ŻYWIENIE

WETERYNARIA W PRAKTYCE

www.weterynaria.elamed.pl

MARZEC • 3/2014

Immunomodulacja:
leczenie żywieniem – cz. II

At the molecular level, stress appears to delay inﬂ ammation
by reducing efﬁ ciency of CD62L-mediated immune surveillan-
ce by phagocytes (Kehrli et al., 61-81). Stress decreases IFN-

gamma secretion by lymphocytes, and may decrease antigen
presentation efﬁ ciency by down-regulating MHC class II mo-
lecule expression on APCs, and delay or impair immune re-
sponses to vaccination.

Stress sets into motion physiological changes that help the or-

ganism cope with the stressor – ﬁ ght or ﬂ ight response. However,
chronic stress results in sustained activation of stress responses,
which include the activation of the hypothalamic-pituitary-adre-
nal axis and the sympathetic-adrenal-medullary axis, resulting
in the production of glucocorticoid (GC) hormones and cate-
cholamine. GC receptors are expressed by a variety of immu-
ne cells and they bind cortisol, interfering with NF-

NB function,

which in turn regulates the activity of cytokine-producing im-
mune cells. Sustained release of stress hormones negatively im-
pacts the immune system. Several models have been proposed
to explain the mechanism of action of stress hormones in the
immune cells (Padgett and Glaser, 444-48). GC impact the expres-
sion of cytokines, co-stimulatory molecules and adhesion mole-
cules which inﬂ uences the immune cell migration, differentia-
tion, proliferation and effector function (Mirani et al., 6361-68;
Ashwell, Vacchio, and Galon, 644-46; Russo-Marie, 281-86). Ad-
renergic receptors bind epinephrine and norepinephrine and
activate the cAMP response element binding protein, inducing
the transcription of genes encoding a variety immune response
gene including genes for cytokines. Elevated levels of catecho-
lamines produced during stress can modify immune response
genes (Shaywitz and Greenberg, 821-61). Stress is another key
factor that can negatively impact the immune status of an ani-
mal irrespective of its age. Age and stress clearly can undermine
the immune status in an otherwise healthy animal. Immunode-
ﬁ ciency, irrespective of its etiology, can severely undermine the
health of the animal, triggering debilitating diseases such as in-
fections, malignancies as well as autoimmune diseases. Hence
there is a critical need to evaluate immune status and address
deviations which, if managed effectively, can signiﬁ cantly enhan-
ce the quality of life of an animal and individual.

How can diet inﬂ uence the immune system?

Gut is the largest „immune organ”
Besides being the gateway for nutrient intake, the gut is the lar-
gest immune organ with over 65% of all the immune cells in the

Na poziomie molekularnym stres opóźnia stan zapalny po-
przez zmniejszenie skuteczności nadzoru immunologiczne-
go mediowanego przez L-selektynę (CD62L), a realizowanego
przez fagocyty (Kehrli et al., 61-81). Stres obniża ilość IFN-

J wy-

dzielanego przez limfocyty, może też zmniejszać skuteczność
prezentacji antygenu poprzez obniżenie ekspresji cząsteczek
MHC klasy II na komórkach APC, a przez to opóźnić lub upo-
śledzić reakcje immunologiczne na szczepionkę.

Gdy pojawia się stres, odpowiedzą na niego są zmiany ﬁ zjo-

logiczne pomagające organizmowi uporać się z czynnikiem
stresującym (czyli reakcja ucieczki lub walki). Jednak stres prze-
wlekły skutkuje ciągłą aktywacją takich odpowiedzi, co wiąże
się z aktywacją osi podwzgórze – przysadka – nadnercza i osi
układ współczulny – rdzeń nadnerczy oraz produkcją glikokor-
tykoidów i katecholamin. Ekspresja receptorów glikokortyko-
steroidów realizowana jest przez wiele komórek układu immu-
nologicznego, które w ten sposób wiążą kortyzol, zaburzając
funkcje NF-

NB, co z kolei prowadzi do regulacji aktywności

komórek produkujących cytokiny. Utrzymujące się uwalnia-
nie hormonów stresu ma niekorzystny wpływ na układ immu-
nologiczny. Proponowano wiele modeli, które miały wyjaśniać
mechanizm działania hormonów stresu na komórki układu
immunologicznego (Padgett and Glaser, 444-48). Glikokorty-
koidy mają wpływ na ekspresję cytokin, cząsteczek kostymu-
lujących i adhezyjnych, co wpływa na migrację, różnicowanie,
proliferację i funkcję efektorową komórek immunologicznych
(Mirani et al., 6361-68; Ashwell, Vacchio and Galon, 644-46; Rus-
so-Marie, 281-86). Receptory adrenergiczne wiążą epinefrynę
i norepinefrynę oraz aktywują białko wiążące się z elementem
odpowiedzi na cAMP, indukując transkrypcję genów kodują-
cą szereg genów odpowiedzi immunologicznej, w tym genów
dla cytokin. Podwyższone poziomy katecholamin wyproduko-
wanych podczas stresu mogą modyﬁ kować geny odpowiedzi
immunologicznej (Shaywitz and Greenberg, 821-61). Stres jest
kolejnym istotnym czynnikiem, który może mieć negatywny
wpływ na odporność zwierzęcia, niezależnie od jego wieku.
Wiek i stres mogą obniżyć odporność u zwierzęcia zdrowego.
Niezależnie od etiologii obniżenie odporności może prowadzić
do poważnego upośledzenia zdrowia zwierzęcia, dopuszczając
do schorzeń osłabiających organizm, takich jak infekcje, nowo-
twory złośliwe i choroby autoimmunologiczne. Stąd koniecz-
ność oceny poziomu odporności i terapii wszelkich odchyleń,
których odpowiednie prowadzenie może znacznie zwiększyć
jakość życia zwierzęcia i człowieka.

Immunonutrition– part II

dr Ebenezer Satyaraj

PetCare Basic Research Nestle Research Center, St. Louis, Missouri, USA

ŻYWIENIE

WETERYNARIA W PRAKTYCE

www.weterynaria.elamed.pl

MARZEC • 3/2014

W jaki sposób żywienie

wpływa na układ immunologiczny?

