Ostre Białaczki



nowotworowa proliferacja bardzo wczesnych

komórek prekursorowych (blastów) linii

mieloidalnej (granulocytarnej), erytroidalnej,

megakariocytarnej, monocytarnej,

limfoidalnych a także mastocytów,histiocytów i

k.dendrytycznych.



Klon stransformowanych komórek blastycznych

dominuje w szpiku i krwi obwodowej oraz

tworzy nacieki w różnych narządach,

doprowadzając do ich niewydolności

Rola czynników osobniczych



Komórkowe mechanizmy kontroli

proliferacji

P53

IRF1



Komórkowe mechanizmy kontroli

immunologicznej

Limfocyty T, B

Komórki NK

Czynniki zewnętrzne



Promieniowanie jonizujące



Środki chemiczne



Chemioterapeutyki

przeciwnowotworowe

leki alkilujące

inhibitory topoizomerazy I

inne

Etiopatogeneza białaczek

A. Wirusy –cRNA

Zakażenie tylko w okresie życia płodowego

lub zaraz po urodzeniu

Informacja genetyczna wbudowana w genom

komórki wskutek bezpośredniej insercji

Przekazywana wertykalnie komórkom

potomnym lub pozostawiona w fazie utajenia

„

fatalna lokalizacja”

koncepcja tzw.onkogenów

B. Wirusy DNA

Etiopatogeneza ostrych białaczek



Teoria „dwóch uderzeń”

molekularnych w AML

POJAWIENIE SIĘ SYGNAŁU PROLIFERACJNEGO

•

Aktywacja kinaz tyrozynowych FLT3-ITD., mutacje

punktowe, delecje c-KIT

•

Aktywacja cząstek sygnałowych ABL, N-RAS

BLOK DOJRZEWANIA PROGENITORÓW

Mutacje genów cz.transkrypcyjnych: CBF, MLL, RARA, EVI1,

CEBPA, TEL

Objawy kliniczne *



Wynikające z uszkodzenia szpiku kostnego

przez naciek białaczkowy i z następczych

cytopenii krwi (niewydolności szpiku

kostnego)

* anemizacja

* infekcje

* małopłytkowość

* skaza krwotoczna

gorączka o niejasnym pochodzeniu, poczucie

ciężkiej choroby

Objawy kliniczne **



Objawy wiążące się z pozaszpikowymi naciekami

nowotworowymi: splemomegalia, hepatomegalia,

powiększenie węzłów chłonnych, nacieki skórne,

bóle kostne, oznaki zajęcia cun



Objawy metaboliczne związane z

hiperkatabolizmem: hiperkalcemia, hiperurykemia



Objawy będące następstwem leukostazy(>100G/l)

powikłania zatorowo-zakrzepowe: zaburzenia

widzenia, niedokrwienne zaburzenia funkcji cun

Badania diagnostyczne
niezbędne w diagnostyce
ostrych białaczek

wywiad +badanie fizykalne

morfologia krwi

badania biochemiczne

usg, rtg klp, tk klp, tk śródpiersia

biopsja aspiracyjna szpiku

trepanobiopsja talerza k. biodrowej

biopsja kanału kręgowego

Grupa krwi

Klasyfikacja ostrych białaczek
szpikowych

1.Ostre białaczki szpikowe określone

przez translokacje chromosomalne

Nazwa

jednostki

Anomalie

cytogenetyczne

Uszkodzone

geny (gen

hybrydowy)

t(8,21)(q22,q22)

AML1(CBFa)/ET

najczęściej M2

Ostra

białaczka

promielocyt

arna

t(15,17) (q22;q11-

12)

PML/RARa

Ostra

białaczka

eozynofilowa

Inv(16)(p13,q22) lub

t(16,16)(p13;q22)

CBFb/MYH11

M4eo

11q23

MLL

różne typy,

najczęściej

M4,M5

Klasyfikacja ostrych białaczek

szpikowych (AML)

Ostre białaczki szpikowe z wieloliniową dysplazją

•

Powstałe na podłożu zespołu mielodysplastycznego

•

Bez wcześniejszego zespołu mielodysplastycznego

Ostre białaczki szpikowe powstałe w następstwie stosowania leków

cytostatycznych

- po środkach alkilujących

- po inhibitorach topoizomerazy I

- inne

Klasyfikacja WHO ostrych białaczek
szpikowych

4. Ostre białaczki nie określone w inny
sposób



O nominalnym różnicowaniu



Bez dojrzewania



Z dojrzewaniem



Mielomonocytarna



Monocytarna



Erytroidalna



Megakariocytarna



Bazofilowa



Ostra panmieloza z

mielofibrozą



AML M0



AMLM1



AML M2



AML M4



AML M5



AML M6



AML M7



brak odpowiednika



nieklasyfikowalna lub AML M6

Ostre białaczki limfoblastyczne
-klasyfikacja WHO

1.Ostre białaczki i chłoniaki limfoblastyczne z linii B

OBL pre,pre-B (TdT+,CD19+,CD10-)

