Patofizjologia infekcji

Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny

związane z badaniami chorób

zakaźnych

• 1976 B.S. Blumberg (wirusowe

zapalenie wątroby typu B); C.
Gajdusek (kuru)

• 2005 B.J. Marshall & J.R. Warren –

Helicobacter pylori – rola w
zapaleniu i chorobie wrzodowej
żołądka

PRZYKŁADY „nowych chorób

zakaźnych”

• „NOWE”???

• Powrót kiły do Europy w XV-XVI w. (i ospa

prawdziwa w Ameryce) i obecnie,

• Helicobacter pylori
• AIDS (z Afryki)
• Ebola (jak dotychczas tylko w Afryce…)
• SARS (jak dotychczas głownie Daleki

Wschód…)

• Ptasia grypa (H5N1 itd. Itp….)

Mutacje wirusów odzwierzęcych?

Czynniki infekcyjne

•Bakterie

•Wirusy

• Pierwotniaki

• Grzyby

• Mykoplazmy

• Pasożyty

wielokomórkowe

Kliniczny przebieg infekcji zależy

od:

• Miejsca (narządu, tkanki) ulegającego

infekcji

• Właściwości biologicznych mikroorganizmu

• Sposobu i nasilenia reakcji (zapalnych,

odpornościowych, alergicznych) organizmu

na obecność mikroorganizmu

Właściwości biologiczne

mikroorganizmów mające znaczenie w

patomechanizmie infekcji

• Tropizmy

lub ich brak (rozwój uogólniony lub ograniczony do

określonej tkanki, narządu)

• Preferowane środowisko rozwoju

• pozakomórkowe,

• wewnątrzkomórkowe (może utrudniać reakcje odpornościowe i leczenie)

• Produkcja

toksyn

i ich mechanizmy działania

• egzotoksyny – wydzielane lub obecne na powierzchni mikroorganizmu

• endotoksyny – uwalniane przy rozpadzie

• pirogeny (LPS)

• enzymy (np. kolagenaza)

• Immunogenność

• Zdolność do stymulacji swoistej odpowiedzi immunologicznej i jej

wielkość

• Produkcja „superantygenów”

• Alergizacja

• Zdolność do modyfikacji genomu organizmu zakażonego

• Wirusy

• Bakterie ?
• Pasożyty ?(choroba Chagasa)

Toksyny bakteryjne modulują czynność

komórek

• Toksyny

uszkadzające komórki

(hemolizyny, leukocydyny)  ODCZYN

ZAPALNY

• Toksyny

modulujące metabolizm

komórek, np. :

•Toksyny

podwyższające poziom cAMP

(np. toksyna

cholery

)  BIEGUNKA

• Toksyny

blokujące syntezę białek

(np.

toksyna błonicza)

• Toksyny

blokujące przewodnictwo

nerwowe

(toksyna botulinowa,

tężcowa)

BAKTERIE MOGĄ PRODUKOWAĆ

MIESZANINĘ TOKSYN O ZŁOŻONYM

DZIAŁANIU

Cholera – podstawy

patogenezy

• Vibrio cholerae kolonizuje błonę śluzową jelita

cienkiego

• 1000 bakterii wystarczy aby wywołać chorobę

• Toksyna cholery zaburza transport jonów i H

O w

nabłonku jelitowym

• Obfita, wodnista biegunka i wymioty 35-

60 godzin po infekcji

• Gwałtowne odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe

i kwasica – o ile niewyrównane  ŚMIERĆ

Akwaporyny umożliwiają przejście wody przez błony

komórek

nabłonka w jelicie:

Bakteryjne toksyny A-B

• Składają się z podjednostek A i B

(np. toksyna cholery i błonicza)

• Podjednostka A posiada

aktywność toksyczną (często

enzymatyczną); wchodzi do

komórki i wywiera efekt

• Podjednostka B zawiera domenę

receptorową rozpoznającą

właściwy typ komórki

eukariotycznej; może tworzyć kanał

w błonie komórkowej pozwalający

na wniknięcie podjednostki A

S
S

Działanie toksyny cholery - 1

• Podjednostka B (

receptor

)

wiąże błonowy

gangliozyd

(GM1) w enterocytach

• Podjednostka A zostaje

wbudowana w błonę

komórki

• Wiązanie dwusiarczkowe

pomiędzy A1-A2 ulega

redukcji  uwolnienie i

aktywacja A1

• A1 (

aktywna toksyna

)

dyfunduje w błonie

komórkowej aż dotrze do

białka Gs

• Błonowe białko Gs reguluje aktywność cyklazy

adenylanowej , a przez to produkcję cAMP z ATP

• Cykliczny AMP jest głównym „drugim

przekaźnikiem” sygnału od receptorów hormonów,

cytokin, neuromediatorów itp. Do wnętrza komórki.