Jelito jest największym „narządem immunologicznym”
Poza funkcją poboru składników odżywczych jelito odgrywa rolę
największego narządu immunologicznego, ponieważ znajduje
się w nim ponad 65% wszystkich komórek immunologicznych
organizmu i ponad 90% komórek produkujących immunoglo-
bulinę (Bengmark, 57-61; Brandtzaeg et al., 1562-84). U dorosłe-
go człowieka jelito zawiera około 7 x 10

komórek produku-

jących immunoglobulinę, zaś szpik kostny – jedynie 2,5 x 10

tych komórek (Brandtzaeg and Johannes, 32-63). Szacuje się,
że dziennie do światła jelita dorosłego człowieka wydzielane
są w sumie około 3 gramy wydzielniczych immunoglobulin
A (Conley, Brown and Bartelt, 211-22). Oznacza to, że zasad-
nicza część układu immunologicznego wchodzi w interakcję
z tym, co jemy.

Tkanka GALT odgrywa istotną rolę
w rozwoju układu immunologicznego
Badania prowadzone na zwierzętach pozbawionych drobno-
ustrojów potwierdziły, że bodźce ze strony antygenów środo-
wiskowych (szczególnie mikroﬂ ora bytująca w jelicie) mają
kluczowe znaczenie dla rozwoju sprawnego układu immuno-
logicznego (Cebra JJ, 1999). Zwierzęta pozbawione drobno-
ustrojów zazwyczaj mają bardzo słabo rozwinięty układ odpor-
nościowy, co podkreśla rolę odgrywaną przez drobnoustroje
symbiotyczne i powiązane z nimi antygeny środowiskowe.
Oznacza to, że tkanka GALT (tkanka limfatyczna przewodu po-
karmowego) umożliwia immunomodulację poprzez dietę. Tkan-
ka ta ma wyjątkowe właściwości, a mianowicie przy ciągłym kon-
takcie z przeróżnymi antygenami pochodzącymi z pożywienia
(około 10-15 kg na człowieka rocznie) oraz z ponad 1000 gatun-
ków drobnoustrojów komensalnych (10

mililitrów na ml tre-

ści jelita, co czyni je najliczniejszymi komórkami organizmie),
tkanka GALT reaguje dopiero w zetknięciu z zagrożeniem, czy-
li np. patogenem. Reakcję tę inicjują cząsteczki PAMP występu-
jące w patogenach u drobnoustrojów. Cząsteczki PAMP, czyli
wzorce molekularne związane z patogenami, są bardzo silnie
zapisane w tych drobnoustrojach. Cząsteczki PAMP to między
innymi: lipopolisacharydy (LPS) pochodzące ze ściany komórko-
wej bakterii Gram-ujemnych, peptydoglikany, kwas lipotejchojo-
wy, mannoza (cukier powszechnie występujący w glikolipidach
i glikoproteinach drobnoustrojów, rzadki u ssaków), DNA bak-
terii, N-formylowana metionina znajdująca się w białkach bak-
terii, dwuniciowe RNA wirusów oraz glukany ze ścian komór-
kowych grzybów. Większość strategii immunomodulacji przez
dietę obejmuje oddziaływanie na receptory PAMP w tkance
GALT za pomocą odpowiednich składników.

Skuteczna prezentacja antygenów ma zasadnicze
znaczenie dla skutecznej reakcji immunologicznej
Wrodzona reakcja immunologiczna na odpowiednim poziomie
jest niezbędna do tego, by mogła zaistnieć pierwotna adapta-
cyjna reakcja immunologiczna. Odporność wrodzona decydu-
je o jakości odporności adaptacyjnej za pomocą cząsteczek ko-
stymulujących działających z komórkami APC. Z kolei komórki
prezentujące antygen przekazują ważne sygnały w postaci wy-
dzielanych cytokin, które wpływają na cechy charakterystycz-
ne adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Aby odpowiedź

body and with over 90% of all immunoglobulin producing cells
(Bengmark, 57-61; Brandtzaeg et al., 1562-84). The intestine
in an adult human contains about 7 x 10

Ig producing cells

as compared to the bone marrow (2.5 x 10

) (Brandtzaeg and

Johansen, 32-63). It is estimated that a total of ~3 g of secretory

IgA is secreted daily into the lumen of an adult human (Con-
ley, Brown, and Bartelt, 211-22). Thus a signiﬁ cant part of the
immune system interacts with what we eat.

GALT plays an important role in the development
of the immune system
Research conducted with germ-free animals has documented
that stimuli from the environmental antigens, especially micro-
biota, in the gut are crucial for the development of a healthy im-
mune system (Cebra JJ, 1999). Germ-free animals tend to have
a very underdeveloped immune system, underscoring the role
played by symbiotic microﬂ ora and associated environmental
antigens. The GALT therefore offers an unique opportunity for
immunomodulation via diets. The GALT (Gut Associated Lym-
phoid Tissue) is unique in its ability to be exposed to a diver-
se array of antigens from the foods (roughly 10-15 kg per year
per human), and from over 1000 species of commensal micro-
organisms (10

milliliter per ml of colon content, making them

the most numerous cells in the body) and yet remain quiescent
until in encounters a threat, such as a pathogen. This is initia-
ted by molecules called PAMPs expressed by microbial patho-
gens. PAMPs, which stands for Pathogen Associated Molecular
Patterns, are highly conserved motifs present in these microor-
ganisms. PAMPs include lipopolysaccharides (LPS) from the
gram-negative cell wall, peptidoglycan, lipotechoic acids from
the gram-positive cell wall, the sugar mannose (common in mi-
crobial glycolipids and glycoproteins but rare in mammals),
bacterial DNA, N-formylmethionine found in bacterial prote-
ins, double-stranded RNA from viruses, and glucans from fun-
gal cell walls. Most dietary immune modulating strategies invo-
lve targeting PAMP receptors of the GALT using appropriate
ingredients.

