nudności

PATOMECHANIZM I LECZENIE NUDNOŚCI I WYMIOTÓW

U CHORYCH NA NOWOTWORY

Wojciech Leppert, Jacek Łuczak

Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej,

Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Wstęp

Nudności i wymioty (N i W) należą do częstych objawów, występujących u chorych na nowotwory. W przeciwieństwie do bólu
nowotworowego, dotychczas nie opracowano jednolitych, szeroko akceptowanych zasad leczenia N i W, co można wiązać z
niewielką liczbą przeprowadzonych do tej pory kontrolowanych badań klinicznych w tej dziedzinie. Zasady takie powinny
opierać się na dokładnym ustaleniu przyczyn, patomechanizmu i wyborze właściwego sposobu leczenia. Ponadto niezbędne
jest prowadzenie stałej, dokładnej oceny objawów i skuteczności zastosowanego postępowania poprzez audit i dobrze
zaplanowane badania kliniczne.

Epidemiologia nudności i wymiotów

N i W należą do częstych objawów, znacząco obniżających jakość życia chorych na nowotwory i AIDS oraz pacjentów z
niewydolnością nerek i wątroby. Częstość występowania N i W w chorobie nowotworowej ocenia się na ok. 40 – 70% i w opinii
większości chorych, objawy te powodują znaczne cierpienie [1]. Uporczywe nudności mogą być przez chorych odczuwane jako
bardziej przykre doświadczenie niż okresowo występujące wymioty. Wg różnych autorów nudności występują u 6 – 98%, a
wymioty u 4 – 32% chorych z zaawansowaną choroba nowotworową [2]. We własnym opracowaniu, N i W wystąpiły u 39%
chorych z zaawansowanymi nowotworami przewodu pokarmowego [3].

N i W częściej dotyczą kobiet (prawdopodobnie związane jest to z większą wrażliwością na analgetyki opioidowe, cytostatyki i
inne leki, z rodzajem nowotworu oraz czynnikami hormonalnymi), chorych z nowotworami przewodu pokarmowego, narządu
rodnego, gruczołu piersiowego, układu chłonnego i krwiotwórczego, rzadziej natomiast pacjentów z nowotworami głowy i szyi
oraz płuca.

Zarys patomechanizmu nudności i wymiotów

Nudności to nieprzyjemne uczucie potrzeby zwymiotowania, często z towarzyszącymi objawami ze strony układu nerwowego
autonomicznego: bladością powłok skórnych, zimnym potem, ślinotokiem, tachykardią i biegunką.

Odruchy wymiotne to rytmiczne, spazmatyczne ruchy przepony i mięśni brzucha, które pojawiają się obok nudności i często
prowadzą do wystąpienia wymiotów.

Wymioty polegają na gwałtownym wyrzuceniu zawartości żołądka przez usta, przy znacznej objętości również przez nos i
stanowią złożony proces odruchów, który obejmuje skoordynowane działanie przewodu pokarmowego, przepony i mięśni
brzucha.

W patomechanizmie N i W istotną rolę odgrywają elementy ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, liczne receptory
oraz wiele neurotransmiterów, biorących udział w wywoływaniu objawów. Do neurotransmiterów, które prawdopodobnie
wywołują N i W zalicza się m. in. serotoninę, dopaminę, norepinefrynę, apomorfinę, histaminę, neurotensynę, angiotensynę II,
gastrynę, wazopresynę, enkefalinę i substancję P.

W powstawaniu N i W istotną rolę odgrywa obszar zwany area postrema, który znajduje się w pniu mózgu, w dnie komory
czwartej, gdzie zlokalizowana jest chemoreceptorowa strefa wyzwalająca (CTZ – chemoreceptor trigger zone). Area postrema
znajduje się na zewnątrz bariery krew – mózg, dlatego dociera tam krążenie systemowe, a także płyn mózgowo – rdzeniowy. W
obszarze tym znajdują się głównie receptory dopaminowe typu 2 (D

) i serotoninowe (5–HT

), które są pobudzane przez

wysokie stężenie w surowicy krwi substancji emetogennych, takich jak jony wapnia, mocznik, leki np. morfinę, digoksynę,
cytostatyki. Area postrema posiada prawdopodobnie połączenia z nerwem błędnym i aparatem przedsionkowym. Włókna nerwu
błędnego zawierają również receptory serotoninowe 5HT

. Z kolei ośrodek wymiotny położony jest w pobliżu area postrema, ale

znajduje się całkowicie wewnątrz bariery krew – mózg. Ośrodek wymiotny koordynuje proces wymiotów, otrzymuje i integruje
bodźce z różnych źródeł i stanowi centrum indukowania wymiotów [4].

Receptory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym odgrywają równie istotną rolę w patogenezie N i W, zwłaszcza receptory
dla serotoniny 5–HT

, 5–HT

i dopaminowe D

. Komórki enterochromatofilne w ścianie jelita są bogatym źródłem serotoniny (5–

HT), która jest uwalniana w dużych ilościach, w odpowiedzi na różne bodźce, zwłaszcza chemioterapię, radioterapię (gdy pole
napromieniania   obejmuje   jamę   brzuszną)   i   rozdęcie   jelit   (w   przebiegu   guza   lub   niedrożności   jelit).   Masywne   uwolnienie
serotoniny  uwrażliwia  zakończenia  nerwu   błędnego  (usytuowane,  zarówno  w  ścianie  jelita,  jak   i  w  area  postrema  oraz  w
sąsiadującym   jądrze   pasma   samotnego)   na   substancje   emetogenne,   pobudzające   receptory   serotoninowe   5–HT

. Stres,

niepokój i nudności wywołują opóźnienie opróżniania żołądka poprzez działanie obwodowych receptorów dopaminergicznych w
neuronach wstawkowych splotów nerwowych błony śluzowej jelita („zahamowanie dopaminowe” – dopamine brake). Efekt ten
jest odwracalny przez podawanie antagonistów receptora D

: metoklopramidu i domperidonu oraz prawdopodobnie inne leki

działające antagonistycznie na receptor D

np. haloperidol.

