NILOTYNIB
inhibitor kinazy tyrozynowej
2 generacji
Małgorzata Kowal
17 grudnia 2008
NILOTYNIB
inhibitor kinazy tyrozynowej
2 generacji
Małgorzata Kowal
17 grudnia 2008
Inhibitory kinazy tyrozynowej
BCR - ABL
Imatynib - standard leczenia chorych z rozpoznaną PBSz
Badanie IRIS (aktualizacja po 6 latach)
Chorzy kontynuujący leczenie imatynibem 66%
PFS
93%
OS
88%
ALE !!!
5% chorych zakończyło leczenie z powodu działań ubocznych leku
lub zdarzeń niepożądanych
14% chorych zakończyło leczenie z powodu braku efektów leczenia
lub progresji
Pilna potrzeba skutecznego i bezpiecznego leczenia II linii dla chorych
opornych lub nie tolerujących leczenia imatynibem
Hochhaus A. et al, Blood. 2007; 110, 11. Abstract 25. ASH 2007 Oral Presentation
Hantschel O et al. Leuk Lymphoma 2008; 49:615-619.
Imatynib
Nilotynib
Dasayinib
ABL
ARG
BCR-ABL
KIT
PDGFR
DDR1
NQO2
ABL
ARG
BCR-ABL
KIT
PDGFR
DDR1
NQO2
ABL
ARG
BCR-ABL
KIT
PDGFR
SRC
YES
FYN
LYN
HCK
LCK
FGR
BLK
FRK
CSK
BTK
TEC
BMX
TXK
DDR1
DDR2
ACK
ACTR2B
ACVR2
BRAF
EFGR/ERBB1
EPHA2
EPHA3
EPHA4
EPHA5
FAK
GAK
GCK
HH498/TNNI3
K
ILK
LIMK1
LIMK2
MYT1
NLK
PTK6/Brk
QIK
QSK
RAF1
RET
RIPK2
SLK
STK36/ULK
SYK
TAO3
TESK2
TYK2
ZAK
Cele działania
Imatynibu, Nilotynibu i Dasatynibu
Porównanie selektywności dostępnych obecnie
na rynku inhibitorów kinaz tyrozynowych
Nilotynib
Bcr-Abl > PDGF > c-KIT
Imatynib
PDGF >c-KIT >Bcr-Abl
Dazatynib
Src > Bcr-Abl > PDGF > c-KIT
Manley PW. Data on file. Basel, Switzerland: Novartis.
Weisberg E et al. Cancer Cell. 2005;7:129-141
Al-Ali H-Ket al. The Hematology Journal. 2004;5:55–60.
Nilotynib bardziej efektywnie wiąże się
z nieuaktywnionymi konformacjami domeny kinazy
BCR-ABL
•
Wysoce selektywny i silny inhibitor BCR-ABL o sile inhibicji in vitro 20-30 razy większej
niż imatynib
•
Hamuje 32 z 33 klonów komórek z mutacją BCR-ABL oporną na imatynib (z wyjątkiem
T315I)
*
Lepsze dopasowanie do cząsteczki kinazy i mniejsza liczba wiązań wodorowych
powoduje, że nilotynib jest mniej wrażliwy na mutacje punktowe,
*
Różnice w sposobie wiązania leku decydują o aktywności nilotynibu w mutacjach BCR-
ABL, które są oporne na imatynib.