Efﬁ cient antigen presentation
is fundamental for efﬁ cient immune response
An appropriate innate immune response is a prerequisite for
primary adaptive immune response. It sets the tone of the
adaptive immune response by the co-stimulatory molecules
induced on the APCs. APCs in turn provide important signals
in the forms of secreted cytokines that inﬂ uence the charac-
teristics of the adaptive immune response. Efﬁ cient immune
response requires efﬁ cient antigen presentation to T lympho-
cytes. APC function is central to the altered immune respon-
se that is characteristic of neonatal immune system, immune
response of an aging immune system and immune response
during stress. In all the three cases, due to the lack of immune-
potentiating cytokines such as IL-1, IL-12, APCs responding
to an immune challenge are not able to efﬁ ciently upregulate
MHC Class II molecules as well as co-stimulatory molecules
such as CD86. The lack of these cytokine signals also modi-
ﬁ es the adaptive immune response reducing its efﬁ ciency and
giving it a Th2 bias. The resulting immune response therefo-
re tends to be not as efﬁ cient. The approach to address this
deﬁ ciency hinges on providing the required signaling to the

ŻYWIENIE

WETERYNARIA W PRAKTYCE

www.weterynaria.elamed.pl

MARZEC • 3/2014

immunologiczna była skuteczna, konieczna jest prezentacja an-
tygenu limfocytom T. Czynność komórek APC ma zasadnicze
znaczenie dla zmienionej odpowiedzi immunologicznej typo-
wej dla układu odpornościowego niemowląt, osobników star-
szych oraz dla osobników w stanie stresu. We wszystkich tych
przypadkach w wyniku braku cytokin immunoregulacyjnych,
takich jak IL-1, IL-12, komórki APC, reagując na obciążenie im-
munologiczne, nie są w stanie skutecznie zwiększyć aktywa-
cji cząsteczek MHC klasy II, jak również cząsteczek kostymu-
lujących, jak np. CD86. Brak tych sygnałów ze strony cytokin
również modyﬁ kuje adaptacyjną odpowiedź immunologiczną,
zmniejszając jej skuteczność i opierając ją na limfocytach Th2.
W efekcie odpowiedź immunologiczna jest słabsza. Metoda
uzupełniania tego deﬁ cytu polega na zapewnieniu wymaga-
nych sygnałów dla komórek APC (Murtaugh and Foss, 109-21).
Funkcję tę spełniają receptory znajdujące się na komórkach
immunologicznych obecnych w jelicie, są więc podstawowym
celem strategii immunomodulacji przez dietę. Receptory te re-
agują na cząsteczki PAMP znajdujące się w patogenach. Przy-
kładami mogą być tutaj beta-glukany (van Nevel et al., 399-412),
mannany drożdży (Pietrella et al., 6621-27) i kwasy nukleinowe
(Holen, Bjorge and Jonsson, 90-96). Probiotyki wchodzą w inte-
rakcję z układem odpornościowym dzięki swoim cząsteczkom
PAMP, takim jak lipopolisacharydy (Saavedra, 351-65). Cząstecz-
ki te, nazywane modyﬁ katorami odpowiedzi immunologicznej,
przede wszystkim inicjują miejscowe wydzielanie cytokin proza-
palnych, co aktywuje lokalne cząsteczki APC do zwiększenia ak-
tywacji cząsteczek MHC klasy II i cząsteczek kostymulujących,
dzięki czemu są one w stanie skutecznie prezentować antygen
limfocytom T. Modyﬁ katory odpowiedzi immunologicznej do-
starczone z dietą zwiększają wydolność komórek APC, komór-
ki te kontynuują proces i prezentują antygeny dla limfocytów
T w tkance GALT, która to tkanka nie reaguje na olbrzymie ilo-
ści bodźców ze strony antygenów docierających do niej wraz
z dietą, natomiast po zetknięciu z patogenem jest w stanie za-
inicjować skuteczniejszą odpowiedź immunologiczną.

Zwiększona aktywność immunologiczna wywołana w tkance

GALT (śluzówkowy układ immunologiczny) przez dostarczo-
ne z pożywieniem modyﬁ katory odpowiedzi immunologicznej
rozprzestrzenia się na cały układ odpornościowy za pomocą
aktywowanych limfocytów, cytokin oraz znacznego nakłada-
nia się na pozostałe elementy układu odpornościowego (Han-
nant, 265-67).

Żywienie wchodzi w interakcje
z układem odpornościowym na wielu poziomach
Odżywianie i układ odpornościowy współdziałają na wielu
poziomach, które dla uproszczenia można podzielić na cztery
etapy. Etap I i II to etapy bierne, ponieważ obejmują dostarcza-
nie zasadniczych składników odżywczych dla układu odpor-
nościowego. Etapy III i IV to przede wszystkim modyﬁ kacja
odpowiedzi immunologicznej za pomocą takich czynników
jak modyﬁ katory tej odpowiedzi, oddziałujące przede wszyst-
kim na receptory PAMP w jelicie i bardziej aktywnie wpływa-
jące na odporność.

Etap I: pełna dieta
Na poziomie podstawowym wszystko skupia się na energii
pobieranej z pożywienia, białkach, witaminach (A, C i E) oraz

APCs (Murtaugh and Foss, 109-21). Receptors on immune
cells present in the gut serve this function and are the prima-
ry targets of strategies for immunomodulation via diet. These
receptors have evolved to respond to molecules in microbial
pathogens collectively called as PAMPs (described in the para-
graph above). Examples include yeast beta-glucans (van Nevel
et al., 399-412), yeast mannans (Pietrella et al., 6621-27), and
nucleic acids (Holen, Bjorge, and Jonsson, 90-96). Probiotics
interact with the immune system by the virtue of their PAMPs
molecule such as LPS (Saavedra, 351-65). These molecules,
referred to as Immune Response Modiﬁ ers (IRMs), primari-
ly initiate a local pro-inﬂ ammatory cytokine secretion which
activates locals APCs to up regulate MHC Class II and co-sti-
mulatory molecules, enabling them to be present antigen ef-
ﬁ ciently to T lymphocytes. IRMs provided via diet enhance
APC efﬁ ciency, APCs in the gut continually process and pre-
sent antigens to T lymphocytes in the GALT, while the GALT
is quiescent to the myriad antigenic stimuli it receives via diet,
when it encounters a pathogen it is able to initiate a more ef-
ﬁ cient immune response.

The enhanced immune activity induced by dietary IRMs

in the GALT (mucosal immune system) spreads to the entire
immune system, by the trafﬁ cking activated lymphocytes, cyto-
kines and the signiﬁ cant overlap with the non-mucosal immu-
ne system (Hannant, 265-67).