OBL typu Common (CD19+,CD10+)

OBL pre-B (cd19+,z łańcuchami μ w cytoplażmie

OBL B-komórkowa z obecnością Ig błonowych

OBL B-komórkowa o typie Burkitta t(8,14); t(8,22), t(8,2)

2. Ostre białaczki i chłoniaki z prekursorów linii T

OBL pre-T (TdT +,CD3cyt.+,CD7+)

OBL T-komórkowa (CD3+, CD7+)

Cechy morfologiczne ostrych białaczek
szpikowych

M1: dominują postacie mieloblastyczne, dojrzewanie do granulocytów

<10%

M2: przeważają mieloblasty z azurochłonnymi ziarnistościami i

pałeczkami Auera –30-90%; widoczne dojrzewanie do

granulocytów >10%

M3: promielocyty z większymi ziarnistościami >50%

M4: Mieloblasty i promielocyty jak w M2>20%+ monoblasty,

promonocyty i monocyty >20% + obecna obwodowa

monocytoza >1G/l

M5a: monoblasty >80%

M5b: promonocyty i monocyty >80%; monocytoza w krwi wieksza niż

w szpiku

M6: erytroblasty stanowią >50% komórek jądrzastych ; >30% komórek

nieerytroblastycznych stanowią blasty

Charakterystyka
immunocytochemiczna
AML

M1 MPO+>3% komórek

blastycznych

M2 MPO+, Sudan czarny B+

M3 jw.

M4 MPO+; niesw. esteraza +

M5a MPO- niesw.esteraza++

M5b MPO-, niesw.esteraza+

M6 MPO+ niesw.esteraza-

M7 MPO-; niesw.esteraza-

M1 CD34+, CD65+, CD33+,

CD13+,HLADR+

M2 CD34+-, CD33+, CD13+,

HLA

DR+, CD15+

M3 CD34-, CD33+, CD13+,

HLADR-,

M4 CD33+, CD13+, CD14+,

CD11c+, HLADR+

M5 CD34+-, CD33+-, CD13+,

CD15+, CD14+, HLADR+

M6 GlikoforynaA +, HLADR+,

CD33+-, CD15+-

M7 CD41+, CD42+, HLADR+-,

CD34+-, CD33+-

Czynniki prognostyczne w AML w
momencie rozpoznania *



Ryzyko wysokie 79%

spełnienie któregokolwiek z kryteriów:

*wiek>60

*zły stan ogólny(performance score)-pacjent leżący

*wtórna AML

*leukocytoza >20G/l

*wzrost aktywności LDH

*niekorzystne cechy cytogenetyczne (monosomia 5, 7,

del(5q),

anomalie q3, trisomia13, Ph’,translokacje MLL u

dzieci, złożone kariotypu)

Czynniki prognostyczne w AML w
momencie
rozpoznania
**



Ryzyko pośrednie 16%

*pacjenci nie spełniający kryteriów

dwóch pozostałych grup( zwykle z

normalnym kariotypem lub

anomaliami o nieokreślonym

wpływie na prognozę

(np. delecjaY)

Czynniki prognostyczne w AML
w momencie rozpoznania ***



Ryzyko niskie

spełnienie wszystkich kryteriów:

•

wiek<60

•

* dobry stan ogólny

•

* AML de novo

•

*leukocytoza <20G/l

•

* LDH w normie

•

* korzystne kariotypy (t(15,17), t(8,21),

inv(16) t(16,16)

Czynniki rokownicze w OBL



Leukocytoza >30G/l (B);100G/l(T)



Wiek>35 lat



Kariotyp t(9,22); t(4,11)



Podtyp B, pre-preB,preT,



Długi czas do uzyskania CR >4 tygodni

ANOMALIE CHROMOSOMALNE MAJĄCE ZNACZENIE
KLINICZNE JAKO CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE W B-
ALL

Translokacje częstość przemieszczone geny

związane cechy kliniczne

(gen hybrydowy)

t(9,22) 5% dzieci;20% bcr/abl starszy

wiek, wysoka

leukocytoza, oporność na cht

t(v;11q23) t(4,11) < 5% przemieszczenie MLL fenotyp

CD10-,wysoka

t(4,11)

leukocytoza, zła

tolerancja cht,

oporność na cht

t(1,19) 30% E2A/PBX1 fenotyp

pre-, często zajęty

CUN

t(12,21) 20-30% ALL ETV/CBFa lepsza

prognoza

u dzieci TEL/AML1

PALG AML
DAC vs DA STUDY

RANDOMISATION

DA7 DAC7

DNR 60 mg/m

iv (1-3)

