Farmakokinetyka kliniczna

dr hab. med. Marlena Broncel

Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Farmakologii

Klinicznej i Terapii Monitorowanej , Uniwersytet

Medyczny

ul.Kniaziewicza 1/5

tel. 42 651 10 59; e-mail: ttm@ttm.org.pl

Adiunkt dydaktyczny- dr n.med. Agnieszka Bała

FARMAKOKINETYKA

jest dziedziną nauki, która zajmuje się matematyczną

oceną procesów kinetycznych,

jakim lek podlega w ustroju:

uwalnianie-

IBERATION

wchłanianie-

BSORPTION

dystrybucja-

ISTRIBUTION

biotransformacja-

ETABOLISM

wydalanie-

XCRETION

ELIMINACJA LEKU jest sumą dwóch procesów:

metabolizmu i wydalania

„ to, co organizm robi z lekiem”

van Zanten, 2005

FARMAKOKINETYKA

FARMAKOKINETYKA KLINICZNA

nauka mająca na celu wykorzystanie

farmakokinetyki do bezpiecznego i

skutecznego kierowania leczeniem

indywidualnego pacjenta

GŁÓWNE ZADANIA

FARMAKOKINETYKI KLINICZNEJ



ustalenie schematu dawkowania

leku dla indywidualnego pacjenta



modyfikacja ustalonego schematu

dawkowania



konsultacja farmakokinetyczna –

ustalenie przyczyny braku

skuteczności lub wystąpienia

objawów niepożądanych

DEFINICJE

1.FARMAKOKINETYKA LINIOWA

– opisuje

procesy, których szybkości są liniową

funkcją stężenia leku we krwi

2.FARMAKOKINETYKA NIELINIOWA

– brak

wprost proporcjonalnej zależności

między stężeniem leku a podaną

dawką

3.FARMAKOKINETYKA POPULACYJNA

–

zajmuje się indywidualizacją terapii na

podstawie pomiaru stężenia leku we

krwi i farmakologicznych parametrów

danej populacji



odpowiedź organizmu na efekt
terapeutyczny



biochemiczny i fizjologiczny efekt
działania leku

czyli:

„ to, co lek robi z organizmem”

van Zanten, 2005

Farmakodynamika

Modelowanie

farmakokinetyczno-

farmakodynamiczne

PK/PD modelling

Analiza związku między dawką,

stężeniem a efektem działania leku

Cel:

Wzrost skuteczności terapii

Poprawa bezpieczeństwa terapii

Redukcja kosztów leczenia

Model PK / PD

optymalna antybiotykoterapia

Ant

biot

Stężenie

w miejscu

infekcji

Pat

ogen

Eradykacja

patogenu

Wynik

leczenia

Pacjent

• Stan ogólny, wiek

• Odporność

• Wydolność
narządowa

Model PK / PD



Określa optymalną dawkę, czas i

sposób podawania antybiotyków



Poprawia wyniki terapii



Zapobiega rozwojowi kolonizacji i

szerzeniu się wielooporności

POSTAĆ LEKU



SUBSTANCJA LECZNICZA



SUBSTANCJE POMOCNICZE:

a) właściwości użytkowe

b) rozcieńczenie substancji leczniczej

c) odpowiednie wchłanianie substancji

leczniczej

d) zabezpieczenie przed rozkładem

UWALNIANIE LEKU

Uwalnianie leku polega na przechodzeniu substancji

leczniczej z postaci leku (np. drażetka, tabletka) do

roztworu w płynach organizmu

Dzieli się na trzy etapy

Rozpad postaci leku

Rozpuszczenie substancji leczniczej

Dyfuzję leku do miejsca wchłaniania

Rozpad postaci leku

i rozpuszczanie

substancji leczniczej

Dyfuzja leku do miejsca

wchłaniania



Podaż płynów w czasie doustnego

podawania leków przyspiesza dyfuzję



Przyjęcie pokarmu proces ten opóźnia

DOSTĘPNOŚĆ

FARMACEUTYCZNA

Jest to mierzona w warunkach

in vitro ilość substancji leczniczej

uwalniającej się z postaci leku i

rozpuszczającej się w otaczającym

płynie oraz szybkość z jaką ten

proces zachodzi

WCHŁANIANIE

jest to przenoszenie substancji

leczniczej z miejsca wchłaniania do

krążenia ogólnego

Wchłanianie



1. Właściwości fizykochemiczne

substancji leczniczej:

stopień jonizacji, rozpuszczalność

w tłuszczach, wielkość cząsteczki

budowa chemiczna, sposób

formułowania, szybkość

rozpuszczania, właściwości postaci

leku, substancji pomocniczych

2.Właściwości błon biologicznych

(struktura chemiczna, morfologiczna,

ładunek elektryczny)