Ocena nudności i wymiotów

N i W u chorych na nowotwory mogą być spowodowane wieloma współistniejącymi czynnikami, zwykle jednak istnieje jedna,
główna przyczyna objawów (najczęstszą przyczyną N i W jest rozciąganie żołądka przez zalegającą treść żołądkową). Ocena N
i W powinna uwzględniać:

•

Odróżnienie wymiotów od regurgitacji (cofania treści pokarmowej z żołądka do przełyku) i odkrztuszania wydzieliny z dróg
oddechowych (chorzy i rodziny często mylą te objawy).

•

Ustalenie objętości i obejrzenie zawartości wymiotów, w których może znajdować się nie strawiony pokarm, żółć, kał, krew,
treść fusowata, kałowa.

•

Dokonanie oddzielnej oceny N i W oraz ich związku przyczynowego z jedzeniem, ruchem (pobudzenie układu
błędnikowego).

•

Ustalenie czy po wymiotach przez dłuższy okres czasu występują również nudności i czy nudności poprzedzają
wystąpienie wymiotów.

•

Zapytanie o występowanie N i W, w zależności od pory dnia i o inne objawy ze strony układu pokarmowego: utratę
apetytu, zmiany smaku i preferencji potraw, suchość i dolegliwości bólowe w jamie ustnej, bóle brzucha, zaparcie stolca.

•

Sprawdzenie leków przyjmowanych przez chorego i ustalenie ich związku z występowaniem N i W.

•

Dokładne zbadanie jamy ustnej, gardła i brzucha oraz wykonanie ręcznego badania odbytnicy (per rectum).

•

Badanie neurologiczne łącznie z badaniem dna oczu, a w uzasadnionych przypadkach z badaniami obrazowymi, w celu
wykluczenia przerzutów do mózgu.

•

W uzasadnionych sytuacjach klinicznych, oznaczenie stężenie mocznika, kreatyniny, wapnia, albumin i digoksyny w
surowicy krwi.

•

Rozważenie potrzeby wykonania badań endoskopowych i radiologicznych, jeżeli istnieją wątpliwości dotyczące przyczyn N
i W, zwłaszcza u chorych z podejrzeniem niedrożności jelit.

Istotną rolę odgrywa czas wystąpienia objawów (np. pojawienie się nudności podczas rozpoczęcia leczenia słabymi lub silnymi
analgetykami opioidowymi) oraz występowanie objawów towarzyszących (np. bóle głowy związane ze wzmożonym ciśnieniem
śródczaszkowym). Ważnym elementem oceny klinicznej N i W jest odnotowanie natężenia objawów, najlepiej z zastosowaniem
skal z odrębnym oszacowaniem N i W. W tym celu można posłużyć się skalami słownymi. Najprostsza jest 4 – stopniowa skala
słowna: 0 – brak objawu, 1 – słabe nasilenie, 2 – umiarkowane nasilenie, 3 – silne natężenie, którą stosujemy do oceny, osobno
N i W, w codziennej praktyce klinicznej w Katedrze Medycyny Paliatywnej w Poznaniu. Inną metoda może być zastosowanie
sali ESAS w skład, której wchodzi 10 skal wzrokowo – analogowych do oceny różnych objawów, w tym dwie przeznaczone do
oceny nudności i wymiotów /5/.

Przyczyny nudności i wymiotów

Po dokonaniu oceny klinicznej chorego, należy podjąć próbę ustalenia przyczyny N i W. Do najczęstszych przyczyn N i W u
chorych na nowotwory należą:

•

Podrażnienie gardła i przełyku (często z towarzyszącym bolesnym połykaniem) spowodowane grzybicą lub utrudnionym
odksztuszaniem wydzieliny z oskrzeli, nieżytem nosa wywołującym drażnienie tylnej ściany gardła.

•

Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego wywołane procesem nowotworowym np. zastój pokarmu w żołądku,
niedrożność jelit, ucisk lub zamknięcie przewodów żółciowych.

•

Objawy niepożądane leków np. analgetyków opioidowych, antybiotyków, NLPZ (należy prewencyjnie podawać środki
gastroprotekcyjne), preparatów żelaza, digoksyny.

•

Zaburzenia metaboliczne: hiperkalcemia, niewydolność wątroby i nerek.

•

Działanie substancji toksycznych podczas radioterapii, chemioterapii, infekcji i w przebiegu zespołów paranowotworowych.

•

Guzy i przerzuty do mózgu (zespół wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego) oraz zespół żyły głównej górnej.

•

Czynniki psychosomatyczne: lęk, strach, odczucia związane z przykrymi zapachami, widokiem jedzenia.

•

Ból.

•

Zaburzenia naczyniowo – sercowe np. hipotonia ortostatyczna.

Leki mogą powodować N i W na drodze kilku mechanizmów. Często jako przyczyna N i W podawane jest zaparcie stolca, choć
dotychczas nie zgromadzono przekonujących dowodów potwierdzających wspomnianą sugestię. Ponad 50% chorych na
nowotwory cierpi z powodu zaparcia stolca i być może jest to objaw współistniejący, ponadto w tej grupie chorych, zarówno
nudności, wymioty jak i zaparcie stolca, mogą być spowodowane zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego [6].

Zasady leczenia nudności i wymiotów

W celu uzyskania jak najlepszych wyników leczenia, postępowanie powinno opierać się na wynikach dotychczas
przeprowadzonych badań klinicznych. Zalecane jest postępowanie według poniższego planu [7]:

•

Dokonanie oceny objawów.

•

Wyjaśnienie przyczyn N i W choremu i rodzinie.

•

Indywidualizacja leczenia.

•

Uzgodnienie planowanej terapii z chorym i jego opiekunami oraz przekazanie dokładnej instrukcji odnośnie dawek i
sposobu stosowania leków, co dotyczy również przygotowywania zestawu leków i ich podawania drogą podskórną.

•

Dokładne monitorowanie terapii, ze zwróceniem uwagi na szczegóły.

Leczenie przyczyn odwracalnych

Do najczęstszych, odwracalnych przyczyn nudności i wymiotów zalicza się:

•

Ból.

•

Infekcję, zwłaszcza grzybiczą jamy ustnej, gardła, przełyku.

•

Kaszel.

•

Hyperkalcemię.

•

Nasilone wodobrzusze.

