Genetyka zwierz
ą
t
Hodowla zwierz
ą
t II rok
Wykład 12 (12.01.2010)
Determinacja i ró
Ŝ
nicowanie płci
(interseksualizm)
dr hab. Dorota Cie
ś
lak, prof. nadzw
lechniak@jay.up.poznan.pl
Genetyka zwierz
ą
t
Hodowla zwierz
ą
t II rok
Wykład 12 (12.01.2010)
Determinacja i ró
Ŝ
nicowanie płci
(interseksualizm)
dr hab. Dorota Cie
ś
lak, prof. nadzw
lechniak@jay.up.poznan.pl
niezró
Ŝ
nicowana
(bipotencjalna) pragonada
praprzewody Wolffa – m
ę
skie
praprzewody Mullera -
Ŝ
e
ń
skie
jajnik
j
ą
dro
Ekspresja
genu SRY
Ró
Ŝ
nicowanie płci ssaków w okresie
embrionalnym
pragonada
przew
przew
ó
ó
d Mullera
d Mullera
przewód Wolfa
AMH + androgeny
j
ą
dro
nasieniowód
prostata
cewka moczowa
jajniki
jajowody
macica
pochwa
Ró
Ŝ
nicowanie płci
ssaków –
rola AMH
(hormon anty-Mullerowski)
i androgenów
brak AMH
Determinacja płci ssaków
Zygota
: XX lub XY
Bipotencjalne gonady
(XX lub XY)
SRY i SOX9
Rozwój j
ą
der
(
XY)
Rozwój jajników
(XX)
Hormon
antymullerowski
(AMH) i jego
receptor (AMHR)
WT1 i SF1
Testosteron
Dihydrotestosteron
5
α
-reductaza
Receptor androgenów (AR)
FOXl2
DAX1 i
WNT4
Samiec
Samica
PISRT1
DAX1 i WNT4
RSPO1
Ró
Ŝ
nicowanie płci ssaków w okresie
rozwoju embrionalnego
• J
ą
dro płodu produkuje:
– czynnik anty-Mullerowski (w komórkach Sertoliego) -
AMH
– testosteron (
w komórkach Leydiga)
• Zanik przewodów Mullera
• Stabilizacja przewodów Wolffa
• Ró
Ŝ
nicowanie si
ę
zewn
ę
trznych narz
ą
dów płciowych
m
ę
skich
Gen SRY
• Gen SRY koduje czynnik transkrypcyjny
• Locus genu SRY wyst
ę
puje w chromosomie Y
• Ekspresja genu SRY prowadzi do przekształcenia
si
ę
niezró
Ŝ
nicowanej gonady płodowej
w j
ą
dro
(gonada m
ę
ska)
Gen SOX9
• pocz
ą
tkowo ekspresja w niezró
Ŝ
nicowanej gonadzie
niezale
Ŝ
nie od układu chromosomów
• silna ekspresja w rozwijaj
ą
cej si
ę
gonadzie
m
ę
skiej
• Produkt genu SOX9 jest czynnikiem transkrypcyjnym
genu AMH
• U osobników o kariotypie m
ę
skim przy braku genu SRY , ale
z aktywnym genem SOX9 dochodzi do prawidłowego
rozwoju cech m
ę
skich
Gen WNT4
•gen WNT 4- koduje sekrecyjny czynnik wzrostu
•Jeden z najwcze
ś
niejszych
markerów ró
Ŝ
nicuj
ą
cego si
ę
jajnika,
odpowiada za indukowanie rozwoju gonady i
hamowanie czynników indukuj
ą
cych rozwój j
ą
dra
•Samice myszy pozbawione genu WNT4 oraz kobiety z
mutacj
ą
w tym genie charakteryzuje maskulinizacja
Ró
Ŝ
nicowanie pragonad
myszy
w okresie
rozwoju embrionalnego
• indukcja przekształcania kom. somatycznych w
kom. Sertoliego
• ekspresja genu SRY ograniczona do kom.
Sertoliego – pocz
ą
tek 10.5 dni pc (post coitum -
po kryciu), szczyt 11.5 dpc, koniec – 12.5 dpc
• białko SRY trwa w pojedynczej komórce max 8
godzin
Ró
Ŝ
nicowanie pragonad
myszy
w okresie
rozwoju embrionalnego
• zbyt niski poziom ekspresji genu SRY (np. mutacje) –
przej
ę
cie kontroli przez geny kieruj
ą
ce rozwojem jajnika
• wysokie st
ęŜ
enie białka SRY – warunek rozwoju
prawidłowego j
ą
dra
• rozwój j
ą
dra – progowa liczba kom. Sertoliego i progowe
st
ęŜ
enie białka SRY przed momentem podwy
Ŝ
szenia
ekspresji genów kieruj
ą
cych rozwojem jajnika
Determinacja płci ssaków
Zygota
: XX lub XY
Bipotencjalne gonady
(XX lub XY)
SRY i SOX9
Rozwój j
ą
der
(
XY)
Rozwój jajników
(XX)
Hormon
antymullerowski
(AMH) i jego
receptor (AMHR)
WT1 i SF1
Testosteron
Dihydrotestosteron
5
α
-reductaza
Receptor androgenów (AR)
FOXl2
DAX1 i
WNT4
Samiec
Samica
PISRT1
DAX1 i WNT4
RSPO1
Pragonada ró
Ŝ
nicuj
ą
ca si
ę
w kierunku gonady m
ę
skiej
komórki pod wpływem białka SRY (kom. Sertoliego)
niezró
Ŝ
nicowane komórki pragonady (komórki jajnika)
SRY
W gonadzie musi si
ę
znajdowa
ć
min 30% komórek XY zawieraj