Nilotyni
b
Nilotyni
b
Imatynib
Imatynib
Wiązania wodorowe ze
specyficznymi aminokwasami
miejsca wiążącego
Miejsce wiązania
ATP
Lepiej pasuje do miejsca
przeznaczonego dla ATP
Mniejsza wrażliwość
na mutacje punktowe
Nilotynib w CML-CP i CML-AP
II faza badań
Wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie II fazy
Dorośli chorzy na CML-CP (321) lub CML-AP (138),
po niepowodzeniu leczenia imatynibem
71% chorych z opornością/29% z nietolerancją
imatynibu
Nilotynib 400 mg po 2x dz
# of Pts
=
Skuteczność Nilotynibu
II faza badań w CML-CP
Median time to CHR 1 month; MCyR 2.8 months
206
CHR*
77
%
95
Imatinib
Intolerant
63
%
321
Overall
42
%
Imatinib
Resistant
39
%
0
100
80
60
40
20
P
a
ti
e
n
ts
,
%
321
Overall
58
%
226
Imatinib
Resistant
56
%
MCyR
Imatinib
Intolerant
226
95
50
%
CCyR
Kantarjian HM, et al. ASCO 2008. Abstract 7010.
Kantarjian HM, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0883.
* Patients without CHR at baseline
Czas do progresji
II faza w CML-CP
W
it
h
o
u
t
P
ro
g
re
s
s
io
n
,
%
79%
67%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 1314 15 16 17 18 19 2021 22 23 24 2526 27 28
Total = 321
Failed = 94
lll
= Censored
observations
Kantarjian HM, et al. ASCO 2008. Abstract 7010.
Kantarjian HM, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0883.
Months Since Start of Treatment
Po 12 i 18 miesiącach leczenia, odpowiednio u 79%i
67% z 321 ocenianych chorych nie doszło do progresji
choroby.
Months Since Start of
Treatment
Całkowite przeżycie
II faza badań w CML-CP
95%
91%
A
li
v
e
,
%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 1314 15 16 17 18 19 2021 22 23 24 2526 27 28
Total = 321
Failed = 31
lll
= Censored
observations
Kantarjian HM, et al. ASCO 2008. Abstract 7010.
Kantarjian HM, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0883.
# of Pts =
Odpowiedź hematologiczna
II faza badań w CML-AP
*Średni czas do uzyskania HR 1 miesiąc
NEL, No evidence of leukemia; RTC, Return to chronic phase
134
HR
56
%
27
Imatinib
Intolerant
33
%
134
NEL
13
%
134
RTC
13
%
0
100
80
60
40
20
P
a
ti
e
n
ts
,
%
134*
Overall
30
%
126
Imatinib
Resistant
29
%
CHR
le Coutre P, et al. ASCO 2008. Abstract 7050.
le Coutre P, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0118.
Średni czas do uzyskania MCyR – 2,8 m-ca
# of
Pts
=
Odpowiedź cytogenetyczna
II faza badań w CML-AP
134*
MCyR
32
%
106
Resistant
30
%
27
Intolerant
41
%
134
*
CCyR
19
%
106
Resistant
18
%
27
Intolerant
26
%
0
100
80
60
40
20
P
a
ti
e
n
ts
,
%
le Coutre P, et al. ASCO 2008. Abstract 7050.
le Coutre P, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0118.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Months Since Start of Treatment
Po 6 i 12 mies. leczenia tylko odpowiednio u 30% i 44%
chorych wystąpiła progresja choroby, średni czas do
progresji wynosił 16 m-cy
Czas do progresji
II faza badań w CML-AP
W
it
h
o
u
t
P
ro
g
re
s
s
io
n
,
%
Patients = 134
Number progressed = 60
56%
lll
= Censored observations
le Coutre P, et al. ASCO 2008. Abstract 7050.
le Coutre P, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0118.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Całkowite przeżycie
II faza badań w CML-AP
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
82%
Patients = 134
Number deaths = 31
A
li
v
e
,
%
lll
= Censored observations
Months Since Start of Treatment
OS po 12 miesiącach leczenia 82%
W chwili zamknięcia danych mediana OS nie została
osiągnięta
le Coutre P, et al. ASCO 2008. Abstract 7050.
le Coutre P, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0118.