Rodzaje mechanizmów

transportu leków przez błony

biologiczne:

dyfuzja bierna

transport przez tworzenie par

jonowych

transport przenośnikowy

(aktywny, ułatwiony)

transport konwekcyjny

(przenikanie przez pory)

pinocytoza

TRANSPORT BIERNY



Szybkość tego transportu zależy

głównie od stężenia leków po obu

stronach błony



Transport ten nie wymaga energii



Na szybkość tego transportu ma

wpływ rozpuszczalność w tłuszczach,

wielkość cząsteczki oraz stopień

jonizacji środowiska

Stała dyfuzji



Swoista zdolność danego związku do

dyfuzji w materiale błony



Zależy od współczynnika podziału

tłuszcz/woda

Stała dysocjacji



To taka wartość pH, przy której liczba cząsteczek

zjonizowanych danego związku jest równa liczbie

cząsteczek niezjonizowanych



Słabe kwasy- lepsze wchłanianie ze środowiska

kwaśnego: żołądka



Słabe zasady-lepsze wchłanianie w dwunastnicy,

jelicie cienkim i grubym



Leki elektrycznie obojętne: alkohol, glikozydy

nasercowe

TRANSPORT PRZENOŚNIKOWY

AKTYWNY



Zależny jest od nakładu energii



Ulega tzw. „wysyceniu”



Szybkość jego zależy głównie od

sprawności enzymów przenośnikowych

a ta zależy od: sprawności ATP–azy

błonowej, temperatury ciała,

czynników toksycznych, ilości tlenu,

genetyki itp.

TRANSPORT PRZENOŚNIKOWY

AKTYWNY



1.leki wydzielające do żółci



2.leki wydzielające się przez kanaliki

nerkowe do moczu



3.leki przechodzące przez łożysko



4.leki przechodzące przez barierę

krew-mózg

fluorouracyl, glikozydy nasercowe,

testosteron, estradiol, witamina B1

TRANSPORT UŁATWIONY



Odbywa się z udziałem nośnika, bez

nakładów energetycznych i nie może

przebiegać wbrew gradientowi

stężeń.

PINOCYTOZA



Rodzaj fagocytozy



Związki tłuszczowe, witaminy

rozpuszczalne w tłuszczach (ADEK),

ferrytyna, insulina

TRANSPORT KONWEKCYJNY



Polega na przenikaniu wraz z

rozpuszczalnikiem leków

nierozpuszczalnych w lipidach o małej

masie cząsteczkowej

amid kwasu nikotynowego, sulfonamidy,

nikotyna, efedryna, kwas

acetylosalicylowy, kofeina

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA

Oznacza szybkość i stopień

wchłaniania substancji leczniczej

do krążenia ogólnego

Badanie dostępności

biologicznej in vivo



Oznaczenie stężenia leku lub i jego

metabolitów w płynach ustrojowych:

krew, osocze, mocz



Parametry

opisujące dostępność

biologiczną leku:



AUC

-pole powierzchni pod krzywą

zależności zmian stężenia leku od czasu



max

-maksymalne stężenie leku



max

czas po jakim jest osiągane

max

Farmakokinetyka leku we
krwi

tę

że

Czas (godziny)

Dawka

max

MIC

Farmakokinetyka leku we
krwi

tę

że

Czas (godziny)

Dawka

Area Under Curve

(AUC)

max

Pole pod krzywą stężeń AUC

Jest to miara ilości leku,
jaka dociera do krążenia
ogólnego w postaci
niezmienionej