•

Wzmożone ciśnienie śródczaszkowe.

•

Leki wykazujące działanie emetogenne.

•

Lęk, który może nasilać N i W, występujące z różnych przyczyn.

Postępowanie nie farmakologiczne

Istnieje wiele metod postępowania nie farmakologicznego, które mogą być zastosowane w leczeniu N i W. Metody te mogą być
używane samodzielnie, częściej jednak wspomagają farmakoterapię. Do najczęściej stosowanych metod leczenia nie
farmakologicznego zalicza się:

•

Zapobieganie występowaniu przykrego zapachu, spowodowanego kolostomią, guzami grzybiastymi lub owrzodzeniami
odleżynowymi.

•

Zapewnienie przyjemnego otoczenia, z dala od widoku i zapachu jedzenia.

•

Unikanie podawania potraw, które mogą spowodować nudności; niekiedy potrzebne jest przeniesienie chorego do
osobnego pokoju.

•

Podawanie małych porcji jedzenia np. kilka objętości jamy ustnej, zamiast obfitych posiłków.

•

Przejęcie obowiązków gotowania przez inne osoby w rodzinie, jeżeli chory dotychczas przygotowywał posiłki.

•

Przez skórną, elektryczną stymulację nerwów (TENS), akupresurę (zakładanie opasek) lub akupunkturę, stosowane w
punkcie P6 nadgarstka (zlokalizowanym w środku części dłoniowej nadgarstka, około 3 cm od bruzdy na dłoni) [8].

Zabiegi paliatywne:

•

Opróżnianie treści zalegającej w żołądku przy zastosowaniu zgłębnika wprowadzonego przez nos 1 – 2 razy dziennie (po
podaniu leków sedatywnych – midazolamu) lub przez skórnej gastrostomii. Procedura ta może być jedynym skutecznym
postępowaniem przy bardzo obfitym wydzielaniu treści, w przebiegu nie operacyjnej niedrożności jelit, gdy wymiotów nie
można opanować postępowaniem farmakologicznym [9].

•

Upust płynu z jamy otrzewnowej.

•

U chorych z niedrożnością jelit należy każdorazowo rozważyć możliwość wykonania paliatywnego zabiegu chirurgicznego,
a w przypadku ucisku lub zamknięcia dróg żółciowych, założenia protezy drogą endoskopową. Istotne znaczenie, oprócz
możliwości technicznych wykonania zabiegu paliatywnego, odgrywa stan ogólny chorego (chorzy z oceną w skali ECOG 4
i Karnofsky 40% lub mniej, z reguły mają krótki czas przeżycia i najczęściej nie są kwalifikowani do zabiegu operacyjnego)
oraz preferencje chorego i opiekunów [10].

Farmakoterapia nudności i wymiotów

Pomimo postępów w metodach nie farmakologicznych, nadal podstawowym sposobem leczenia N i W pozostaje
farmakoterapia. Istnieje wiele leków, które łagodzą N i W. Istotne jest, aby zlecenia podawanych leków były oparte o ustaloną
lub prawdopodobną przyczynę N i W, a także znajomość mechanizmu działania leku i jego powinowactwa do receptorów, które
w danym przypadku włączone są w mechanizm wywołania objawów. Im wyższe powinowactwo danego leku do receptora, tym
większa szansa zahamowania N i W. W praktyce ważne jest wyjaśnienie choremu i rodzinie celu podawania, możliwych działań
niepożądanych i pozostawienie pisemnej informacji o sposobie podawania leku.

Leki przeciwwymiotne pierwszego rzutu

W praktyce początkowy wybór następuje spośród 3 leków, z których jeden powinien być zalecany regularnie i dodatkowo. Do
leków przeciwwymiotnych pierwszego rzutu zalicza się [11]:

•

Prokinetyki  podawane   przy   zapaleniu   żołądka,   opóźnieniu   opróżniania   żołądka   (m.in.   zespół   małego   „uciśniętego
żołądka”),   czynnościowej   niedrożności   jelit   –   najczęściej   metoklopramid  10   mg   3   razy   dziennie   drogą   doustną   lub
podskórną lub 30 – 100 mg / dobę w ciągłym wlewie drogą podskórną, interwencyjnie dożylnie. Lekiem alternatywnym o
podobnym   mechanizmie   działania   jest   domperidon.   Mechanizm   tej   grupy   leków   działania   polega   na   zablokowaniu
receptorów dopaminowych w CTZ i w przewodzie pokarmowym.

•

Leki przeciwwymiotne działające głównie w area postrema (CTZ), stosowane w przypadku wymiotów wywołanych
większością bodźców chemicznych np. opioidami, hyperkalcemią, niewydolnością nerek – haloperidol 1 – 2 mg na noc lub
1 – 2 mg dwa razy dziennie doustnie lub 5 – 10 mg na dobę w ciągłym wlewie drogą podskórną; działanie ośrodkowe,
choć w mniejszym stopniu, wywiera także metoklopramid. Leki te działają blokując receptory D2 w CTZ.

•

Leki przeciwwymiotne działające głównie na ośrodek wymiotny, stosowane w mechanicznej niedrożności jelit,
wzmożonym ciśnieniu śródczaszkowym, chorobie lokomocyjnej: dimenhydrynat (Aviomarin) 50 mg 3 razy dziennie drogą
doustną lub 25 – 100 mg na dobę drogą podskórną, alternatywnie cyklizyna lub prometazyna (Diphergan) w dawce 2 – 3
razy dziennie 25 – 50 mg drogą doustną lub 25 – 100 mg dobę drogą podskórną. Dimenhydrynat i cyklizyna blokują
receptory histaminowe i muskarynowe, prometazyna wykazuje ponadto działanie przeciw dopaminergiczne.

Nie   należy   jednocześnie   podawać   prokinetyków   i   leków   o   działaniu   antycholinergicznym,   ponieważ   wszystkie   prokinetyki
wywierają   działanie   cholinergiczne,   natomiast   leki   antycholinergiczne   (pochodne   hyoscyny,   dimenhydrynat,   cyklizyna   i
prometazyna)   blokują   ich   działanie   prokinetyczne.   Wydaje   się   również   nie   wskazane   równoczesne   podawanie   leków   o
podobnym mechanizmie działania przeciwwymiotnego (np. dimenhydrynatu z prometazyną, haloperidolu z lewomepromazyną i
innymi pochodnymi fenotiazyny), ponieważ może to prowadzić do nasilenia objawów niepożądanych.

