plik

FARMAKOLOGIA – WYKŁAD 1

Farmakologia ogólna

farmakologia

pharmacon (=lek)

logos (=nauka)

! Podział farmakologii:

 farmakodynamika – nauka o zmianach czynności organizmu pod wpływem leku i mechanizmach działania

leku

  farmakokinetyka – nauka o losach leku w organizmie oraz o tym jak lek wpływa na organizm
  farmakoterapia – nauka o zastosowaniu terapeutycznym leków
  farmakologia  kliniczna  –  nauka  o  metodach  badań  i  działaniu  leków  na  organizm  człowieka  zdrowego

oraz chorego

  farmakogenetyka – nauka o wpływie czynników dziedzicznych na działanie leków
  farmakologia rozwojowa – pediatryczna i geriatryczna; dotyczy dzieci i osób starszych
  farmakosologia – nauka o niepożądanych efektach działania leku
  chronofarmakologia – nauka o działaniu leków w zależności od rytmu dobowego
  toksykologia – nauka o truciznach, skutkach ich działania, o leczeniu i zapobieganiu zatruciu
  receptura – nauka o postaciach leku, ich zapisywaniu i sposobach przyrządzania

! Definicja leku:

Lek – substancja pochodzenia roślinnego, zwierzęcego lub powstała w syntezie chemicznej bądź
biotechnologicznej, która po przedostaniu się do organizmu łączy się odpowiednimi receptorami, w wyniku czego
dochodzi do pobudzenia lub hamowania czynności komórek, narządów, organów odwracalnie (w przypadku
efektu nieodwracalnego mamy do czynienia z trucizną)

! Źródła leków:

  zwierzęta (hormony np. insulina, ACTH)
  rośliny (np. rumianek, chmiel)
  minerały
  synteza chemiczna
  mikroorganizmy, synteza biotechnologiczna

 leki rekombinowane np. insulina z bakteriami, ludzka rekombinowana erytropoetyna, tkankowy

aktywator plazminogenu

! Drogi podania leków:

 miejscowe
 wewnętrzne:

  doustnie
  podjęzykowo
  doodbytniczo, dopochwowo
  parenteralnie
  domięśniowo, dordzeniowo, dootrzewnowo

! Rodzaje działania leków:

  działanie przyczynowe (etioterapeutyczne) – usunięcie przyczyny choroby
  działanie objawowe (symptomatyczne) – usunięcie lub złagodzenie objawów chorobowych
  działanie ośrodkowe – działanie leków bezpośrednio na komórki OUN po wchłonięciu się ich do krwioobiegu
  działanie obwodowe – działanie na inne tkanki poza OUN, zwłaszcza na zakończenia receptorów obwodowego

układu nerwowego

  działanie miejscowe – działanie leków w miejscu ich podania
  działanie ogólne(systemowe) – działanie leków po ich wchłonięciu do krwioobiegu
  działanie  wybiórcze  –  niektóre  leki  podawane  w  małych  dawkach  oddziałują  wyłącznie  na  czynność

określonych narządów

 akrytocyna – działanie wyłącznie na macicę kobiety ciężarnej, po porodzie na wrażliwość się

kończy

! Mechanizm działania leków:

 jest to sposób oddziaływania leku ze składnikami żywego organizm, w wyniku czego dochodzi do wyzwolenia

efektu farmakologicznego

 wyróżniamy 2 główne mechanizmy działania:

 mechanizm biochemiczny, którego istota sprowadza się do teorii receptorowej
 mechanizm fizykochemiczny (chlorek etylu – niska temperatura chłodzi zbolałe mięśnie)

 receptor (farmkoreceptor) – określona struktura biogazy posiadająca właściwości swoistego wiązania się z

cząsteczkami leku

 wyróżniamy 2 główne typy receptorów:

 jonotropowe

 regulujące przepływ jonów przez kanały jonowe, czyli ich działanie

 metabotropowe

 działające za pomocą tzw. wtórnego przekaźnika, a będące rodzajem mechanizmu

spustowego

 przyłączenie leku (agonisty) do tego receptora uruchamia kolejne etapy procesu

biochemicznego i reakcje farmakologiczną (działanie poprzez podwyższenie lub
obniżenie stężenia cAMP, cykl fosfatydyloinozytolowy, wpływ na gospodarkę wapniową)

 aktywność wewnętrzna leku – zdolność leku do pobudzania receptora i wyzwalania efektu farmakologicznego
 agonista – lek mający powinowactwo do receptora i aktywność wewnętrzną, w następstwie czego dochodzi do