Odpowiedź hematologiczna
II faza badań w CML-BC
HR, hematologic response; CHR, complete hematologic response;
NEL, no evidence of leukemia; RTC, return to chronic phase
24%
12%
1%
10%
0
20
40
60
80
100
HR
CHR
NEL
RTC
P
a
ti
e
n
ts
,
%
20%
13%
0%
7%
0
20
40
60
80
100
HR
CHR
NEL
RTC
P
a
ti
e
n
ts
,
%
Myeloid (n=106)
Lymphoid (n=30)
Giles FJ, et al. ASCO 2008. Abstract 7017.
Giles FJ, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0117.
Odpowiedź cytogenetyczna
II faza badań w CML-BC
Myeloid (n=106)
38%
28%
9%
MCyR
CCyR
PCyR
Lymphoid (n=30)
50%
33%
17%
MCyR
CCyR
PCyR
0
20
40
60
80
100
P
a
ti
e
n
ts
,
%
0
20
40
60
80
100
P
a
ti
e
n
ts
,
%
Giles FJ, et al. ASCO 2008. Abstract 7017.
Giles FJ, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0117.
Całkowite przeżycie
II faza badań w CML-BC
A
li
v
e
,
%
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1617 18 19 20 21 22
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Number of patients = 136
Number failed = 83
Months Since Start of Treatment
12 m-cy przeżyło > 40% chorych
= censored observations
Giles FJ, et al. ASCO 2008. Abstract 7017.
Giles FJ, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0117.
100
Median duration
(days)*
9
15
23
Median onset
(days)
57
55
42
Hematologiczne objawy uboczne
II faza badań w CML-CP
Grade 3/4
All grades
52%
53%
58%
28%
30%
10%
80
60
40
20
0
P
a
ti
e
n
ts
,
%
Anemia
Neutropenia Thrombocytopenia
Kantarjian HM, et al. ASCO 2008. Abstract 7010.
Kantarjian HM, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0883.
Hematologiczne objawy uboczne
II faza badań w CML-AP
57%
63%
66%
40%
40%
25%
100
Median duration
(days)*
8
15
29
Median onset
(days)
14
28
21
80
60
40
20
0
P
a
ti
e
n
ts
,
%
Anemia
Neutropenia Thrombocytopenia
le Coutre P, et al. ASCO 2008. Abstract 7050.
le Coutre P, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0118.
Grade 3/4
All grades
Nieprawidłowości hematologiczne 3/4
o
II faza badań w CML-BC
43%
66%
60%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
P
a
ti
e
n
ts
,
%
Anemia
Neutropenia
Thrombocytopenia
Giles FJ, et al. ASCO 2008. Abstract 7017.
Giles FJ, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0117.
Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials
(ENACT)
Wieloośrodkowe, nierandomizowane, otwarte badanie
Dorośli chorzy na Ph+ CML
CML-CP (1217), -AP (157), -BC (176), (chorzy oporni
lub nietolerujący imatynibu
Cel:
poza oceną skuteczności, uzyskanie dodatkowych
informacji o bezpieczeństwie stosowania nilotynibu
Nilotynib 400 mg po 2x dz
ponad 2100 chorych w 42 krajach, w 375 ośrodkach
Nicolini FE, et al. ASCO 2008. Abstract 7059.
Nicolini F, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0134.
Hematologiczne nieprawidłowości
Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT)
Adverse Event, %
CP
N=1217
AP
N=157
BC
N=176
All
Grades
Grade
3/4
All
Grades
Grade
3/4
All
Grades
Grade
3/4
Anemia
9
3
17
12
16
10
Neutropenia
13
11
17
15
15
14
Thrombocytopenia
23
18
30
25
19
15
Nicolini FE, et al. ASCO 2008. Abstract 7059.
Nicolini F, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0134.
