORYCH PO ZABIEGU

OPERACYJNYM

Immunologiczne wskaźniki zagrożenia ciężkimi

zakażeniami w okresie pooperacyjnym:

• anergia skórna
 IgG, IgM (przed operacją) przeciwko endotoksynom

bakteryjnym

•  w 1. dobie po zabiegu o ponad 50% liczba limfocytów

T

• zwiększona w 1-2. dobie po operacji aktywność

neutrofilów

 o 20-30% liczba aktywowanych monocytów
• podwyższone stężenie IL-6 w surowicy

POLEKOWE zaburzenia

odporności

NEUTROPENIA PÓŹNA

(30-45 dni ), immunoablacja

przed przeszczepem szpiku, nieodwracalne uszkodzenie
komórki macierzystej pnia

NEUTROPENIA WCZESNA

(7-14 dni), odwracalne (po

kilku do kilkunastu dniach) uszkodzenie komórki
macierzystej linii mieloidalnej

CYTOSTATYKI

INNE LEKI

lek = hapten, uruchamia
nieprawidłowe
niszczenie granulocytów

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

długotrwała terapia,

hamują czynność granulocytów

zakażenia oportunistyczne : bakteryjne, grzybicze,
wirusowe, pierwotniakowe, prątki gruźlicy

EFEKTY DZIAŁANIA

GLIKOKORTYKOSTEROIDÓW

•

limfocyty aktywowane allo- i autoantygenami
wykazują steroidowrażliwość tzn. pod
wpływem GS ulegają apoptozie

•

zmniejszenie ekspresji na powierzchni komórek
antygenów MHC i cząsteczek adhezyjnych

•

hamowanie indukcji syntazy tlenku azotu w
makrofagach

•

upośledzenie funkcji limfocytów
cytotoksycznych i komórek NK

•

zahamowanie funkcji monocytów i makrofagów

WYBRANE TYPOWE

INFEKCJE WIKŁAJĄCE

LECZENIE

IMMUNOSUPERSYJNE

•

CYTOMEGALIA (CMV)

- u 80% populacji

przebieg bezobjawowy w okresie młodości;
infekcja objawowa tylko w stanach obniżonej
odporności

•

ostra infekcja wirusem

VARICELLA-ZOSTER

•

ostra infekcja wirusem

HERPES SIMPLEX

•

GRUŹLICA

•

CANDIDA ALBICANS

oraz

ASPERGILLUS SP.

i

CRYPTOCOCCUS SP.

•

PNEUMOCYSTIS CARINI

Immunosupresja wywołana

PROMIENIOWANIEM

JONIZUJĄCYM

•

napromieniowanie całego ciała biorcy oraz

napromieniowanie całej tkanki limfatycznej
(TLI - total lymphoid irridiation)

•

największą wrażliwość wykazują komórki
dzielące się (np. limfocyty pobudzone
alloantygenem)

•

limfocyty Th bardziej wrażliwe niż limfocyty
Ts

•

makrofagi i komórki NK cechuje względna
radiooporność

Zaburzenia odporności

komórkowej w

NOWOTWORACH

nadzór immunologiczny

=

zapobieganie nowotworzeniu poprzez
wczesną destrukcję atypowych komórek

immunosupresja

nowotwory o etiologii wirusowej:

•

chłoniaki nieziarnicze - EBV

•

mięsak Kaposiego

•

rak skóry i rak odbytu - HPV

•

pierwotny rak wątroby - HBV

Zaburzenia odporności

komórkowej

w NOWOTWORACH

•

cytokiny ( gł. TGF-



wydzielane przez

komórki nowotworowe (rak
drobnokomórkowy płuc, międzybłoniak,
ziarnica)

•

prostaglandyny (gł. PGE

2

)

wytwarzane przez

makrofagi (nowotwory głowy i szyi)

•

gangliozydy produkowane przez m.in.
makrofagi, erytrocyty, komórki wątroby

WYKŁADNIKI OGÓLNOUSTROJOWE

•

zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów

•

zmniejszenie populacji limfocytów CD4

•

spadek lub odwrócenie wskaźnika CD4/CD8

•

osłabienie aktywności komórek NK

WYKŁADNIKI MIEJSCOWE

(

GUZ

,

REGIONALNE

WĘZŁY

CHŁONNE)

•

zaburzenie ilości i funkcji komórek
jednojądrzastych

Zaburzenia odporności

komórkowej w

NOWOTWORACH

Zaburzenia odporności w

przebiegu CHOROBY

GŁODOWEJ

•

upośledzenie odpowiedzi komórkowej,
fagocytozy, produkcji cytokin

i wydzielniczych IgA, syntezy białek

dopełniacza

•

zanik grasicy i grasiczozależnych stref
węzłów chłonnych

•

gruźlica, odra, zapalenie płuc i biegunki

o ciężkim przebiegu

INNE WTÓRNE

NIEDOBORY

ODPORNOŚCI

•

INFEKCJE: HIV, wirusem odry, HTLV-1, gruźlica,
malaria

•

NIEDOBORY W DIECIE: cynku, żelaza, witamin
A, E, B i kwasu foliowego

•

ENDOKRYNOPATIE: nadczynność tarczycy,
choroba i zespół Cushinga, cukrzyca,
nadczynność przytarczyc

•

STANY PO URAZACH I OPARZENIACH

•

ZESPÓŁ NERCZYCOWY i ENTEROPATIE
WYSIĘKOWE

•

ALKOHOLIZM i NARKOMANIA