Leki przeciwwymiotne drugiego rzutu

Jeżeli leki pierwszego rzutu są nieskuteczne, zaleca się dodanie lub zastąpienie lekiem przeciwwymiotnym drugiego rzutu [4].
W   leczeniu   N   i   W,   nie   ustępujących   po   właściwym   zastosowaniu   leku   pierwszego   rzutu,   użyteczną   alternatywą   jest
levomepromazyna  (Tisercin).   Wg  własnych   doświadczeń   lek   ten   klasyfikujemy,   podobnie   jak   olanzapinę,   jako   preparaty
trzeciego   rzutu.   Do  leków  drugiego   rzutu   zalicza  się  także  deksametazon  (Dexaven),   który   jest   zazwyczaj  dodawany  do
stosowanych antyemetyków, natomiast levomepromazyna częściej  zastępuje  inny lek. Niekiedy niezbędne jest równoczesne
podawanie   deksametazonu   i   levomepromazyny.   Do   leków   drugiego   rzutu   zalicza   się   także  pochodne   hyoscyny,
klasyfikowane również jako element leczenia wspomagającego.

W leczeniu N i W stosuje się również inne pochodne fenotiazyny: chlorpromazynę (Fenactil), prochlorperazynę
(Chlorpernazinum) i tietylperazynę (Torecan).

Nowszym, atypowym lekiem neuroleptycznym jest olanzapina (Zyprexa tabl. 5 i 10 mg), która posiada bardzo szerokie
spektrum działania: wykazuje powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT

2A/2C

, 5HT

, dopaminowych D

, D

, muskarynowych – cholinergicznych i histaminowych typu H

, dzięki czemu lek znalazł zastosowanie w leczeniu N i W.

Dawka dobowa wynosi zwykle 5 – 20 mg, u starszych chorych, przy niewydolności nerek lub wątroby dawka początkowa
zwykle wynosi 5 mg na dobę. Wadą jest brak postaci do podawania pozajelitowego leku [12].

Inne leki stosowane w leczeniu nudności i wymiotów

Do tej grupy leków zalicza się antagonistów receptorów serotoninowych, które najczęściej podawane są w N i W
wywołanych chemioterapią, zwłaszcza wysoce emetogenną. W ostatnich latach podjęto próby zastosowania tej grupy leków w
u chorych w opiece paliatywnej. Leki te blokują efekty wywołane wpływem nadmiaru 5–HT (serotoniny) na włókna nerwu
błędnego i teoretycznie powinny posiadać wartość tylko w sytuacjach, kiedy nadmierne ilości 5–HT są uwalniane z komórek
enterochromatofilnych i płytek oraz podczas uszkodzenia śluzówki jelit, wywołanych chemioterapią lub radioterapią, rozdęciem
jelit lub niewydolnością nerek [13]. Stwierdzono jednak, że antagoniści receptorów 5–HT

łagodzą N i W, które występują po

urazach głowy i radioterapii pnia mózgu. W Polsce najczęściej stosowanym lekiem z grupy antagonistów receptora 5–HT

jest

ondansetron (Zofran, Atossa), inne leki to tropisetron (Navoban), granisetron (Kytril) i dolasetron (Anzemet). Nowszym lekiem z
tej grupy jest palonosetron, który charakteryzuje znacznie większe (ponad 100 razy w porównaniu do ondansetronu)
powinowactwo do receptorów 5–HT

i długi okres półtrwania (ok. 40 godzin). Tolerancja leczenia palonosetronem jest bardzo

dobra i pozwala na uzyskanie lepszych wyników terapii, zwłaszcza przetrwałych N i W, u chorych otrzymujących wysoce
emetogenne schematy chemioterapii.

Do nowszej grupy leków, które zwiększają skuteczność leczenia N i W wywołanych cytostatykami, przy użyciu antagonistów
receptorów serotoninowych i glikokortykosteroidów, należą leki blokujące receptory NK

(aprepitant, vofopitant).

Kanabinoidy znalazły zastosowanie w przypadku opornych na leczenie N i W wywołanych chemioterapią, u chorych na AIDS,
u dzieci i młodych dorosłych. Najczęściej podawanym lekiem jest nabilon (Cesamet), stosowany przy braku efektu innych leków
przeciwwymiotnych podczas chemioterapii, zwykle 2 razy dziennie 1 – 2 mg, jednak preparat ten dotychczas w Polsce nie
został zarejestrowany. Ograniczeniem szerszego stosowania kanabinoidów pozostają znaczące objawy uboczne (senność,
zaburzenia nastroju, upośledzenie funkcji poznawczych) tej interesującej grupy leków [14].

Działanie przeciwwymiotne u chorych z N i W po zabiegach operacyjnych  i wywołanych cytostatykami  wykazuje  propofol
(Diprivan),   środek   stosowany   w   znieczuleniu   ogólnym,   który   podawany   jest   w   dawkach   subanestetycznych
(jednorazowo 0,1 mg/kg masy ciała, a następnie 0,3 mg na kg masy ciała na godzinę, w powolnym wlewie kroplowym
drogą dożylną). Efekt przeciwwymiotny propofolu prawdopodobnie związany jest z działaniem na CTZ i ośrodek wymiotny. Lek
ten wykazuje również działanie sedacyjne i przeciwświądowe [15] i jest podawany w wymiotach z innych przyczyn opornych na
dotąd podawane antyemetyki.