Nutrition interacts with the immune system
at multiple levels
Nutrition and the immune system interact at multiple levels and
for simplicity it can be considered in a framework of four sta-
ges. Stages I & II are passive because they involve providing the
immune system with essential nutrients. Stages III & IV focus
on modifying the immune response using agents such as IRMs
that primarily target the PAMP receptors in the gut and involve
more active approaches in enhancing the immune status.

Stage I: Complete nutrition
At the primary level the focus revolves around dietary ener-
gy, protein, vitamins (vitamin A, C and E) and minerals such
as Zn, Mg, Fe etc (described in detail in Diet and Human Im-
mune Function, 2003, Humana Press). Minerals such as Ca

and Mg

drive signaling mechanisms in the immune system

and are therefore also important for enhanced immune respon-
se. Providing basic nutrition is the very least that we can do for
the immune system.

Stage II: Optimizing macro & micro nutrients
The second stage involves the optimization of key nutrients
that are critical for the immune cells. The immune system has
a need for certain nutrients and providing greater amounts
of these key nutrients would target the immune cells better.
A temporary deﬁ ciency of a key nutrient can negatively im-
pact the immune system. For example during strenuous exer-
cise, muscle cells preferentially use glutamine as their energy
source and as a result there is a reduction of glutamine levels
in circulation. Glutamine is also the preferred energy source for
immune cells and following strenuous exercise, because of low
levels of glutamine in circulation, the immune cells cannot func-
tion efﬁ ciently if challenged, making these athletes vulnerable

ŻYWIENIE

WETERYNARIA W PRAKTYCE

www.weterynaria.elamed.pl

MARZEC • 3/2014

pierwiastkach śladowych takich jak: Zn, Mg, Fe itd. (opisanych
szczegółowo w Diet and Human Immune Function, Humana
Press 2003). Pierwiastki takie jak Ca

i Mg

napędzają mecha-

nizmy sygnalizacji w układzie odpornościowym, są więc istotne
dla lepszej odpowiedzi immunologicznej. W związku z tym za-
pewnienie podstawowych składników odżywczych to minimum,
które można zrobić dla układu odpornościowego.

Etap II: optymalizacja
za pomocą makro- i mikroelementów
Drugi etap obejmuje optymalizację za pomocą kluczowych
składników odżywczych o zasadniczym znaczeniu dla komórek
immunologicznych. Układ odpornościowy wymaga pewnych
składników odżywczych, a więc dostarczenie ich w większych
ilościach pozwala lepiej wpływać na komórki immunologiczne.
Przejściowy niedobór istotnego składnika odżywczego może
mieć negatywny wpływ na układ immunologiczny. Na przykład
podczas dużego wysiłku komórki mięśni korzystają preferen-
cyjnie z glutaminy jako źródła energii, przez co zmniejszeniu
ulega poziom glutamin w krwiobiegu. Dla komórek immuno-
logicznych glutamina również jest preferowanym źródłem ener-
gii, więc po intensywnym wysiłku, z uwagi na niższy poziom
glutamin w krążeniu, komórki immunologiczne nie mogą sku-
tecznie działać w przypadku obciążenia, przez co sportowcy
są narażeni na infekcje bezpośrednio po intensywnym wysił-
ku (Gleeson et al., 38-46).

Kluczowe składniki potrzebne do sprawnego funkcjonowa-

nia układu odpornościowego to między innymi większe ilości
protein dobrej jakości. Na poziomie molekularnym proteiny
są składnikiem strukturalnym oraz pośredniczą w kluczowych
procesach układu immunologicznego. Receptory, cytokiny,
immunoglobuliny, cząsteczki dopełniacza, białka bakteriobój-
cze – wszytko to proteiny. A więc dla odporności konieczne
jest źródło wysokojakościowego białka w pożywieniu. Wita-
miny (A, C i E) oraz pierwiastki, takie jak Zn, Mg, Fe, również
mają zasadnicze znaczenie dla układu immunologicznego.
Z tej przyczyny w karmach dla zwierząt towarzyszących czę-
sto przekraczany jest wymagany poziom energii, białek, wita-
min i minerałów.

Kolejny przykład optymalizacji za pomocą makro- i mikro-

elementów to kwestia reakcji na stres oksydacyjny i wynika-
jące z niego uszkodzenia DNA komórek. Starzenie się oraz
stresory środowiskowe zwiększają poziom uszkodzeń oksyda-
cyjnych, którym podlega DNA komórek, w tym komórek im-
munologicznych. Komórki mają zdolność naprawy uszkodzeń
wynikających z uszkodzeń ﬁ zycznych lub stresu, jednak tylko
do pewnego etapu. W którymś momencie uszkodzenie staje
się nieodwracalne i skutkuje śmiercią komórki przez apopto-
zę. Uszkodzenia oksydacyjne DNA przez wolne rodniki produ-
kowane w ramach metabolizmu komórkowego to jedna z pod-
stawowych przyczyn śmierci komórki (Cooke et al., 1195-214).
Większa apoptoza może zniszczyć tolerancję na własne anty-
geny, prowadząc do chorób autoimmunologicznych (Cline and
Radic, 175-82). Immunosenescencja (starzenie się układu im-
munologicznego) charakteryzuje się zmniejszoną odpowiedzą
na mitogen, osłabioną produkcją cytokin oraz zmianami w prze-
kazywaniu sygnałów, które wiążą się ze starzeniem (proces ten
omówiono w Diet and Human Immune Function; Ed Hughes
D.A., Karlington G.L. and Benidich A; 2003, Humana Press;

to infections immediately after vigorous bouts of exercise (Gle-
eson et al., 38-46).

Key ingredients needed for a healthy immune system would

include higher levels and higher quality proteins in diet. At a mo-
lecular level, proteins make up the structural components and
mediate key processes of the immune system. Receptors, cyto-
kines, immunoglobulins, complement components, bacterici-
dal proteins etc. are all proteins. A source of high quality prote-
in in diets is therefore important for a healthy immune system.
Vitamins (vitamin A, C and E) and minerals such as Zn, Mg,
Fe are critical for the immune system. For this reason, dietary
products for companion animals often exceed the required le-
vel of dietary energy, proteins, vitamins and minerals.