Przedstawienie parametrów określające

dostępność biologiczną leku

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA



BEZWGLĘDNA

porównanie badanego lek podanego

pozanaczyniowo z tym samym

lekiem podanym donaczyniowo



WZGLĘDNA

porównanie preparatu badanego z

preparatem standardowym o znanej

dostępności biologicznej

Zmiany stężeń we krwi różnych leków lub tych samych

leków produkowanych przez różne firmy

farmaceutyczne, warunkujące różny stopień ich

dostępności biologicznej

Czynniki wpływające na

dostępność biologiczną leku

Czynniki związane ze

stosowanym lekiem

Czynniki związane z

organizmem

przyjmującym lek

postać chemiczna i

fizyczna leku, wielkość

cząsteczek substancji

leczniczej, postać

krystalograficzna,

obecność substancji

pomocniczych

wiek, stan fizjologiczny,

stopień wypełnienia

żołądka, choroby,

równoczesne stosowanie

innych leków, rodzaj

pokarmu, rytm dobowy

Na dostępność biologiczną ma

wpływ:



proces wchłaniania



efekt pierwszego przejścia



czynność wątroby, np. w niewydolności

wątroby zwiększa się znacznie dostępność

biologiczna leków ulegających

metabolizmowi pierwszego przejścia

Efekt pierwszego przejścia-

first pass effect



Zmniejszanie się ilości leku po jego

wchłonięciu z przewodu

pokarmowego, a przed dotarciem do

krążenia ogólnego

Leki, które charakteryzuje

efekt pierwszego przejścia



acebutolol

hydralazyna nalokson



alprenolol

hydrokortyzon nifedypina



amitryptylina

imipramina

nitrogliceryna



cyklosporyna

izoprenalina

paracetamol



chlorpromazyna

kwas acetylosalicylowy



diltiazem

labetolol prazosyna



doksepina

dwuazotan izosorbidu propranolol



metoklopramid

salicylamid werapamil



fenacetyna metoprolol tymolol



fluorouracyl

morfina

GLIKOPROTEINA P (P - gp)

Wielkocząsteczkowe białko błonowe

(zależne od ATP), które na zasadzie

transportu aktywnego („pompy”)

wyrzuca leki z komórki i zapobiega

kumulacji.

MDR – multidrug resistance

kom. nowotworowe – doksorubicyna,

winkrystyna, winblastyna

DROGI WCHŁANIANIA LEKÓW

Wchłanianie przez skórę-

głównie leki lipofilne

Wchłanianie przez płuca-

gazy, pary, cząsteczki ciała stałych w postaci

aerozoli, zawiesin (o średnicy<1

Wchłanianie z jamy ustnej-

wiele leków rozpuszczalnych w tłuszczach,

jak i w wodzie np. nitrogliceryna

Doodbytniczo

-czopki, wlewy doodbytnicze

Wchłanianie z tkanki podskórnej-

wstrzyknięcia podskórne,

implantacje) i

z tkanki mięśniowej

Donaczyniowo

-ominięcie procesu wchłaniania, w wyniku czego

następuje szybsze i gwałtowne działanie; wyłącznie roztwory wodne,

wyjątkowo sporządzane za pomocą ultradźwięków emulsje olejowe lub

roztwory koloidalne albo zawiesiny

Śródoponowo

-do przestrzeni podpajęczynówkowej, głównie leki

znieczulające miejscowo i leki chemioterapeutyczne w zapaleniu opon

mózgowych

Do jam ciała-

dootrzewnowo-bardzo rzadko stosowane w klinice, do

jamy opłucnej, dostawowo, do zatok obocznych nosa-głównie działanie

miejscowe

Dotchawiczo-

niektóre leki stosowane podczas reanimacji-

np..adrenalina

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA SZYBKOŚĆ

WCHŁANIANIA Z PRZEWODU POKARMOWEGO

Właściwości substancji leczniczej np.

rozpuszczalność w tłuszczach, stopień jonizacji

leku

Metabolizm jelitowy- np.morfina jest

metabolizowana w jelitach stąd jej wchłanianie z

jelit jest znakomite

Skład substancji pomocniczych

Chory:

pH środowiska w świetle przewodu pokarmowego

aktywność enzymów trawiennych wobec leku

obecność i rodzaj pokarmu

ukrwienie przewodu pokarmowego

schorzenia układu pokarmowego

równoczesne zastosowane inne leki:

•

leki upośledzające motorykę przewodu

pokarmowego

, zmniejszające sekrecję soków

trawiennych wzmagają wchłanianie leków przez

umożliwienie dłuższego kontaktu leku z dużą

powierzchnią wchłaniającą jelita cienkiego

•

leki wzmagające perystaltykę

mogą przez

przyspieszenie pasażu treści pokarmowej w jelitach,

utrudniać wchłanianie substancji leczniczych

•

adsorpcja substancji leczniczych

na powierzchni

nie

wchłaniających się ciał stałych

(wegiel,

wodorotlenek glinu) powoduje ograniczenie

wchłaniania

Wpływ pożywienia na

wchłanianie



1.adsorpcja leku-pektyny



2.kompleksowanie-tetracykliny + jony

wapniowe z mleka



3.wytrącanie leku- neuroleptyki przez garbniki

w herbacie i kawie



4.wiązanie z białkiem pokarmowym-glikozydy,

sulfonamidy



5.konkurencja składników pokarmowych

(aminokwasów z L-Dopą)



6.zmiana pH treści pokarmowej



7.sok grejpfrutowy

SOK GREJPFRUTOWY

stężenia antagonistów wapnia

stężenia cyklosporyny

stężenia statyn

(lowastatyny, simwastatyny,

atorwastatyny)

stężenia diazepamu

stężenia karbamazepiny

stężenia triazolam

stężenia estradiolu

DYSTRYBUCJA

jest to rozmieszczenie wchłoniętego leku w organizmie

Jednym z głównych czynników mających wpływ na

proces dystrybucji leku w organizmie jest

wiązanie

leków z białkami krwi i tkanek

oraz

przenikanie

leków przez specyficzne bariery takie jak:



krew-mózg



krew płyn mózgowo-rdzeniowy



łożysko



mleko



osocze

Kompartment

Kompartment jest to zespół tkanek i narządów,
których wspólną cechą jest zdolność do równomiernej
dystrybucji leków lub ich metabolitów.

Tkanki i narządy oddzielone są od siebie błonami o
różnych właściwościach transportowych a więc tworzą
układy 1, 2 lub wielokompartmentowe.

Kompartment jest obszarem kinetycznie
jednorodnym, w którym lek po rozmieszczeniu ma
jednakowe stężenie w danym momencie czasowym.

KOMPARTMENT

CENTRALNY

-krew

-płyn międzykomórkowy

narządy silnie ukrwione:

- płuca

- nerki

- wątroba

- gruczoły wewnętrznego

wydzielania

TKANKOWY

narządy słabo ukrwione:

- mięśnie

szpik kostny,

skóra

- tk. tłuszczowa

- tk. kostna

- zęby

- włosy

- więzadła

Dystrybucja leku



Objętość dystrybucji



Współczynnik dystrybucji

Objętość dystrybucji

prawdziwa



Objętość organizmu, do której

dociera dany lek

OBJĘTOŚĆ WODY CAŁKOWITEJ

W ORGANIZMIE

kobiety – 51%

mężczyźni – 61%

krew – 4,3% m. ciała (3 – 5 L)

płyn pozakomórkowy –

23% m. ciała (10 – 20 L)

płyn wewnątrzkomórkowy –

34 % m. ciała (25 – 30 L)

Rozmieszczenie leku w organizmie w

zależności od objętości dystrybucji (Vd)

Vd = 10-20 L lek ulega dystrybucji w płynie

4,3% m.c. wewnątrzkomórkowym

Vd = 25-30 L lek ulega dystrybucji w płynie

20-30% m.c. zewnątrzkomórkowym

Vd =40 L lek ulega dystrybucji we wszystkich

35-42% m.c. tkankach

Vd = 100% m.c. lek wiąże się w znacznym stopniu z

materiałem biologicznym

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI

POZORNA V

A – ilość leku w organizmie (mg)

C – stężenie we krwi (mg/l)

= objętość dystrybucji (L)