Oktreotyd  jest analogiem somatostatyny  o 30 razy dłuższym okresie półtrwania (1,5 godziny) od związku macierzystego,
czas działania wynosi ok. 6 godzin. Lek może być podawany drogą dożylną i podskórną (biodostępność wynosi ok. 100%).
Oktreotyd może być mieszany w jednej strzykawce z morfiną, diamorfiną, hydromorfonem, metoklopramidem, haloperidolem,
levomepromazyną,   midazolamem,   hydrobromkiem   hyoscyny,   glikopyronium.   Jest   lekiem   dobrze   tolerowanym.   Powoduje
normalizację czynności perystaltycznej jelit, zwiększa wchłanianie wody i elektrolitów z jelit, hamuje sekrecję soków trawiennych
do   przewodu   pokarmowego,   przez   co   zmniejsza   rozciąganie   jelit   i   hamuje   N   i   W.   Najczęściej   lek   jest   stosowany   w
mechanicznej niedrożności jelit, przy braku efektu tradycyjnego leczenia. Podawany zazwyczaj w niewielkich dawkach 2 – 3
razy dziennie 0,05 – 0,1 mg w sposób frakcjonowany lub w ciągłym wlewie, zwykle w dawce do 0,6 mg na dobę [16] a nawet
2.4 mg/dobę. Ostatnio wprowadzono do leczenia formę leku o długotrwałym działaniu podawana raz w miesiącu, uzyskując
korzyści u chorych z niedrożnością jelit [17]. Problemem pozostaje wysoki koszt terapii oktreotydem.

Benzodwuazepiny,   choć   prawdopodobnie   nie   wykazują   bezpośredniego   efektu   hamującego   N   i   W,   to   jednak   znajdują
zastosowanie  w  ich leczeniu.  Lęk  i  depresja  mogą,  bowiem  powodować  nasilenie   N i  W z  różnych  przyczyn  i wymagają
zastosowania   odpowiedniego   leczenia,   zarówno   farmakoterapii,   jak   i   metod   nie   farmakologicznych.   Benzodwuazepiny
tradycyjnie stosowane są w schematach leczenia przeciwwymiotnego podczas chemioterapii, zwłaszcza wysoce emetogennej,
u chorych z tzw. wymiotami poprzedzającymi, które pojawiają się przed podaniem cytostatyków.

Droga podskórna podawania leków

Jeżeli   wymioty   uniemożliwiają   wchłanianie   z   przewodu   pokarmowego   po   podaniu   doustnym,   leki   przeciwwymiotne   i
przeciwbólowe  należy podawać drogą pozajelitową (podskórną lub dożylną, rzadziej doodbytniczą). Preferowana jest droga
podskórna,   która   polega   na   podawaniu   leków   przez   igłę   typu   „motylek”,   do   wielokrotnego   podawania   leków,   zakładaną
najczęściej w okolicy podobojczykowej, z reguły nie wymagającej zmiany miejsca wkłucia przez okres ok. tygodnia, co stanowi
bezbolesną,   wygodną   dla   chorego   i   opiekunów   formę   stosowania   leków.   W   Katedrze   i   Klinice   Medycyny   Paliatywnej   w
Poznaniu   opracowano   sposób   podawania   analgetyków   opioidowych   (tramadolu   i   morfiny),   które   miesza   się   z   lekami
przeciwwymiotnymi i w razie potrzeby uspokajającymi, w jednej strzykawce, najczęściej o objętości 20 ml (niekiedy stosujemy
strzykawkę o objętości 10 ml). Jeżeli objętość ampułek nabieranych leków jest mniejsza od 20 ml, w przypadku podawania
leków we frakcjach, strzykawkę uzupełnia się solą fizjologiczną do objętości 20 ml (lub 10 ml) natomiast, kiedy leki podaje się w
ciągłym wlewie poprzez zasilaną baterią, przenośną pompę infuzyjną, wówczas objętość leków, w razie potrzeby uzupełnionych
0,9% NaCl, powinna wynosić 17 ml. Jeżeli leki podajemy w sposób frakcjonowany, objętość dawki jednorazowej wynosi zwykle
2 ml (w przypadku strzykawki 10 ml – 1 ml), najczęściej podaje się ją, co 4 godziny, objętość podawana przed snem wynosi
najczęściej  3 ml (lub 2 ml ze strzykawki  10 ml), co zwykle  pozwala chorym  na przespanie nocy. Natomiast w przypadku
podawania leków w ciągłym wlewie, najczęściej stosowane są dwa rodzaje przenośnych pomp infuzyjnych zasilanych baterią: z
przesuwem tłoka strzykawki ustalanym na godzinę np. 3 mm na godzinę lub z przesuwem na 24 godziny np. 56 mm na dobę –
podane przykłady przesuwu pompy pozwalają na podanie całej objętości strzykawki w ciągu 24 godzin. Ten pierwszy rodzaj
pomp pozwala na podanie większej ilości leków w krótszym czasie, gdyż zakres przesuwu wynosi w obydwu rodzajach pomp
od 1 – 99 mm, odpowiednio na godzinę lub na dobę [4,7,10].

Uwaga: Przed wdrożeniem leczenia słabymi (tramadol) i silnymi opioidami (np. morfina), konieczne jest profilaktyczne
podanie środków przeciwwymiotnych drogą doustną lub parenteralną, zazwyczaj metoklopramidu, kontynuując terapię
przez okres 7 dni, tj. do czasu wytworzenia tolerancji na emetogenne działanie tych leków.

Kompatybilność wybranych leków przeciwwymiotnych

Do leków, które najczęściej mieszane są w jednej strzykawce należą morfina, tramadol (tramal), metoklopramid, haloperidol,
levomepromazyna (Tisercin), dimenhydrynat (Aviomarin), prometazyna (Diphergan), midazolam (Dormicum, Midanium, Fulsed),
ketamina   (Calypsol,   Ketanest).   Doświadczenie   kliniczne   wskazuje,   że   leki   te   są   ze   sobą   kompatybilne.   Przeprowadzone
dotychczas przez Zakład Chemii Farmaceutycznej we współpracy z Katedrą Medycyny Paliatywnej Akademii Medycznej im.
Karola Marcinkowskiego w Poznaniu badania analityczne, potwierdziły kompatybilność i trwałość dwuskładnikowych mieszanin
roztworów tramadolu i niektórych leków wspomagających: haloperidolu, butylobromku hyoscyny (Buscopan), bromowodorku
hyoscyny   (Scoplaminum   hydrobromicum),   midazolamu   (Dormicum),   metoklopramidu   [18].   Podobne   badania,   dotyczące
mieszanin morfiny lub tramadolu z powyższymi  lekami oprócz bromowodorku hyoscyny,  przeprowadzono  w Hiszpanii  [19],
potwierdzając kompatybilność mieszanin, oprócz zawierających deksametazon. W niektórych badaniach stosowano diamorfinę,
która   w   Wielkiej   Brytanii   stosowana   jest   zamiast   morfiny,   ze   względu   na   większą   siłę   działania   i   rozpuszczalność,   przy
podawaniu opioidów drogą pozajelitową [20]. W tabelach 1 i 2 zebrano dane dotyczące leków przeciwwymiotnych.