• Błonowe białko Gs (42 kDa) jest obiektem

działania toksyny

• Podjednostka A1 toksyny wykazuje zdolność do

ADP-rybozylacji

białek Gs

Działanie toksyny cholery - 2

Nikotynamid

ADP-ryboza

+ Białko docelowe

(aktywne)

Białko docelowe

ADP-rybozylowane białko

NIEAKTYWNE

NAD

ADP - rybozylacja

Mechanizm działania toksyny cholery

w enterocytach

•Stymulacja receptora

•Aktywacja białka G

•Powstanie formy Gs-GTP

•Aktywacja cyklazy
adenylanowej

•Produkcja cAMP reakcja

fizjologiczna
(ulega wygaszeniu przez
aktywność GTPazy Gs)

Toksyna cholery dokonuje ADP-
rybozylacji Gs
Zablokowanie aktywności
GTPazy
Nadprodukcja cAMP

• nadmierna aktywność PKA

•  fosforylacja białek błonowych

   (inaktywacja kanałów
jonowych,
    akwaporyn)

•  spadek  przepuszczalności
jonów i
   H

O do komórki

BIEGUNKA

Inne toksyny bakteryjne powodujące

ADP-rybozylację białek

• Egzotoksyna A (Pseudomonas aeruginosa)  Ef-2 (zaburzenia

syntezy białek

 śmierć komórek)

• Egzoenzym S (P. aeruginosa)  białka z rodziny ras (zaburzenia

transdukcji sygnału

 śmierć komórek)

• Termowrażliwa enterotoksyna E. coli  białka Gs (

biegunki

)

• Toksyna krztuśca Bordetella pertussis  hamuje białko Gi  wzrost

aktywności cyklazy adenylanowej w komórkach nabłonka oskrzeli,

egzotoksyna B. pertussis wykazuje aktywność cyklazy adenylanowej

• Toksyna botulinowa C3 Clostridium botulinum  białka G w

neuronach cholinergicznych  zablokowanie sekrecji ACh

• Toksyna C2 z C. botulinum  aktyna  zahamowanie

polimeryzacji zaburzenia ruchu komórek

Toksyna błonicza - 1

• Dawka śmiertelna:

100 ng/kg ciężaru

ciała

• Hamuje syntezę

białek we wrażliwych

komórkach; wywiera

efekt lokalny

(martwica komórek

nabłonka

oddechowego) i

układowy

(zapalny)

• Receptor toksyny jest

formą naskórkowego

czynnika wzrostu (HB-

EGF – heparin-binding

EGF-like growth factor)

Domena
katalityczna

Domena
przezbłonowa

Domena
Wiążąca
receptor

Miejsce
proteolizy

Wiązanie
dwusiarczkowe

C. diphtheriae

Transport we krwi

S
S

NAD

ADPR



EF2 = czynnik

wydłużania 2

NAD = dwunukleotyd
nikotynamido-adenylowy
= NADPR
N = Nikotynamid

ADPR = ADP-ryboza

Toksyna
błonicza

Receptor EGF na
komórce
docelowej

Toksyna błonicza - działanie

HB-EGF

Bakteryjne neurotoksyny –

dlaczego działąją różnie?