WSPÓŁCZYNNIK DYSTRYBUCJI

(

∆’)

ułamek objętości ciała, do której lek

dociera

∆’

WIĄZANIE LEKÓW Z BIAŁAKAMI

KRWI



albuminy – leki o charakterze

kwaśnym

(warfaryna, fenytoina)



globuliny –

hormony, wit. ADEK, B



-glikoproteina –

leki o charakterze zasadowym

(propranolol, lidokaina)

Stopień wiązania z białkami

EPB



EPB=

stężenie leku związanego z białkiem/

całkowite stężenie leku w osoczu krwi

x 100

WIĄZANIE LEKÓW Z BIAŁAKAMI

KRWI



Zależy od:



Stężenia leku



Powinowactwa leku do miejsc

wiążących



Stężenia białek w organizmie



Interakcje lekowe,

Leki „wypieracze”- salicylany,

fenylbutazon, sulfonamidy

(np.pochodne kumaryny+salicylany)

Przenikanie do tkanki

mózgowej



Leki o małej cząsteczce



Lipofilne



Niezdysocjowane



Niezwiązane z białkami

DYFUZJA BIERNA

METABOLIZM



Wszystkie przemiany biochemiczne

leku w żywym organizmie



Najczęściej to proces detoksykacyjny

METABOLIZM



1.aktywny metabolit

Nortryptylina- metabolit amitryptyliny

N-acetyloprokainamid-metabolit

prokainamidu

2.Związek toksyczny dla organizmu

(n-acetylo-p-benzochinoimina-metaboli

paracetamolu)

3.Przekształcenie związku farmakologicznie

nieczynnego w subtancję o właściwościach

leczniczych (cyklofosfamid, enkainid)

METABOLIZM

Przemiany metaboliczne prowadzą

zwykle do powstania związków o

większej polarności, co sprzyja ich

eliminacji (związki polarne w

mniejszym stopniu podlegają

wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach

nerkowych i drogach żółciowych)

Faza metabolizmu leków

dwustopniowa biotransformacja

IZOENZYMY CYTOCHROMU P450

I Faza-

utleniania, redukcji, hydrolizy

II Faza-

reakcje sprzęgania, acetylacji,

alkilacji

Najważniejsze izoenzymy cytochromu

P450 biorące udział w metabolizmie

leków

CYP 1A2

CYP 2D6

CYP 2C9

CYP 2E1

CYP 2C19

CYP 3A4

Rola izoenzymów cytochromu

P450 w metabolizmie leków

6 izoenzymów bierze udział w

metabolizmie ponad 90% leków

Uwarunkowanie genetyczne aktywności

Różnice genotypowe- różna szybkość

metabolizowania leków

Osoby z genetycznie

uwarunkowanym wolnym

metabolizmem (PM)

- duża skłonność do interakcji

CYP



1A2

- teofilina, klozapina, TLPD



2C9

- NLPZ, losartan, fenytoina,

warfaryna



2D6

- TLPD, karwdilol, propafenon,

enkainid, flekainid, kodeina



2E1

- paracetamol, halotan



3A4

- lidokaina, nifedypina, indinawir,

statyny, pochodne benzodiazepiny

Czynniki wpływające na

metabolizm leków



płeć



wiek



stany chorobowe



leki



alkohol



palenie tytoniu



czynniki genetyczne

INDUKTORY ENZYMATYCZNE



Fenobarbital



Etanol – spożywanie przewlekłe



Fenytoina



Gryzeofulwina



Karbamazepina



Ryfampicyna

INHIBITORY ENZYMATYCZNE



Allopurynol



Chloramfenikol



Cymetydyna



Etanol ( dawka jednorazowa)



Metronidazol

WYDALANIE

Wydalanie leków z organizmu odbywa się

różnymi drogami przez:



nerki z moczem



wątrobę z żółcią



przewód pokarmowy z kałem



gruczoły ślinowe ze śliną



gruczoły potowe z potem



płuca z wydychanym powietrzem



gruczoły mleczne z mlekiem

WYDALANIE PRZEZ NERKI



1.Przesączanie kłębuszkowe



2.Bierna resorpcja zwrotna



3.Aktywna resorpcja zwrotna



4.Aktywne wydzielanie

WYDALANIE PRZEZ NERKI



Klirens nerkowy: objętość osocza w ml,

która zawiera ilość leku wydalonego z

moczem w ciągu minuty.