Niehematologiczne objawy niepożądane
Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT)
Adverse Event, %
CP, N=1217
AP, N=157
BC, N=176
All Grades
Grade 3/4
All Grades
Grade 3/4
All Grades
Grade 3/4
Rash
24
3
17
2
18
1
Hyperbilirubinemia
21
4
19
5
23
6
Headache
16
2
11
<1
7
1
Nausea
12
<1
14
0
8
0
Pruritis
12
<1
5
0
3
0
ALT elevation
10
2
9
0
7
<1
Lipase elevation
11
6
4
3
3
3
Myalgia
9
<1
5
<1
6
0
Fatigue
8
<1
6
<1
5
0
Vomiting
7
<1
8
<1
6
<1
AST elevation
6
<1
4
<1
5
0
Diarrhea
6
<1
1
0
5
0
Nicolini FE, et al. ASCO 2008. Abstract 7059.
Nicolini F, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0134.
Ocena nietolerancji krzyżowej – objawy niehematologiczne
pojawienie się w trakcie leczenia nilotynibem tej samej toksyczności 3/4
o
,
która była powodem odstawienia imatynibu
Reason for
Imatinib Intolerance
Imatinib
Intolerant
n
Grade 3/4 or
Persistent Grade 2
AE on Nilotinib
n
Grade 3/4 AE
on Nilotinib
n
Dose Reduction or
Discontinuation of
Nilotinib due to AE
n
CML-CP
(N=95)
Nonhematologic AEs
57
4
1
0
Rash/Skin
26
0
0
0
Fluid retention
17
0
0
0
GI
17
3
1
0
Liver toxicity
9
1
0
0
Myalgia/arthralgia
10
0
0
0
CML-AP
(N=27)
Nonhematologic AEs
15
0
0
0
Rash/Skin
5
0
0
0
Fluid retention
5
0
0
0
GI
1
0
0
0
Liver toxicity
3
0
0
0
Myalgia/arthralgia
2
0
0
0
Jabbour E, et al. ASCO 2008. Abstract 7063.
Hochhaus A, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0141.
Ocena nietolerancji krzyżowej –
objawy hematologiczne
Reason for
Imatinib Intolerance
Imatinib
Intolerant
n (%)
Grade 3/4 or
Persistent
Grade 2 AE on
Nilotinib
n (%)
Grade 3/4
AE on
Nilotinib
n (%)
AE Leading
to Dose
Reduction of
Nilotinib
n (%)
Discontinuation of
Nilotinib due to AE
n (%)
CML-CP
(N=95)
Hematologic AEs
30 (32)
19 (20)
16 (17)
12 (13)
7 (7)
Anemia
3 (3)
1 (1)
1 (1)
0
0
Neutropenia
8 (8).
5 (5)
5 (5)
2 (2)
0
Thrombocytopenia
25 (26)
16 (17)
13 (14)
10 (11)
7 (7)
CML-AP
(N=27)
Hematologic AEs
9 (33)
4 (15)
4 (15)
3 (11)
0
Anemia
1 (4)
1 (4)
0
0
0
Neutropenia
3 (11)
2 (7)
2 (7)
2 (7)
0
Thrombocytopenia
6 (22)
2 (7)
2 (7)
1 (4)
0
Jabbour E, et al. ASCO 2008. Abstract 7063.
Hochhaus A, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0141.
Analiza mutacji u chorych z CML-CP
Wyjściowe mutacje u chorych opornych na imatynib (n=192)
•
Mutations without available IC
50
data
•
12 chorych (6%) wyjściowo miało > 1 mutację
IC
50
-based grouping
•IC
50
≤
150 nM (23%)
M244V, L248V, G250E,
Q252H,
E275K, D276G, F317L,
M351T,
E355A, E355G, L387F,
F486S
•IC
50
> 150 nM (17%)
Y253H
,
E255K/V
,
F359C/V
•IC
50
: > 10,000 nM (3%)
T315I
Weisberg E et al. Br. J. Cancer 2006; 94:1765-1769.
Saglio G, et al. ASCO 2008. Abstract 7060.
Radich J, et al. European Hematology Association 2008.
Abstract 0137.