• Toksyna tężcowa jest

transportowana do

neuronów OUN przez

wsteczny transport

aksonalny

i działa w

synapsach GABA-ergicznych

(„hamowanie hamowania”)

• Toksyna botulinowa

nie jest

transportowana

i działa w

złączach nerwowo-

mięśniowych

S
S



150 kDa

S
S

100 kDa

binding

pore

Zn binding 50 kDa

Działanie toksyny wąglika (Bacillus

anthracis)

Postać skórna wąglika

Toksyna wąglika:
„czynnik obrzękowy”
jest cyklazą adenylanową
(powoduje
powstanie nadmiaru cAMP 

zaburzenia
transportu H

O i jonów przez błony

komórkowe;

„czynnik letalny” jest
metaloproteinazą, niszczy MAPKK –
3 zabijając komórki

„antygen ochronny” blokuje
działanie
układu dopełniacza, wiąże się do
receptorów na powierzchni komórek
ułatwiając endocytozę pozostałych
toksyn

Postać płucna wąglika (48 godzin)

• Martwica węzłów
chłonnych w
śródpiersiu

• Zapalenie i obrzęk
płuc

•Zapalenie opłucnej

•Niewydolność
oddechowa

•Śmierć

JMW'2007

Sposób i nasilenie reakcji

organizmu na obecność

mikroorganizmu wpływa na

obraz kliniczny infekcji!!!!!

Odpowiedź organizmu przeciwdziałająca

infekcji bakteryjnej należy do klinicznego

obrazu infekcji

ZMIANY ROPNE

 POSOCZNICA

• Nieswoista

– Bariery tkankowe:

• Skóra (naskórek)
• Błony śluzowe

– Śluz

– Lizozym

– Niskie pH

– Fagocytoza i „wybuch tlenowy”

• Granulocyty obojętnochłonne
• Monocyty / makrofagi

– Aktywność układu dopełniacza 

uszkodzenie komórek 

ZAPALENIE

– Inne zjawiska należące do obrazu procesu zapalnego

• Produkcja cytokin prozapalnych

– Ogólnoustrojowe objawy zapalenia

• Swoista

– Aktywacja limfocytów Th2  cytokiny

– Produkcja przeciwciał

Możliwe reakcje alergiczne

Ostre zapalenie jako podstawowy

sposób odpowiedzi organizmu na

infekcję

• Infekcja bakteryjna

• Działanie toksyczne

produktów bakterii–

uszkodzenie i śmierć

(nekroza) komórek

• LPS i inne pirogeny

egzogenne

• Rozpad bakterii w wyniku

reakcji obronnych

organizmu

• Infekcja wirusowa

• Rozpad komórek

zainfekowanych w wyniku

cyklu litycznego wirusów

• Rozpad komórek

zainfekowanych w wyniku

reakcji obronnych

organizmu

Systemowe objawy ostrego

zapalenia w konsekwencji infekcji

• Gorączka (wzrost ciepłoty ciała)

– Pirogeny egzogenne (lipopolisacharyd otoczkowy –

LPS)

– Pirogeny endogenne: IL-1, TNF-alfa, IL-6

• Leukocytoza

– Neutrofilia

(infekcja bakteryjna)

– Limfocytoza

(infekcja wirusowa)

– Eozynofilia

(infestacja pasożytnicza, alergie –

także na

bakterie)

• Odpowiedź „ostrej fazy”

– Wysoki poziom białke ostrej fazy (CRP) w surowicy

– Nasilony odczyn opadania erytrocytów (OB)

Bakterie a nowotwory przewodu

pokarmowego – indukcja przewlekłego

procesu zapalnego i/lub mutacji

• Helicobacter pylori

jest obecny w treści

żołądkowo-jelitowej osób chorych na raka żołądka i

uważany za jego czynnik etiologiczny (karcynogen

I klasy).

• Błona śluzowa osób chorych na raka lub gruczolaka

okrężnicy jest w ponad 90% skolonizowana przez

Esherichia coli

• Listeria monocytogenes

wydziela

metaloproteazę, która ułatwia tworzenie

przerzutów przez raka okrężnicy.

Choroba Chagas’a 1

• Choroba pasożytnicza

przenoszona przez owady,

powszechna w Ameryce Środkowej i

Południowej (20 milionów osób

zainfekowanych (w USA około

500.000)

• Mikroorganizm patogenny:

pierwotniak Trypanosoma cruzi

• Czynniki ryzyka:

• bieda (infestacja domostw przez owady)
• transfuzja krwi od nosiciela

bezobjawowego

Panstrongylus megistus (benchuca)

Document Outline