Nudności i wymioty w przebiegu niedrożności jelit

Leczenie N i W u chorych na nowotwory, w przebiegu nie operacyjnej niedrożności jelit, stanowi trudny problem terapeutyczny.
Postępowanie   uzależnione   jest   od   rodzaju   niedrożności:   czynnościowej   czy   mechanicznej.   W   tym   pierwszym   przypadku
uzasadnione jest stosowanie leków prokinetycznych (najczęściej metoklopramidu), co pozwala na poprawę czynności jelit i w
konsekwencji  ustąpienie  N  i  W. Często  dodatkowo  podawany  jest  również  deksametazon.  Takie  postępowanie   może   być
również stosowane u chorych z niedrożnością mechaniczną częściową (przepuszczającą), które zalecane jest przez autorów
włoskich   [21].   W   przypadku   całkowitej   niedrożności   mechanicznej   należy   rozważyć   leczenie   operacyjne   [4,7,10,22].   U
większości chorych, z różnych przyczyn wykonanie zabiegu nie jest możliwe – wg własnych doświadczeń operowano 11%
chorych  z  objawami   niedrożności  jelit  [23].  Postępowanie  zachowawcze  polega  na  kojarzeniu  leków  przeciwwymiotnych  z
działającymi   rozkurczowo   na   mięśniówkę   gładką   jelit   [24,25].   Najczęściej   niezbędne   jest   również   podawanie   analgetyków
opioidowych.   Oczywiste  jest   stosowanie   leków   drogą   pozajelitową   (najczęściej   podskórną).   Można   stosować  nawadnianie,
celem wyrównywania zaburzeń elektrolitowych, jednak zwykle w ograniczonej ilości, zwykle do litra na dobę [26]. Inną metodą
mającą na celu złagodzenie objawów jest wykonywanie wlewów doodbytniczych, które powinno być poprzedzone badaniem
odbytnicy.

Najczęściej stosowanym schematem leczenia przeciwwymiotnego jest kojarzenie haloperidolu z pochodnymi hyoscyny (w
Polsce preparat Buscolysin) [4,7,10,23-25]. Innymi lekami, które mogą poprawić skuteczność leczenia są glikokortykosteroidy
(Deksaven), dimenhydrynat, prometazyna i levomepromazyna. Przy braku skuteczności wymienionych leków dodaje się
oktreotyd [27]. Wg własnych doświadczeń, u chorych z nie operacyjną niedrożnością jelit w przebiegu zaawansowanej choroby
nowotworowej, złagodzenie N i W o silnym i umiarkowanym natężeniu do słabych lub całkowite ustąpienie objawów, uzyskano
u 50 – 60% leczonych chorych [28].

Jak   wspomniano   wcześniej,   w   nasilonych   wymiotach   można   zakładać   zgłębnik   żołądkowy   po   zapewnieniu   sedacji   [9].
Postępowanie takie jednak stosowane jest rzadko i często stanowi dyskomfort dla chorego [4]. Kontrowersje wywołuje również
żywienie   drogą   pozajelitową   u   chorych   z   niedrożnością   jelit,   którego   skuteczność   (w   zakresie   poprawy   jakości   i   czasu
przeżycia)  nie została jednoznacznie potwierdzona. Pomimo tego, takie postępowanie znajduje  zastosowanie u wybranych
chorych. W piśmiennictwie można znaleźć próby odprowadzenia treści żołądkowo – jelitowej w przebiegu niedrożności, poprzez
zakładanie   odbarczającej   gastrostomii,   jejunostomii   [29]   lub   cekostomii   [30].   Takiej   praktyki   nie   stosowaliśmy   u   naszych
chorych, można wówczas wykorzystać wcześniej założoną gastrostomię w celu odżywiania. Dla części chorych istotne może
być wyrażenie zgody przez personel na spożywanie płynów i ulubionych potraw, pomimo możliwego nasilenia objawów.

Podsumowanie

W wyborze właściwej terapii pomocne może być zastosowanie schematu – trójstopniowej drabiny leczenia przewlekłych N i W
(rycina 1). Nasza propozycja postępowania wg drabiny jest uproszczeniem terapii przewlekłych N i W u chorych na nowotwory,
stanowi jednak próbę uporządkowania możliwych sposobów leczenia chorych z N i W, którą opracowaliśmy na podstawie
piśmiennictwa i własnych doświadczeń [31,32]. Trójstopniowy schemat postępowania proponujemy również dla chorych z N i W
wywołanymi niedrożnością jelit w przebiegu nowotworu, które stanowią szczególnie trudny problem terapeutyczny (rycina 2)
[28].
Rycina 1. Trójstopniowa drabina leczenia przewlekłych N i W

Objaśnienia:

bdz. – benzodwuazepiny
lpd. – leki przeciwdepresyjne
kan. – kanabinoidy
ant. NK1 – antagoniści receptora NK1

Drogi podawania leków przeciwwymiotnych:

Doustnie u chorych bez zaburzeń połykania, uporczywych nudności i częstych wymiotów.

Doodbytniczo lub do sztucznego odbytu np. ondansetron, tietylperazyna; niewiele dostępnych leków do podawania tą
drogą.

Podskórnie przy użyciu igły motylek, w dawkach podzielonych, co 4 godziny lub w ciągłej infuzji, przy zastosowaniu pompy
infuzyjnej zasilanej baterią, często łącznie z analgetykami opioidowymi – metoda preferowana, zwłaszcza u chorych z
niedrożnością jelit.

Dożylnie – zazwyczaj interwencyjnie.

Domięśniowo – nie zalecana droga podawania.