wyzwolenia efektu farmakologicznego w komórce

 antagonista – związek mający powinowactwo do receptora, lecz nie mający aktywności wewnętrznej, przez co

powoduje on blokowanie receptora i uniemożliwia wyzwalanie efektu właściwym agonistom (antagonizm
kompetycyjny)

 efekt allosteryczny – zmiana konfiguracji przestrzennej receptora pod wpływem leku

 aktywacja allosteryczna – zwiększenie powinowactwa do agonisty
 hamowanie allosteryczne – zmniejszenie powinowactwa do agonisty

 mechanizm wyzwalania efektu farmakologicznego:

 teoria okupacyjna – lek długo wiąże się z receptorem
 teoria dynamiczna – efekt krótki (np. nitrogliceryna)

 punkty „uchwytu” leków:

 target (cel) – miejsce, w którym działa lek; takimi punktami są:

 enzymy i koenzymy – większość leków bezpośrednio lub pośrednio wpływa na aktywność

enzymów hamując lub pobudzając ten parametr

 substraty – niektóre leki eliminują z procesów biologicznych określone składniki ustrojowe (np.

mocznik)

 kwasy nukleinowe – niektóre leki zmieniają funkcje komórkowe poprzez wpływ na kwasy

nukleinowe

! Zależność działania leku od dawki:

  efekt farmakologiczny leku – zmiana czynności komórki, narządów czy całego organizmu pod wpływem leku
  aktywność leku – właściwość wyzwolenia określonego efektu przez określoną dawkę leku
  intensywność działania leku – właściwość wyzwolenia maksymalnego efektu określonej wielkości

  dawka minimalna – najmniejsza dawka leku wywołująca efekt farmakologiczny
  dawka maksymalna – największa dawka leku, która może być stosowana w lecznictwie
  dawka efektywna – dawka wywołująca określony efekt farmakologiczny
  wskaźnik  leczniczy  (indeks  terapeutyczny)  –  stosunek  dawki  wywołującej  objawy  toksyczne  lub  śmierć

organizmu do dawki leczniczej

 siła działania leku jest wprost proporcjonalna do ilości leku wprowadzonego do organizmu (dawki leku) – np.

fenobarbital:

  10 mg – działanie uspokajające
  100 mg – działanie nasenne
  200 mg – działanie p/drgawkowe
  > 300 mg – działanie toksyczne
  1g – śmiertelne

! Inne pojęcia farmakologiczne:

 tachyfilaksacja – zjawisko szybkiego wygaszania działania leku np. przy dożylnym podaniu efedryny następuje

coraz słabszy wzrost ciśnienia tętniczego krwi, aż do całkowitego zaniku reakcji mięśniówki naczyń
krwionośnych

 tolerancja – proces podobny do tachyfilaksacji, lecz rozwijający się wolniej; do uzyskania tej samej reakcji staje

się konieczne stosowanie coraz większych dawek leku

 kumulacja – gromadzenie się leku w organizmie, zjawisko swoiste dla niektórych związków; proces ten

zachodzi w przypadku podania leku w zbyt krótkich odstępach czasu tak, że organizm nie potrafi wydalić
poprzedniej dawki leku przed podaniem następnej

 nadwrażliwość na lek – zjawisko uwarunkowane genetycznie lub nabyte; występuje na tle uczuleniowym u

osób z wrodzoną skłonnością do reagowania w sposób gwałtowny, nietypowy na minimalne nawet dawki
leków; nadwrażliwość na leku występuje często u pacjentów z chorobami alergicznymi

 idosynkrazacja – stan zwiększonej odczynnowości organizmu na określony związek chemiczny; jest to zależna

od ilości leku reakcja organizmu i wynika z nieprawidłowości przemian biochemicznych leku w organizmie;
stan ten, uwarunkowany genetycznie lub nabyty, różni się zasadniczo od objawów uczuleniowych, przy któryc
dochodzi do reakcji Ag – przeciwciało

farmakokinetyka

farmakodynamika

uwalnianie (distribution)

wchłanianie (absorbation)

dystrybucja (distribution)
metabolizm (metabolism)

wydalanie (elimination)

wiązanie z receptorem

działanie leku

! Wchłanianie:

 większość leków wykazuje działanie po dostaniu się do ustroju – wyjątek od tej reguły stanowią kremy, bądź

maści stosowane miejscowo na skórę, bądź środki przeczyszczające

 aby substancja wykazała działanie farmakologiczne musi wniknąć do organizmu; może być podana różnymi

drogami:

  doustnie
  parenteralnie (dordzeniowo, dootrzewnowo)
  dokomorowo, dordzeniowo, dopochwowo