Addressing oxidative stress and subsequent damage to cel-

lular DNA is another example of the optimizing of macro and
micro nutrients. Aging along with other environmental stressors
tend to increase the levels of oxidative damage to cellular DNA,
including immune cells. Cells have the ability to repair damage
in response to injury or stress. However, beyond a certain po-
int, the damage may be irreparable and it results in a cell death
by apoptosis. Oxidative DNA damage due to free radicals pro-
duced during cellular metabolism is one of the primary causes
of cell death (Cooke et al., 1195-214). Increased apoptosis can
break the immune tolerance to self-antigens resulting in auto-
immunity (Cline and Radic, 175-82). Immunosenescence is cha-
racterized by decreased response to mitogens, as well as decre-
ased cytokine production, and changes in signal transduction
have been associated with aging (reviewed in Diet and Human
Immune Function; Ed. Hughes D.A., Karlington G.L. and Beni-
dich A., 2003, Humana Press; Greeley E.H. et al., 2001). Vario-
us strategies can help address senescence, tissue damage and
apoptosis associated with aging, including:
a. Caloric restriction (CR): Apart from increasing the life span

(Barger, Walford, and Weindruch, 1343-51), data from labo-
ratory animals have demonstrated that CR reduces immuno-
senescence (Pahlavani, 38-47). Recent data from a CR study
conducted in Labrador retriever dogs clearly show that
CR can help retard immunosenescence (Greeley et al., 1-10).
A CR diet is likely to help aging animals maintain a healthier
immune system.

b. Antioxidants: Increased levels of antioxidants such as Vita-

min C (Anderson R. et al., 1990), Vitamin E (Diet and Human
Immune Function; Ed. Hughes D.A., Karlington G.L. and
Benidich A, 2003, Humana Press) and carotenoids (beta-ca-
rotene, alpha-carotene, lycopene, astaxanthin, etc.) can help
prevent damage mediated by these free radicals. There are
a number of reports documenting the beneﬁ ts of carotenoids
in dogs, particularly in older animals (Massimino et al., 835-42;
Kim et al., 315-27; Kim et al., 331-41).

c. Prebiotics that help maintain normal gut ﬂ ora also fall into

this category. Intestinal microﬂ ora plays an important role
in keeping the immune system primed to prevent colonization
by pathogenic microbes. However under certain conditions,
such as following an antibiotic therapy, GI infections, stress
or old age, normal ﬂ ora in the GI is perturbed leading to either
a change in the bacterial ﬂ ora due to overgrowth of harmful
bacteria (e.g. C. difﬁ cile). Prebiotics such as inulin help main-
tain a healthy commensal population in the gut under stress
(Flickinger and Fahey Jr., S297-S300).

ŻYWIENIE

WETERYNARIA W PRAKTYCE

www.weterynaria.elamed.pl

MARZEC • 3/2014

Greeley E.H. et al., 2001). Starzeniu się układu immunologiczne-
go, uszkodzeniom tkanek i apoptozie związanej ze starzeniem
można zapobiec na różne sposoby, na przykład za pomocą:
a. ograniczenia liczby kalorii: wyniki badań prowadzonych

na zwierzętach laboratoryjnych (Barger, Walford and Wein-
druch, 1343-51) mówią, że ograniczenie liczby kalorii, poza
zwiększeniem długości życia, ogranicza immunosenescencję
(Pahlavani 38-47); wyniki kolejnego, niedawnego badania
prowadzonego na psach rasy labrador retriever jednoznacz-
nie wskazują na to, że ograniczenie liczby kalorii opóźnia
starzenie układu odpornościowego (Greeley et al., 1-10;
dieta o ograniczonej liczbie kalorii pomaga starzejącym się
zwierzętom w zachowaniu odporności;

b. przeciwutleniacze: podwyższone poziomy przeciwutleniaczy

takich jak witamina C (Anderson R. et al., 1990), witamina E
(Diet and Human Immune Function; Ed Hughes D.A., Karling-
ton G.L. and Benidich A; 2003, Humana Press) oraz karote-
noidy (beta-karoten, alfakaroten, likopen, astaksantyna itp.)
może pomóc w zapobieganiu uszkodzeniom powodowanym
przez wolne rodniki; istnieje szereg doniesień dokumentują-
cych korzyści stosowania karotenoidów u psów, szczególnie
u osobników starszych (Massimino et al., 835-42; Kim et al.,
315-27; Kim et al., 331-41).

c. prebiotyki, które pomagają w utrzymaniu prawidłowej ﬂ ory

bakteryjnej jelit, również należą do tej kategorii; ﬂ ora bakte-
ryjna jelit odgrywa istotną rolę w zapobieganiu kolonizacji
przez drobnoustroje chorobotwórcze; jednak w pewnych
warunkach, na przykład po antybiotykoterapii, w przypadku
infekcji układu pokarmowego, stresu lub podeszłego wieku
prawidłowa mikroﬂ ora jelit ulega zaburzeniu, prowadząc
na przykład do zmian w postaci rozrostu kolonii bakterii
szkodliwych (np. C. difﬁ cile); prebiotyki takie jak inulina
pomagają w zachowaniu prawidłowej populacji komen-
salnej jelita w sytuacjach stresu (Flickinger and Fahey Jr.,
S297-S300).
Pierwsze dwa etapy odpowiadają biernemu podejściu w tera-

pii żywieniem. Są one bierne, ponieważ polegają przede wszyst-
kim na dostarczeniu wraz z pożywieniem energii, protein, wi-
tamin, minerałów, przeciwutleniaczy oraz na dostosowaniu
poboru kalorii do tego, by pomóc układowi immunologicznemu
w optymalnym funkcjonowaniu. Etapy trzeci i czwarty są inne
i polegają na bardziej aktywnym podejściu do modulowania
układu immunologicznego w kierunku pożądanego efektu.