45%
23%
15%
4
%
4
%
6
%
3
%
No Mutation
IC
50
≤150 nM
Others*
T315I
F359C/V
E255K/V
Y253H
Skuteczność nilotynibu w grupach chorych na CML-CP,
opornych na leczenie imatynibem,
z obecnością i bez mutacji
Najlepsza odpowiedź po 12 mies.
* chorzy z mutacją T315I zostali wykluczeni
60%
50%
21%
25%
42%
81%
32%
71%
0
20
40
60
80
100
O
d
p
o
w
ie
d
ź
,
%
Bez mutacji
Dowolna
mutacja *
n=42 n=79
n=83 n=99
n=83 n=99
n=72 n=84
Hughes T, et al. Blood 2007; 110. Abstract 320.
CHR
MCyR
CCyR
MMR
Nilotynib u chorych na CML-CP (n=34)
po niepowodzeniu leczenia Dasatynibem
Response Rate
* Patients without baseline
CHR
P
a
ti
e
n
ts
,
%
CHR*
MCyR
CCyR
PCyR
Minor
Minimal
81%
38%
18%
21%
3%
18%
100
80
60
40
20
0
Abruzzese E, et al. ASCO 2008. Abstract 7055.
Nilotynib u chorych na CML-AP (n=18)
po niepowodzeniu na Dasatynib
Hematologic Response
Cytogenetic Response
NEL, no evidence of leukemia; RTC, return to
chronic phase
39%
6%
22%
11%
22%
6%
P
a
ti
e
n
ts
,
%
RTC
MCyR
Minor Minimal
Overall
HR*
Marro
w/
NEL
0
20
40
60
80
100
Abruzzese E, et al. ASCO 2008. Abstract 7055.
CHR
11%
*Hematologic responses are confirmed
Podsumowanie
Nilotynib wykazuje znamienną aktywność u chorych z CML-CP, -AP i –CB
po niepowodzeniu leczenia imatynibem z powodu oporności lub nietolerancji
Odpowiedź na leczenie jest długotrwała
Nilotynib jest lekiem dobrze tolerowanym
Przy dłuższej obserwacji odsetek odpowiedzi cytogenetycznej wykazuje tendencje
wzrostowe przy zachowanym dobrym profilu bezpieczeństwa.
le Coutre P, et al. Blood 2007; 110:145a. Abstract 471.
Kantarjian HM, et al. Blood 2007; 110:226a. Abstract 735.
Podsumowanie
Pomimo podobieństwa strukturalnego imatynibu
i nilotynibu nietolerancja krzyżowa pomiędzy tymi lekami jest
minimalna
Praktycznie jedynym zdarzeniem niepożądanym, które może
nawrócić u niektórych chorych jest małopłytkowość.
Nilotynib jest skuteczną i bezpieczną opcją terapeutyczną dla
chorych z nietolerancją imatynibu.
Cortes J, et al. Blood 2007; 110:315a. Abstract 1040.
Podsumowanie
Leczenie nilotynibem prowadzi do odpowiedzi hematologicznych,
cytogenetycznych i molekularnych u chorych z mutacjami opornymi
na imatynib
U chorych bez wyjściowych mutacji, w trakcie leczenia
nilotynibem rzadko wykrywa się nowe mutacje.
Hughes T, et al. Blood 2007; 110. Abstract 320.
Podsumowanie
Nilotynib jest zdolny do wywoływania znamiennej klinicznie
odpowiedzi na leczenie u chorych z CML-CP,
-AP i -BC, u których uprzednie leczenie imatynibem
i dazatynibem zakończyło się niepowodzeniem.
Nilotynib jest bezpieczny i dobrze tolerowany w leczeniu tej grupy
„przeleczonych chorych”.
Giles F, et al. Blood 2007; 110:311a–312a. Abstract 1029.
Nowy, selektywny inhibitor kinazy
tyrozynowej II generacji
SIŁA PRECYZJI