 substancja musi pokonać liczne bariery w organizmie – bariery lipidowe, czy też błony biologiczne (ściany

jelita, ściana naczyń krwionośnych, bariera krew-mózg, błony komórkowe)

 czynniki wpływające na wchłanianie:

 właściwości leków

  masa cząsteczkowa substancji
  stopień dysocjacji
  lipofilność
  postać leku

 stan pacjenta

  obecność i rodzaj pożywienia w żołądku
  pasaż jelitowy
  przepływ krwi przez jelita
  pH w żołądku
  schorzenia przewodu pokarmowego

 transport przez błony komórkowe:

 dyfuzja przez szczeliny pomiędzy komórkami (kłębuszki nerkowe = 68kDa, kapilarny = 30kDa)
 transport przez błony komórkowe:

 dyfuzja przez pory (bardzo małe cząsteczki)
 wspomagany (specyficzny, ograniczony – Fe w jelitach, L-DOPA przez barierę krew-

mózg)

 pinocytoza (insulina w OUN, toksyna botulinowa w jelitach)
 dyfuzja poprzez lipidy błony komórkowej (zależy od powierzchni, gradientu, substancji

towarzyszących)

energia

dyfuzja

przez kanały przy udziale transport

jonowe

nośników

aktywny

! Kompartment:

 obszar kinetycznie jednorodny, tzn. taki, na którym lek rozmieszcza się równomiernie z takim samym

stężeniem w danym momencie czasowym

 pojęcie kompartmentu ma charakter czysto funkcjonalny, przeważnie niezwiązany z określonym obszarem

anatomicznym

 układ jedno- i wielokompartmentowy:

 układ jednokompartmentowy – podany lek ulega jednolitemu rozproszeniu w organizmie
 układ wielokompartmentowy – lek nagromadził się np. tylko w układzie krążenia

! Wiązanie leków z białkami:

OSOCZE

lek związany z białkiem

wolna część leku

 albuminy (60%)

 γ-globuliny (18%)

 α-globuliny (12%)
 β-globuliny (10%)

TKANKI
lek związany z białkiem

wolna część leku

  ligandyna – wątroba, nerki, jelita (kortykosteroidy)
  DNA – cytostatyki
  melanina, pochodne fenotiazyny, efedryna
  tkanka kostka - tetracykliny

 o czym informuje stopień wiązania z białkami?

 silne wiązanie się leku z białkami

 duża dawka początkowa (inicjująca)
 mniejsze dawki podtrzymujące

 wypieranie leku A z połączeń z białkami przez lek B

 szczególnie niebezpieczne w przypadku leków o małym indeksie terapeutycznym
 np. wypieranie warfaryny przez fenylobutazon

teikrytycznym objawem są krwotoki

stężenie fenylobutazonu [mg/l]

% warfaryny związanej

97,4

79,3

100

70,6

150

62,5

 przyczyny prowadzące do zmian w wiązaniu leku z białkami:

 spadek stężenia albumin

  niedożywienie
  marskość wątroby
  oparzenia
  zespół nerczycowy
  niewydolność nerek
  nadczynność tarczycy

 obniżenie stężenia kwaśniej α

-glikoproteiny

 doustne środki antykoncepcyjne
 marskość wątroby

 podwyższenie stężenia albumin

 niedoczynność tarczycy

 podwyższenie stężenia kwaśniej α

-glikoproteiny

 reumatoidalne zapalenie stawów

  choroba Cohna
  oparzenia
  otyłość

! Metabolizm leków:

 zachodzi głównie w:

  wątrobie
  osoczu krwi
  świetle przewodu pokarmowego
  ścianie jelita
  płucach

 efekt pierwszego przejścia:

 leki podane doustnie dostają się do krwioobiegu niemal wyłącznie przez układ krążenia

wrotnego, przez co cała wchłonięta dawka leku przechodzi najpierw przez wątrobę

 w wątrobie leki poddane są działanie enzymów metabolicznych tzn. ułamek dawki zostaje