Etap III: aktywna modulacja układu immunologicznego
Etap III to przede wszystkim aktywna interakcja z układem
immunologicznym w celu modulowania jego czynności w kie-
runku pożądanego efektu. Przykłady takiego działania to mię-
dzy innymi:
1. Zmiana odpowiedzi immunologicznej z opierającej się

na limfocytach Th2 i przywróceniu odpowiedzi opartej na Th1
poprzez umożliwienie skutecznej prezentacji antygenu:
odpowiedź oparta na Th1 (prozapalna) jest ważna z punktu
widzenia ochrony przed drobnoustrojami chorobotwórczymi.
Limfocyty Th1 w obrębie układu immunologicznego wzmac-
niane są za pomocą bakterii probiotycznych lub pochodnych
z ekspresją PAMP (np. betaglukanów drożdży). Probiotyki
(Enterococcus faceum, Lactobacilli sp., Biﬁ dobacteria sp. itp.)
podawane w pożywieniu zwiększają odporność u psów

The ﬁ rst two stages are passive approaches in ‘Immunonutri-

tion’. They are passive because the focus is on providing dietary
energy, protein, vitamins, minerals, antioxidants and managing
caloric intake to help the immune system function optimally.
Stages three and four are different and involve a more proacti-
ve approach at managing the immune system to obtain a de-
sired outcome.

Stage III: Active modulation of the immune system
In Stage III the emphasis is to actively interact with the immu-
ne system attempting to modulate its function towards a desi-
red goal. Examples would include:
1. Reversing the Th2 bias and restoring Th1 response by enabling efﬁ -

cient antigen presentation: A Th1 (pro-inﬂ ammatory) response
is important for protection against microbial infections. Th1
component of the immune system is boosted by stimulating
the immune system with probiotic bacteria or PAMP expres-
sing moieties (e.g. yeast beta-glucans). Probiotics (Enterococcus
faceum, Lactobacilli sp., Biﬁ dobacteria sp. etc) in diet have
been shown to enhance the immune status in dogs (Benyaco-
ub et al., 1158-62). Milk bioactives from bovine colostrum have
been show to have immune enhancing effects in both human
and murine studies and they are an interesting immunomodu-
lating ingredient. Colostrum (and whey protein which has very
similar composition) contains immunoglobulins, cytokines,
lactoferrin, and lactoperoxidase, each of them can inﬂ uence
the immune system (Artym et al., 9-15). Mice fed with milk
bioactives produced signiﬁ cantly higher serum and intestinal
antibodies to several antigens (inﬂ uenza virus, diphtheria and
tetanus toxin, poliomyelitis vaccine, ovalbumin and cholera
toxin sub-unit) (Low et al., 393-401). In another study, mice
fed with milk bioactives had enhanced resistance to pneu-
mococcal infection (Bounous et al., 343-49; Bounous, Batist,
and Gold, 154-61). In in vitro studies conducted with human
monocytes, Biswas et al (Biswas et al., 447-54) report that
co-culture with bovine colostrum without antigenic stimulus
induced a dose-dependent production of IL-12 by CD 14+
monocytes, but did not induce IFN-gamma production. In-
terestingly, in the same study, bovine colostrum differentially
affected stimuli-induced IFN-gamma production: it enhanced
IFN- gamma in response to weak antigenic stimulation and
it inhibited IFN-gamma in response to strong antigenic
stimulation. As discussed earlier, IL-12 and IFN-gamma are
cytokines involved in the Th1 polarization required for a suc-
cessful immune response towards intracellular pathogens,
such as bacteria and viruses. In a clinical study conducted
in highly trained cyclist, low-dose bovine colostral protein
concentrate supplementation favorably modulated immune
parameters during normal training and after an acute period
of intense exercise, which contributed to lowering of the
incidence of upper respiratory illness (Shing et al., 1113-22).
In a research study conducted with adult dogs, we evaluated
the immune enhancing effect of bovine colostrum. Our re-
sults demonstrate that adding bovine colostrum signiﬁ cantly
enhanced their immune status as measured by their response
to canine distemper vaccine, as well as increased the level
of GALT activity measured by IgA production. Colostrum
supplemented diets also enhanced the immune status
in cats as evidenced by increased rabies vaccine response

ŻYWIENIE

WETERYNARIA W PRAKTYCE

www.weterynaria.elamed.pl

MARZEC • 3/2014

(Benyacoub et al., 1158-62). Substancje bioaktywne znajdujące
się w siarze krów zwiększają odporność, co potwierdziły bada-
nia na ludziach i szczurach, czyniąc z tych substancji intere-
sujący składnik immunomodulacyjny. Siara (i białko o bardzo
podobnej budowie, znajdujące się w serwatce) zawiera immu-
noglobuliny, cytokiny, laktoferrynę oraz laktoperoksydazę,
z których każda może oddziaływać na układ immunologiczny
(Artym et al., 9-15). Myszy karmione substancjami bioaktyw-
nymi mleka produkowały zdecydowanie więcej przeciwciał
(w surowicy i jelitach) przeciwko wielu antygenom (wirus
grypy, toksyny błonicy i tężca, szczepionka przeciw chorobie
Heinego-Medina, owoalbuminy oraz podjednostka toksyny
cholery) (Low et al., 393-401). W innym badaniu stwierdzono,
że myszy, którym podawano substancje bioaktywne mleka,
były odporne na infekcję bakterią Pneumococcus (Bounous
et al., 343-49; Bounous, Batist and Gold, 154-61). W badaniach
in vitro prowadzonych z wykorzystaniem monocytów ludzkich
Biswas i wsp. (Biswas et al., 447-54) stwierdzili, że kokultura
siarą krowią bez bodźca antygenowego indukowało zależną
od dawki produkcję IL-12 przez monocyty CD 14+, lecz
nie indukowało produkcji IFN-