Rycina 2. Trójstopniowa drabina leczenia N i W u chorych z niedrożnością jelit

Paliatywne zabiegi chirurgiczne:

•

Sonda nosowo – żołądkowa

•

Kolostomia, ileostomia, cekostomia

•

Odbarczająca, przez skórna gastrostromia, ang. venting PEG (percutaneous endoscopic gastrostomy)

•

Odbarczająca, przez skórna jejunostomia, ang. venting DPEJ (direct percutaneous jajunostomy)

Lek(i) I rzutu:

•

metoklopramid

•

haloperidol

•

dimenhydrynat

•

prometazyna

pojedynczo lub
kombinacja

Lek(i) I rzutu z wybranym
lekiem (lekami) II rzutu
lub lek(i) II rzutu:

•

deksametazon

•

tietylperazyna

•

pochodne
hyoscyny

Lek(i) I i / lub II rzutu z lekiem (lekami)
III rzutu lub lek(i) III rzutu:

•

levomepromazyna, olanzapina

•

setrony: ondansetron,
granisetron, tropisetron,
palonosetron

•

inne leki: oktreotyd, bdz., lpd.,
kan., ant. NK1, propofol

N i W utrzymują się lub narastają

Lek(i) I rzutu:

•

metoklopramid

•

deksametazon

•

haloperidol

pojedynczo lub
kombinacja

Lek(i) I rzutu z wybranym
lekiem (lekami) II rzutu lub
lek(i) II rzutu:

•

pochodne hyoscyny

•

dimenhydrynat

•

prometazyna

Lek(i) I i / lub II rzutu z lekiem
(lekami) III rzutu lub lek(i) III
rzutu:

•

levomepromazyna

•

setrony

•

oktreotyd

N i W utrzymują się lub narastają

PIŚMIENNICTWO:

Mannix K. A.: Palliation of nausea and vomiting, w [red.]: Doyle D., Hanks G., Calman K.: Oxford Textbook of Palliative
Medicine, Oxford University Press 2004, str. 459 – 468.

Ripamonti C., Bruera E.: Chronic nausea and vomiting, w [red.]: Ripamonti C., Bruera E.: Gastrointestinal Symptoms in
Advanced Cancer Patients, Oxford University Press 2002, str. 169 – 192.

Woźniak S. P., Harasimiuk – Woźniak D., Leppert W. i wsp.: Prevalence and Incidence of Symptoms Among Patients with
Advanced Gastrointestinal Cancers, Abstracts of the 8

Congress of European Association for Palliative Care, The Hague

2003, Eur J Palliat Care 2003, str. 109.

Leppert W., Łuczak J.: Leczenie nudności i wymiotów w zaawansowanej chorobie nowotworowej, Współczesna Onkologia
2003; 7 (7): 504 – 527.

Majkowicz M., Czuszyńska Z., Leppert W., Maszkowska – Kopij J.: Praktyczne wykorzystanie skali ESAS (Edmonton
Symptom Assessment System) w opiece paliatywnej, Nowotwory 1998; 48: 847 – 857.

Twycross R., Wilcock A., Charlesworth S., Dickman A.: Anti – emetics, w: Twycross R., Wilcock A., Charlesworth S.,
Dickman A.: Palliative Care Formulary, Second Edition, Radcliffe Medical Press 2002, str. 106 – 120.

Leppert W., Łuczak J.: Nudności i wymioty w zaawansowanej chorobie nowotworowej – zasady postępowania,
Przewodnik Lekarza 2000; 1 (15): 31 – 41.

Vickers A. J.: Can acupuncture have specific effects on health? A systematic review of acupuncture antiemesis trials, J R
Soc Med 1996; 89 (6): 303 – 311.

Benítez – Rosario M. A., Salinas – Martín A., Martínez – Castillo L. P. i wsp.: Intermittent Nasogastric Drainage Under
Sedation for Unresponsive Vomiting in Terminal Bowel Obstruction, J Pain Symptom Manage 2003; 25 (1): 4 – 5.

10.

Leppert W., Kozikowska J., Łuczak J. i wsp.: Objawy ze strony układu pokarmowego u chorych z zaawansowaną chorobą
nowotworową, Nowa Medycyna 2000; 7 (1): 18 – 39.

11.

Twycross R., Back I.: Nausea and vomiting in advanced cancer, Eur J Palliat Care 1998; 5 (2): 39 – 45.

12.

Navari R. M., Einhorn L. A., Passik S. D. i wsp: A phase II trial of olanzapine for the prevention of chemotherapy – induced
nausea and vomiting: A Hoosier Oncology Group study, Support Care Cancer 2005; 13 (7): 529 – 534.

13.

Gregory R. E., Ettinger D. S.: 5HT

Receptor Antagonists for the Prevention of Chemotherapy–Induced Nausea and

Vomiting, Drugs 1998; 55 (2): 173 – 189.

14.

Krajnik M., Żylicz Z.: Kannabinoidy w medycynie paliatywnej, Polska Medycyna Paliatywna 2003; 2 (2): 123 – 131.

15.

Mercadante S., De Conno F., Ripamonti C.: Propofol in Terminal Care, J Pain Symptom Manage 1995; 10: 639 – 642.

16.

Mercadante S.: The Role of Octreotide in Pallative Care, J Pain Symptom Manage 1994; 9: 406 – 411.

17.

Matulonis U. A., Seiden M. V., Roche M. i wsp.: Long-Acting Octreotide for the Treatment and Symptomatic Relief of Bowel
Obstruction in Advanced Ovarian Cancer, J Pain Symptom Manage 2005; 30 (6): 563 – 569.

18.

Płotkowiak Z., Popielarz – Brzezińska M., Andrzejewska J., Leppert W., Łuczak J.: Badania analityczne chlorowodorku
tramadolu i jego mieszanin z lekami wspomagającymi, Biuletyn Instytutu Leków 1996; 40 (3): 3 – 8.

19.

Negro S., Azuara M. L., Sánchez Y., Reyes R., Barcia E.: Physical compatibility and in vivo evaluation of drug mixtures for
subcutaneous infusion to cancer patients in palliative care, Support Care Cancer 2002; 10: 65 – 70.

20.

Dickman A., Littlewood C., Varga J.: Compatibility data tables, w: Dickman A., Littlewood C., Varga J.: The Syringe Driver
– Continuous subcutaneous infusions in palliative care, Oxford University Press 2002, str. 73 – 150.