„wyekstrahowany” z krwi i ulega przemianom, zanim dostanie się do krążenia ogólnego, co
ewidentnie obniża jego dostępność biologiczną

 typy reakcji biotransformacji:

 reakcje I fazy:

 zmiany aktywności leków
 utworzenie grup chemicznych umożliwiających przeprowadzenie reakcji II fazy



reakcje hydrolizy, oksydacji, redukcji

 reakcje II fazy:

 sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, glukozą, grupami metylowymi, resztą

acetylowi, glicyną, kwasem glutaminowym

 powodują spadek aktywności leku, spadek lipofilowości, wzrost hydrofilowości przez

 reakcje pozamikrosomalne:

 esterazy
 dehydrogenazy

 czynniki wpływające na metabolizm:

 wiek pacjenta:

 noworodki
 ludzie starsi

 płeć

  progesteron – hamuje procesy glukuronizacji
  estradiol – hamuje procesy hydroksylacji
  kortyzon

 stan pacjenta

 choroby wątroby i nerek

 dieta

 brak białka w pożywieniu

! Wydalanie:

 zachodzi głównie z moczem

 filtracja kłębuszkowa – związki chemiczne o małej masie cząsteczkowej <25kDa ulegają filtracji;

połączenia z białkami nie są filtrowane

 wydzielanie kanalikowe – proces aktywny dla kationów i anionów
 bierna reabsorpcja – lipofilne związki przenikają przez kanaliki nerkowe

 wpływ pH:

 związki o charakterze słabych kwasów – w moczu kwasy nie są zjonizowane, ulegają szybkiemu

wchłonięciu

 związki o charakterze słabych zasad – w moczu są zjonizowane

 wpływ lipofilności i pH na wchłanianie:

 zjonizowane leki są słabiej rozpuszczalne w tłuszczach, 99% przesączu jest wchłanianych w kanalikach

nerkowych

 wydalanie pozanerkowe:

 z żółcią – substancje, które słabo wchłaniają się w jelitach, ze względu na znaczna dysocjację

 bromosulfoftaleina, zieleń indocyjanianowa

 ze śliną – substancja małe, nierozpuszczalne w tłuszczach

 mocznik, acetamid

 z potem – substancje niezjonizowane

 alkohol etylowy, mocznik

 przez płuca

 alkohol

Przy podaniu doustnym stężenie leku rośnie, a następnie maleje

! Dostępność biologiczna:

 biodostępność bezwzględna (F) – ułamek, procent dawki leki jaki przechodzi do krążenia ogólnego po

pozanaczyniowym podaniu leku

 przyjmuje się, że po dożylnym podaniu leku wartość tego ułamka wynosi 1 (100%), a po pozanaczyniowym <1

 parametry określające dostępność biologiczną:

 AUC – pole stężeń pod krzywą – miara ilości leku,

jaka dociera do krążenia ogólnego w postaci
niezmienionej

 C

max

 T

max

! Wielokrotne podanie dożylne:

 kumulacja – zachodzi, gdy maksymalna ilość substancji leczniczej w organizmie (C

max

w osoczu) obserwowana

po podaniu kilku dawek w odpowiednio dobranych przedziałach czasu jest większa niż ta sama ilość po
podaniu pojedynczej dawki

 okno terapeutyczne – zawartość leku między C

max

a C

min

toksyczność

okno terapeutyczne

biodostępność

Leki mające wąskie okno terapeutyczne:

  teofilina (ksantyny)
  glikozydy nasercowe (digoksyna, digitoksyna)
  leki p/arytmiczne (chinidyna, lidokaina, prokainamid)
  aminoglikozydy (gentamycyna, tobramycyna)
  leki immunosupresyjne
  leki  p/padaczkowe  (karbamazepina,  fenobarbital,  fenytoina,  kwas

walproinowy)

! Czynniki modulujące podanie leków:

 choroby metaboliczne:

 cukrzyca
 nadczynność lub niedoczynność gruczołu tarczowego

  niewłaściwe odżywanie
  czynniki środowiskowe
  insektycydy
  choroby nerek:

 zmniejszenie przesączu kłębuszkowego
 zmiana pH w moczu

  uszkodzenie hepatocytów
  hipoalbuminemia
  czynniki farmakodynamiczne
  wiek

! Interakcje leków:

Tmax

Cmax

AUC

Farmakokinetyka

Farmakodynamika

wchłanianie

wiązanie z białkami

transport przez błony biologiczne

biotransformacja

wydalanie

synergizm

antagonizm

! Interakcje farmakokinetyczne w zakresie wchłaniania w jelitach:
  adsorpcja na powierzchni (węgiel aktywny)
  tworzenie się trudno rozpuszczalnych kompleksów (tetracykliny i jony wapniowe
  zmiana napięcia powierzchniowego (kwasy żółciowe powodują wzmożone wchłanianie jelitowe leków)
  zmiana pH treści jelitowej

 leki alkalizujące obniżają wchłanianie leków kwaśnych
 leki zakwaszające obniżają wchłanianie leków o odczynie alkalicznym

 konkurencja o systemy przenośnikowe

 uracyl – tymina
 glukoza

  zmniejszanie przepływu krwi przez jelita – leki naczyniozwężające będą obniżały wchłanianie
  zwiększanie perystaltyki jelit – środki przeczyszczające obniżają wchłanianie leków w jelitach