J. Co ciekawe, w tym samym

badaniu siara krowia w różny sposób wpływała na produkcję
IFN-

J indukowanego bodźcami: zwiększała poziom IFN-J

w odpowiedzi na słabą stymulację antygenem oraz hamo-
wała IFN-

J w odpowiedzi na silną stymulację antygenem. Jak

omówiono wyżej, IL-12 oraz IFN-

J to cytokiny biorące udział

w polaryzacji Th1 koniecznej dla skutecznej odpowiedzi im-
munologicznej w stronę patogenów wewnątrzkomórkowych,
takich jak bakterie i wirusy. W badaniu klinicznym prze-
prowadzonym na rowerzyście w zaawansowanym treningu
suplementacja niskimi dawkami koncentratu białka z siary
krowiej korzystnie wpływała na parametry immunologiczne
podczas normalnego treningu oraz po okresie gwałtownie
zwiększonego wysiłku, przyczyniając się do obniżenia za-
padalności na choroby górnych dróg oddechowych (Shing
et al., 1113-22). W innym badaniu przeprowadzonym na psach
dorosłych dokonaliśmy oceny wpływu siary krowiej na popra-
wę odporności. Wyniki badania wskazały, że dodanie siary
krowiej zdecydowanie poprawiło odporność psów mierzoną
odpowiedzią immunologiczną na szczepionkę przeciw
nosówce, jak również zwiększyło aktywność tkanki GALT,
co oceniono na podstawie pomiaru produkcji IgA. Karma
z dodatkiem siary również korzystnie wpływała na odporność
kotów, co udokumentowano lepszą odpowiedzią na szcze-
pionkę przeciw wściekliźnie oraz zwiększoną aktywnością
tkanki GALT, również na podstawie pomiaru produkcji IgA
(Satyaraj E., Reynolds A., Pelker R., Labuda J., Zhang P., Sun P.:
Supplementation of diets with bovine colostrum inﬂ uences immune
function in dogs”. „Br J Nutr.”, 2013 Jun, 18:1-6). Stymulowanie
komórek immunologicznych w jelicie najprawdopodobniej
prowadzi do kaskady aktywacji komórek immunologicznych,
skutkując wydzielaniem cytokin oraz wpływając na pozostałe
komórki poprzez układ krążenia, co prowadzi do uogólnio-
nej aktywacji układu immunologicznego oraz zwiększonej
produkcji IgA w jelicie.

2. Skuteczniejsza reakcja na stany zapalne zapobiega dalszym

uszkodzeniom: przewlekły stan zapalny przyczynia się
do rozwoju szeregu schorzeń, w tym chorób sercowo-na-
czyniowych oraz neurologicznych (Alzheimer, upośledzenie

and increased GALT activity also measured by IgA produc-
tion (Satyaraj E., Reynolds A., Pelker R., Labuda J., Zhang P.,
Sun P. (2013). Supplementation of diets with bovine colostrum
inﬂ uences immune function in dogs. Br J Nutr. 2013 Jun, 18:1-6).
Stimulating the immune cells in the gut likely leads to a ca-
scade of immune cell activation which results in the secretion
of cytokines that reach the rest of the immune cells via circu-
latory system, resulting in overall activation of the immune
system and an increase in the production of IgA in the gut.

2. Manage inflammation better will prevent further damage:

Chronic inﬂ ammation is central to the pathophysiology
of a number of diseases, including cardiovascular diseases
and neurological diseases (Alzheimer’s, impaired cognition)
(Casserly and Topol, 149-56). Physiologically the effects
of inﬂ ammation are mediated by prostaglandins and leuko-
tries, all end products of the arachadonic acid metabolism.
A diet rich in DHA and omega-3 fatty acids can control the
damaging effects of inﬂ ammation because of the reduction
in the levels of active prostaglandins and leukotries, and can
be an effective strategy in addressing the effects of chronic
inﬂ ammation. Reduced inﬂ ammation does not only improve
the quality of life by preventing a number of cardiovascular
and neurological diseases, but also helps prevent autoim-
munity by reducing exposure of the immune system to self-
antigens.

Stage IV: Personalized nutrition:
predictive, preventive and personalized nutrition
Interaction between diet, environment and genome ultimate-
ly deﬁ nes the health status and can be critical in inﬂ uencing
chronic disease (Ames and Gold, 205-20; Ames, 7-20; Kaput
et al., 1296S-305S; Milner, 2492S-8S). Over the last few deca-
des the science of pharmacogenomics, which deals with the
genetic basis underlying disease susceptibility and variable
drug response in individuals, has brought about a paradigm
shift in the pharmaceutical industry by moving it from a „one
drug ﬁ ts all” towards a personalized therapy. This process has
been greatly accelerated by advances in the ”omics” ﬁ elds:
single nucleotide polymorphisms analysis, transcriptomics
(cDNA analysis), proteomics and metabolomics. A good exam-
ple of genetic variability affecting disease is that breast cancer
therapy with the drug transtuzumab (Herceptin, a humanized
monoclonal antibody against the HER2 receptor developed
by Genentech Inc.) is linked to HER2 over-expression. Indivi-
duals expressing low levels of HER2 receptor respond poor-
ly to Herceptin (Goldenberg, 309-18; Baselga et al., 2825-31).
Another example is the inﬂ uence of genetic variability on cy-
tochorome P450 monooxygenase system enzymes (P450 fami-
ly of enzymes is important for the metabolism of most drugs)
and drug toxicity in individual patients (Touw, 55-82).

The concept of ”personalized medicine” is now being explo-

red in nutrition. Although ”personalized nutrition” is still in its
infancy, yet it is practiced in principle as in dietary management
of diabetes or maintaining a healthy lipid proﬁ le to manage the
risk of cardiovascular disease. For a practical personalized diet
strategy, there are two basic requirements: a clear understan-
ding of the disease pathogenesis and the availability of cheap
and reliable disease biomarkers to either identify susceptibili-
ty or diagnose disease. Biomarkers are an objectively measu-

ŻYWIENIE

WETERYNARIA W PRAKTYCE

www.weterynaria.elamed.pl

MARZEC • 3/2014

funkcji poznawczych) (Casserly and Topol, 149-56). Fizjolo-
giczne efekty stanu zapalnego mediowane są przez prosta-
glandyny i leukotrieny, czyli końcowe produkty metabolizmu
kwasu arachidonowego. Dieta zawierająca dużo kwasu
DHA (dokozaheksaenowego) oraz kwasów tłuszczowych
omega-3 pomaga opanować wyniszczające skutki stanu
zapalnego, ponieważ obniża poziom aktywnych prosta-
glandyn i leukotrienów, co czyni ją potencjalnie skuteczną
strategią w leczeniu skutków przewlekłego stanu zapalnego.
Ograniczenie stanu zapalnego, poza poprawą jakości ży-
cia dzięki zapobieganiu szeregowi chorób naczyniowych
i neurologicznych, pomaga również zapobiegać chorobom
autoimmunologicznym dzięki zmniejszeniu ekspozycji
układu immunologicznego na własne antygeny.