DNR 60 mg/m

iv (1-3)

+Ara-C 200 mg/m

ci (1-7)

+Ara-C 200 mg/m

ci (1-7)

+2-CDA 5 mg/m

inf. 2h (1-5)

PR / NR

CLAG

DA 7

DAC 7

CLAG

2-CDA 5 mg/m

inf. 2h(1-5)

2-CDA 5 mg/m

inf. 2h(1-5)

+ Ara-C 2 g/m

inf. 3h (1-5)

+ Ara-C 2 g/m

inf. 3h (1-5)

G-CSF 300 g sc (0-5)

ALTERNATIVE THERAPY

ALTERNATIVE TGERAPY

IDA + Ara-C

IDA 10 mg/m

iv (1-3)

IDA 10 mg/m

i.v. (1-3)

Ara-C 1 g/m

inf. 3 (1-5)

Ara-C 1 g/m

inf. 3h (1-5)

HAM

Ara-C 1,5 g/m

(inf. 3h) (1-3)

Mitoxantrone 10 mg/m

iv (3-5)

HD Ara-C

HD Ara-C + 2-CDA

6 doses (2 g/m

/12 h) inf. 3h (1, 3, 5)

6 doses (2 g/m

/12 h) inf. 3h (1, 3, 5)

+ 2-CDA 5 mg/m

inf. 2h

(1, 3, 5)

BMT/ABMT

Maintenance

DNR 45 mg/m

iv (1)

DNR 45 mg/m

iv (1)

Ara-C 100 mg/m

/12h sc (1-5)

Ara-C 100 mg/m

/12h s.c. (1-5)

2-CDA 5 mg/m

inf. 2h (1-3)

ALTERNATELY

6-TG 100 mg/m

po (1-5)

6-TG 100 mg/m

po (1-5)

Ara-C 100 mg/m

/12h sc (1-5)

Ara-C 100 mg/m

/12h sc (1-5)

2-CDA 5 mg/m

inf. 2h (1-3)

I
N
D
U
C
T
I
O
N

C
O
N
S
O
L
I
D
A
T
I
O
N

PR/NR

PALG DAC vs DA STUDY



Cytogenetic classification

SWOG Criteria

Favorable

t(15;17) – with any other abnormality

inv(16)/t(16;16)/del(16q) – with any other abnormality
t(8;21) – without del(9q) or complex karyotype

Intermediate

+8, -Y, +6, del(12p)

normal karyotype

Unfavorable

-5/del(5q), –7/del(7q),
t(8;21) with del(9q) or complex karyotype

inv(3q), abn 11q23, 20q,
21q, del(9q), t(6;9)

t(9;22), abn 17p,
Complex karyotype (3 abnormalities)

Unknown

All other clonal chromosomal aberrations with fewer than 3
abnormalities

Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al.. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and

postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/ Eastern Cooperative
Oncology Group study. Blood 2000;96:4075-4083

PALG DAC vs DA STUDY

Drug

Dose Unit

INDUCTION 1

CONSOLIDATION

Prednisone #

40/60 mg/m2

Vincristin

1,5

mg/m2

Epirubicin #

40/50 mg/m2

G-CSF*

150

ug/m2

continue till ANC>1.0 G/l for 2 days

Asparaginase

6 000 IE/m2

Methotrexate

500

mg/m2 days 1, 8

Leukovorin

days 3, 10 (every 6 h)

Etoposide

100

mg/m2 days 1, 8

Mercaptopurine

mg/m2

stop if WBC<2 G/l or Plts<50 G/l

Cyclophosphamide 650

mg/m2 days 35, 58

Cytarabine

3,0

g/m2 days 36, 37, 59, 60

G-CSF**

150,0 ug/m2

CNS irradiation

# Higher doses for pts <35y; lower doses for pts >/=35y

BM- Bone marrow aspiration; WBC count and peripheral blood film controlled 3 times each week

* G-CSF is started 36h after earmorubicin+vincristin and discontinued 48h before the next application of these drugs
**G-CSF is started 48h after cytarabine, in case of ANC>20x10e9 - the dose is reduced by 50%

PALG 4-96

Days

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

n=64

PALG 4-96

DFS

Days

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

365

730

1095

1460

PALG 4-96

OS vs. Risk Group

Days

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

365

730

1095

1460

VHR

PALG 4-96

DFS vs. risk group

Days

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

365

730

1095

1460

VHR

PALG 4-96

DFS vs immunophenotype

Days

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

365

730

1095

1460

pre-T

prepre-B

common

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37