! Interakcje w zakresie wiązania leków z białkami:
  czynniki modyfikujące wiązania leków z białkami:

  stężenie białek i stężenie leku
  powinowactwo leków do białek
  pH środowiska

 zakwaszanie krwi podwyższa stopień wiązania leków o charakterze słabych kwasów
 alkalizacja krwi podwyższa stężenie wolnej postaci tego leku w okolicy

 wypieranie leków z wiązania z białkami:

a. lek silnie wiążący się z białkami:

 fenyobutazon, salicylany

lek wypierany z wiązania z białkami:

 sulfonamidy

b. lek silnie wiążący się z białkami:

 fenylobutazon, salicylany

lek wypierany z wiązania z białkami:

  leki hamujące krzepnięcie krwi (dikumarol)
  leki p/cukrzycowe (tolbutamid)
  penicyliny (nowobiocyna)

c. lek silnie wiążący się z białkami:

 indometacyna, salicylany

lek wypierany z wiązania z białkami:

 kortykosteroidy

! Interakcje w zakresie transportu leków przez błony biologiczne:
 transport bierny:

 zmiana pH płynów ustrojowych

 zakwaszenie krwi powoduje wzrost przepuszczalności bariery krew – mózg wobec

barbituranów

 alkalizacja krwi powoduje spadek przepuszczalności bariery krew-mózg wobec

barbituranów

  zmiana przepuszczalności błon biologicznych
  rozluźnienie struktury błon komórkowych
  zmniejszenie napięcia powierzchniowego (DMSO, związki depolimeryzujące, hialuronidaza)

 transport czynny:

 ułatwienie

 insulina, somatotropina, ACTH, wazopresyna

 osłabienie

 glikozydy nasercowe

! Interakcje w zakresie biotransformacji leków:
 enzymy biorące udział w procesie biotransformacji:

  p/pokarmowy: proteazy, lipazy, dekarboksylazy
  wątroba: enzymy mikrosomalnej, esteraz, transferazy
  drobnoustroje jelitowe: reduktazy, dekarboksylazy
  łożysko: reduktazy

 induktory enzymatyczne:

  barbiturany – obniżają metabolizm doustnych leków p/krzepliwych
  fenytoina – obniża metabolizm tolbutamidu
  karbamazepina – obniża metabolizm prednizolonu

 inhibitory enzymatyczne:

  izoniazyd – wzrost dla fenytoiny
  allopurynol – wzrost dla doustnych leków p/krzepliwych
  fenylbutazon – wzrost dla tolbutamidu

! Interakcje w zakresie wydalania przez nerki:
 leki zakwaszające mocz powodują spadek wydalania leków kwaśnych, wzrasta natomiast wydalanie leków

alkalicznych

 leki alkalizujące mocz powodują spadek wydalania leków alkalicznych, wzrasta natomiast wydalanie leków

kwaśnych

MOCZ

kwaśny

(hamowanie wydalania)

alkaliczny

(przyspieszenie wydalania)

kwaśny

(przyspieszenie wydalania)

alkaliczny

(hamowanie wydalania)

substancje o charakterze kwaśnym:

ampicylina

barbiturany

fenylobutazon

penicylina

pochodne kumaryny

salicylany

streptomycyna

substancje o charakterze zasadowym:

amfetamina

aminofenazon

atropina

erytromycyna

gentomycyna

metyloksantyna

petydyna

prokaina

! Interakcje w zakresie konkurencji z czynnym wydalaniem kanalikowym:
  probenecyd podnosi stężenie penicyliny we krwi oraz stężenie salicylanów we krwi
  salicylany podnoszą stężenie metotreksatu we krwi
  spironolakton podnosi stężenie digoksyny we krwi

! interakcje farmakodynamiczne:
  synergizm:

 addycyjny (propanolol – acebutanol)
 hiperaddycyjny (propanolol – werapramil)

 antagonizm:

  konkurencyjny (kompetycyjny) (adrenalina – acebutanol)
  niekonkurencyjny – niekompetycyjny
  allosteryczny (acetylocholina – pirylamina)
  czynnościowy (acetylocholina – adrenalina)
  fizjologiczny (wazopresyna – satalol)

! Działania niepożądane leków:

  hepatotoksyczne
  neurotoksyczne
  oto toksyczne
  neurotoksyczne
  kardiotoksyczne

  mielotoksyczne
  alergizujące
  teratogenne
  embriotoksyczne
  karcinogenne  (np.  pabialgina  –  może  wywołać

nowotwory po kilku latach)