Etap IV: żywienie spersonalizowane: przewidywalne,
działające proﬁ laktycznie i spersonalizowane
Współdziałanie diety, środowiska i genomu decyduje o stanie
zdrowia i może mieć zasadnicze znaczenie w oddziaływaniu
na choroby przewlekłe (Ames and Gold, 205-20; Ames, 7-20;
Kaput et al., 1296S-305S; Milner, 2492S-8S). Przez ostatnie kil-
kadziesiąt lat dziedzina zwana farmakogenomiką, zajmująca
się genetycznymi podstawami podatności na choroby oraz
zróżnicowania reakcji na leki u poszczególnych osobników,
doprowadziła do zmiany branży farmaceutycznej z podejścia
„lek uniwersalny” w stronę terapii zindywidualizowanej. Proces
ten uległ znacznemu przyspieszeniu dzięki postępom w innych
nowoczesnych dziedzinach, takich jak: analiza polimorﬁ zmu
pojedynczych nukleotydów, transkryptomika (analiza cDNA),
proteomika i metabolomika. Dobrym przykładem zróżnicowa-
nia genetycznego mającego wpływ na choroby jest fakt, że te-
rapia raka piersi za pomocą leku transtuzumab (Herceptin,
opracowane przez ﬁ rmę Genentech Inc. humanizowane prze-
ciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi HER2) wiąże
się z nadek spresją HER2. U osób z ekspresją niskich pozio-
mów receptora HER2 reakcja na Herceptin jest słaba (Wolden-
berg, 309-18; Baselga et al., 2825-31). Kolejnym przykładem jest
wpływ zróżnicowania genetycznego na cytochorom P450 (gru-
pa enzymów wykazująca aktywność monooksygenazy, są one
ważne w metabolizmie większości leków) oraz toksyczność
leku u poszczególnych pacjentów (Tow., 55-82).

Aktualnie w dietetyce analizuje się koncepcję „medycyny

spersonalizowanej”. Choć „żywienie spersonalizowane” wciąż
jest w powijakach, jednak jego zasady są stosowane w prakty-
ce, np. przy żywieniu w cukrzycy lub dbaniu o właściwy pro-
ﬁ l lipidowy w ramach proﬁ laktyki chorób sercowo-naczynio-
wych. Istnieją dwa podstawowe wymagania dla praktycznego
zastosowania spersonalizowanego żywienia: dokładne zrozu-
mienie patogenezy schorzenia oraz dostępność tanich i wiary-
godnych biomarkerów choroby, pozwalających na określenie
podatności lub postawienie diagnozy. Biomarkery to obiek-
tywnie mierzalna cecha, będąca wskaźnikiem prawidłowych
procesów biologicznych, patologicznych lub reakcji farmako-
logicznych na interwencję terapeutyczną. Celem ostatecznym
jest modyﬁ kacja ﬁ zjologii poprzez indywidualnie ustalone ży-
wienie, zanim u zwierzęcia rozpocznie się proces chorobowy,
w ten sposób stanowiąc proﬁ laktykę chorób lub przynajmniej
opóźniając pojawienie się choroby, a co za tym idzie – popra-
wiając jakość życia.

red characteristic that is an indicator of normal biological pro-
cesses, pathological processes, or pharmacological responses
to a therapeutic intervention. The ultimate goal here is to mo-
dify physiology through ”personalized” dietary regimen before
the animal enters into the disease continuum, preventing dise-
ase or at least delaying the onset of a disease signiﬁ cantly and
thereby enhancing the quality of life.

Induction of a local Th2 bias in animals with inﬂ ammatory

bowel disease using dietary means is an example of a targe-
ted approach to immunomodulation. Probiotic microbes have
been characterized based on the cytokines responses they in-
duce. Certain bacteria induce secretion of anti-inﬂ ammatory
cytokines such as IL-10, TGF-beta and IL-13 (Ma D. et al.,
2004). These probiotic agents give us the opportunity to explo-
re probiotic-fortiﬁ ed diets that will help animals suffering with
inﬂ ammatory bowel diseases. Similarly, TGF-beta rich ingre-
dients such as colostrum and whey proteins are being incre-
asingly used to effectively address localized inﬂ ammatory
conditions in the gut, especially with diets for inﬂ ammatory
bowel diseases.

In summary, as research advances in understanding complex

physiological networks in health and disease, the role played
by the immune system and its interaction with diet take a who-
le new meaning. As our understanding of the relationship be-
tween nutrition and the immune system deepens, a vast array
of diet-based options to address immune needs would become
available. The food we eat and feed our pets can clearly deliver
several other beneﬁ ts beyond basic nutrition and there lies the
promise of immunonutrition.

tłum. Katarzyna Kulikowska

Wykorzystanie dietetyki do indukowania lokalnej reak-

cji immunologicznej opartej na limfocytach Th2 u zwierząt
ze stanem zapalnym jelit jest jednym z przykładów takiego
nacelowanego podejścia do immunomodulacji. Drobnoustro-
je probiotyczne zostały opisane na podstawie wywoływanej
przez nie odpowiedzi cytokin. Niektóre bakterie indukują wy-
dzielanie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10, TGF-

oraz IL-13 (Ma D. et al., 2004). Te probiotyki oferują możli-
wość przygotowywania karm wzbogaconych o probiotyki, któ-
re pomogą zwierzętom cierpiącym na chorobę zapalną jelit.
Podobnie składniki o wysokim poziomie TGF-

E, takie jak sia-

ra i białko serwatki, są coraz częściej stosowane w skutecz-
nym leczeniu lokalnych stanów zapalnych jelita, szczególnie
w karmach dla zwierząt z chorobą zapalną jelit.

Podsumowując, postępy badań nad zawiłymi sieciami ﬁ -

zjologicznymi obecnymi w zdrowiu i chorobie doprowadziły
do nowego spojrzenia na rolę układu immunologicznego oraz
jego interakcji z dietą. W miarę pogłębiania wiedzy na temat
zależności między żywieniem a układem odpornościowym
uzyskamy dostęp do szerokiego wachlarza opcji dietetycz-
nych dostosowanych do poszczególnych potrzeb odporno-
ściowych. Jedzenie, które spożywamy sami, i którym karmi-
my nasze zwierzęta, może dostarczać wiele innych korzyści,
poza samym odżywieniem, i na tym właśnie polega nadzieja
pokładana w terapii żywieniem.

Piśmiennictwo dostępne w redakcji.

Document Outline