21.

Mercadante S., Ferrera P., Villari P., Marrazzo A.: Aggressive Pharmacological Treatment for Reversing Malignant Bowel
Obstruction, J Pain Symptom Manage 2004: 28 (4): 412 – 416.

22.

Liszka – Dalecki P. Nowacki M. P.: Leczenie niedrożności mechanicznej przewodu pokarmowego u pacjentów w
zaawansowanym stadium choroby nowotworowej, Nowa Medycyna 1999: 43 – 48.

23.

Łuczak J., Czarnecka – Porzucek I.: Clinical experiences in the treatment of malignant bowel obstruction in Poland,
Abstracts of the Fourth Congress of the European Association for Palliative Care, 6 – 9 December 1995, Barcelona –
Spain, Eur J Palliat Care 1995, str. 114 – 115.

24.

Baines M.: Medical management of intestinal obstruction, Ballieres Clinical Oncology 1987; 1 (2): 357 – 371.

25.

Baines M., Oliver D. J., Carter R. L.: Medical management of intestinal obstruction in patients with advanced malignant
disease: a clinical and pathological study, Lancet 1985; 2: 990 – 993.

26.

Ripamonti C., Twycross R., Baines M. i wsp.: Clinical – practice recommendations for the management of bowel
obstruction in patients with end – stage cancer, Support Care Cancer 2001; 9: 223 – 233.

27.

Ripamonti C.: Management of Bowel Obstruction in Advanced Cancer Patients, J Pain Symptom Manage 1994: 9 (3): 193
– 200.

28.

Leppert W., Wozniak S. P., Łuczak J.: The Use of the Three–Step Antiemetic Ladder in the Treatment of Chronic Nausea
and Vomiting and in the Course of Inoperable Bowel Obstruction in Patients With Advanced Cancer, J Supportive Oncol,
2005; 3 (5): supplement 3, str. 25.

29.

Piccinni G., Angrisano A., Testini M., Merlicco D., Nacchiero M.: Venting direct percutaneous jejunostomy (DPEJ) for
drainage of malignant bowel obstruction in patients operated on for gastric cancer, Support Care Cancer 2005; 13 (7): 535
– 539.

30.

Howie S. B., Amigo P. H., O’Kelly K., Fainsinger R. L.: Palliation of Malignant Bowel Obstruction Using a Percutaneous

Cecostomy, J Pain Symptom Manage 2004; 27 (3): 282 – 285.

31.

Leppert W., Łuczak J., Mess E., Woźniak S.: Treatment of nausea and vomiting in advanced cancer by the three step
antiemetic ladder, w [ed.]: Chybicka A., Kazanowska B., Toporski J.: Advances in Pediatric Bone Marrow Transplantation
and Oncology. Data presented during International Symposium. Wrocław – Piechowice 27 – 29.05.2004, Wrocław Medical
University, Wrocław 2004, str. 354 – 362.

32.

Leppert W., Woźniak S., Łuczak J.: Zastosowanie trójstopniowej drabiny leczenia nudności i wymiotów w zaawansowanej
chorobie nowotworowej, Twój Magazyn Medyczny 2005; 5 (5): 19 – 25.

Tabela 1. Powinowactwo do receptorów wybranych leków przeciwwymiotnych

Antagoniści
receptorów
dopaminowych D

Antagoniści
receptorów
histaminowych H

Antagoniści receptorów
acetylocholiny
(muskarynowych)

Antagoniści
receptorów
5HT

Agoniści
receptorów
5HT

Metoclopramid

(+)

Domperidon

Cisaprid

+++

Ondansetron

+++

Cyklizyna

Hydrobromek
Hioscyny

+++

Haloperidol

+++

Prochlor-
perazyna

Chlor-promazyna

Levome-
promazyna

+++

Aktywność farmakologiczna:
0 - brak lub minimalna, + - mała, ++ - umiarkowana, +++ - znaczna

Domperidon nie przekracza bariery krew – mózg i dlatego nie powoduje objawów

pozapiramidowych

Inni antagoniści receptorów 5HT

np. granisetron i tropisetron posiadają porównywalne, palonosetron znacznie większe

powinowactwo

Tabela 2. Najczęściej stosowane leki przeciwwymiotne – podano okres półtrwania w surowicy i dostępne preparaty

LEK

OKRES PÓŁTRWANIA
(GODZINY)

DOSTĘPNE PREPARATY

Metoklopramid*

2,5 – 5

Tabl., amp. 10 mg

Cisaprid (Gasprid, Coordinax)

7 – 15

Tabl. 5 mg, 10 mg

Haloperidol*

12 – 20

Tabl. 1 mg, krople (1 ml = 2 mg), amp. 5
mg / 1 ml

Chlorpromazyna (Fenactil)

Tabl. 10 mg, 25 mg,
Krople 4% (1 kropla = 2 mg),
Amp. 25 mg, 50 mg – lek
drażni tkankę podskórną

Prochlorperazyna (Chlorpernazinum)

10 – 20

Tabl. 10 mg

Levomepromazyna
(Tisercin, Nozinan)*

15 – 30

Tabl. 25 mg, krople 4% (1 kropla = 1 mg),
amp. 25 mg

Butylobromek hyoscyny
(Scopolan, Buscolysin)*

Tabl. 10 mg, amp. 20 mg

Dimenhydrynat (Aviomarin)*

3,5

Tabl. 50 mg, syrop 100 ml (zawiera 330 mg),
Amp. 50 mg

Prometazyna (Diphergan)*

Tabl. 25 mg, 50 mg, syrop 150 ml (zawiera
150 mg),
Amp. 50 mg

Deksametazon
(Deksaven)**

3,5
(biologiczny 18 – 36)

Tabl. 0.5 mg, 1 mg,
Amp. 4 mg, 8 mg

Ondansetron
(Zofran, Atossa)***

Tabl. 4 mg, 8 mg,
Amp. 4 mg, 8 mg
Czopki 16 mg

Granisetron (Kytril)***

9 – 11

Tabl. 1 mg, amp. 3 mg

Tropisetron (Navoban)****

Kaps. 5 mg, amp. 5 mg

Document Outline