Współczynnik klirensu

Stosunek klirensu nerkowego leku do

klirensu kreatyniny lub inuliny.

ELIMINACJA

Eliminacja substancji leczniczej w

organizmie jest sumą dwóch

procesów: metabolizmu i wydalania

Szybkość procesu eliminacji określają

parametry farmakokinetyczne tj.:

Biologiczny okres półtrwania T

1/2

Stała szybkość eliminacji

Całkowity klirens leku

Biologiczny okres półtrwania

leku t

0,5

Jest to czas, po upływie którego stężenie leku
we krwi zmaleje o połowę w wyniku procesu
eliminacji ( czyli po zakończeniu procesu
wchłaniania i dystrybucji)

ln2 (0,693)

0,5 = -------------

Stan stacjonarny

Jest to okres, w którym szybkość
wprowadzania leku do organizmu równa jest
szybkości jego eliminacji.

Stan stacjonarny dla procesów I rzędu
( farmakokinetyka liniowa) ustala się po ok.. 3- 5
dawkach leku i nie zależy od wielkości dawki.

Wielkość dawki ma wpływ na wysokość przedziału
stężeń stanu stacjonarnego

Stała szybkość eliminacji K



Szybkość zmniejszania się stężenia

leku we krwi, surowicy lub osoczu w

jednostce czasu

Klirens całkowity leku CL

Jest to objętość krwi oczyszczona z
leku w jednostce czasu
Klirens całkowity jest miarą
wydajności wszystkich dróg
procesu eliminacji leku

Pojęcia farmakokinetyczne związane z losami leków w organizmie

Pojęcia farmakokinetyczne

Wchłanianie leków

Dystrybucja leków

Eliminacja leków

stała szybkość dla

procesu wchłaniania

leku z miejsca podania

)

stałe szybkości dla

procesu dystrybucji leku

w organizmie (K

1,2

; K

2,1

)

stała szybkość dla

procesu eliminacji leku z

organizmu (K)

stężenie leku we krwi

(C)

początkowe (C

)

maksymalne (C

max

)

objętość dystrybucji leku

)

biologiczny okres

półtrwania leku (t

0,5

, HLT)

czas, p którym

obserwuje się stężenie

(t)

początkowe (t

)

maksymalne (t

max

)

współczynnik dystrybucji

leku (

∆’)

klirens leku (Cl)

dostępność biologiczna –

ułamek wchłoniętej

dawki i szybkość, z jaką

zachodzi proces

wchłaniania leku

stopień wiązania leku

z białkami krwi (EPB)

Korzystna

farmakokinetyka, gdy:



Lek osiąga maksymalne stężenie w surowicy

(100% podanej dawki) –

absorpcja



Lek osiąga maksymalne stężenie w

miejscu

działania

–

dystrybucja



Lek nie ulega

w organizmie

przemian

powodującym jego dezaktywację –

metabolizm



Lek jest usuwany z organizmu powoli i stężenia

terapeutyczne utrzymują się długo –

eliminacja

Korzystna

farmakodynamika, gdy:



Lek wykazuje działanie bakteriobójcze

wobec danego drobnoustroju



Spektrum działania leku jest szerokie



Wśród drobnoustrojów znajdujących się w

spektrum działania leku brak jest

opornych na działanie antybiotyku



Lek wykazuje długi efekt poantybiotykowy

(PAE)

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46
Slide 47
Slide 48
Slide 49
Slide 50
Slide 51
Slide 52
Slide 53
Slide 54
Slide 55
Slide 56
Slide 57
Slide 58
Slide 59
Slide 60
Slide 61
Slide 62
Slide 63
Slide 64
Slide 65
Slide 66
Slide 67
Slide 68
Slide 69
Slide 70
Slide 71
Slide 72
Slide 73
Slide 74
Slide 75
Slide 76
Slide 77
Slide 78
Slide 79
Slide 80
Slide 81
Slide 82
Slide 83
Slide 84
Slide 85