ą
cych gen SRY
by gonada nie przekształciła si
ę
w jajnik (badania chimer myszy)
Ovotestis (jajniko-j
ą
dro)
Interseksualizm (obojnactwo,
hermafrodytyzm)
Wrodzona wada rozwojowa układu rozrodczego,
zaburzenie procesu determinacji płci
aneuploidia
chromosomów
płci (np
X0, XXY)
mutacje genów
zaanga
Ŝ
owanych w proces
determinacji i ró
Ŝ
nicowania
płci, np. niewra
Ŝ
liwo
ść
na
androgeny
ci
ąŜ
a bli
ź
niacza
ró
Ŝ
nopłciowa (frymartynizm)
Chromosomy płci i zaburzenia rozwoju płciowego
•Aneuploidie chromosomów płci
XO
XXX
XXY
XYY
*
translokacja X/Y
przeniesienie genu SRY na chromosom X
*
translokacja Y/autosom
przeniesienie genu SRY na autosom
*
chimeryzm XX/XY
frymartynizm
Je
Ŝ
eli okre
ś
lenie podło
Ŝ
a zmian jest niemo
Ŝ
liwe,
przypadek klasyfikuje si
ę
jako:
hermafrodytyzm prawdziwy
(obecno
ść
gonad m
ę
skich i
Ŝ
e
ń
skich lub struktur
zło
Ŝ
onych typu-jajniko j
ą
dra
pseudohermafrodytyzm m
ę
ski
(obecno
ść
gonad m
ę
skich przy
zaburzeniach przekształcania si
ę
przewodów Wolffa i Mullera lub
kształtowaniu zewn. narz
ą
dów
płciowych
Frymartynizm byd
ł
a – opis przypadku
* Odruch obskakiwania innych ja
ł
ówek
* Kana
ł
pochwowy w
ą
ski i krótki, a szyjka macicy twarda,
ś
lepo
zako
ń
czona
* Brak rogów macicy
* Stwierdzono twór wielko
ś
ci 5 – 6 cm struktur
ą
przypominaj
ą
cy j
ą
dro
* Niedorozwój strzyków
zwi
ę
kszona odleg
ł
o
ść
mi
ę
dzy odbytem a
sromem
a.
k
ę
pka w
ł
osów charakterystyczna dla napletka
pr
ą
cia
Frymartynizm u kozy 60,XX/60,XY
Analiza histologiczna gonady (
jajniko-j
ą
dro, tzw. ovotestis
)
nieczynne kanaliki nasienne
(plemnikotwórcze)
pierwotne p
ę
cherzyki jajnikowe
Batista i wsp. 2000
Inne formy interseksualizmu
zespół
niewra
Ŝ
liwo
ś
ci na
androgeny
zespół odwróconej
płci
AR
AR
ar - mutacja
XAR XAR
XAR X
ar
XAR Y-
X
ar
Y-
Chory
samiec
Dziedziczenie zespołu
niewra
Ŝ
liwo
ś
ci na androgeny
(
AR – gen receptora dla
androgenów)
Samica
nosicielka
Matka nosicielka mutacji
Ojciec
zdrowy
Zespół niewra
Ŝ
liwo
ś
ci na androgeny (zespół
feminizuj
ą
cych j
ą
der) - ko
ń
Fenotyp
- bezp
ł
odna
klacz
pe
ł
nej krwi
angielskiej, wiek 5 lat,
behawior samczy,
prawidłowe
Ŝ
e
ń
skie
narz
ą
dy płciowe zew,
niedorozwini
ę
te narz
ą
dy
płciowe wew + j
ą
dra
•
Analiza molekularna
– obecno
ść
genów (m.in. SRY) w chromosomie Y,
mutacja w genie receptora androgenów
•
Analiza endokrynologiczna
– podwy
Ŝ
szony poziom testosteronu
Kariotyp – 64 XY
Odwrócona płe
ć
- ko
ń
• niezgodno
ść
mi
ę
dzy płci
ą
fenotypowa i chromosomow
ą
,
najcz
ęś
ciej fenotypowe samice z kariotypem XY
• prawidłowe narz
ą
dy zewn. (czasem powi
ę
kszona
łechtaczka)
• niedorozwini
ę
te gonady
Ŝ
e
ń
skie (rzadziej niedorozwini
ę
te
jadra lub jajniko-j
ą
dra)
• obecno
ść
genów charakterystycznych dla chromosomu Y
(np. AMEL, ZFY) przy braku genu SRY
• przyczyny – mutacja locus SRY, przeniesienie genu SRY
na chromosom X
Suka rasy Amstaff
-
zespół
odwróconej płci
* 2n=78,XX;
* brak genu SRY
* fenotyp:
powi
ę
kszona
łechtaczka, j
ą
dra,
niedorozwini
ę
ta macica
Obojnactwo bezro
Ŝ
nych kóz
• rogato
ść
kóz – homozygota recesywna
pp
• bezro
Ŝ
no
ść
–
P-
• w
ś
ród osobników bezrogich (
P-
) z układem chromosomów
płci
XX
cz
ę
sto spotyka si
ę
zwierz
ę
ta obojnacze, brak genu
SRY
• Fenotyp: zró
Ŝ
nicowany stopie
ń
zmian w budowie
wewn
ę
trznych i zewn
ę
trznych narz
ą
dów płciowych
– brak rogów
- gonady – j
ą
dro bez aktywno
ś
ci spermatogenetycznej, rzadziej
jajniko-j
ą
dro umieszczone pachwinowo lub w worku mosznowym
- zewn
ę
trzne narz
ą
dy –
Ŝ
e
ń
skie, czasami powi
ę
kszona łechtaczka
– wi
ę
ksza odległo
ść
mi
ę
dzy sromem i odbytem
Obojnactwo bezro
Ŝ
nych kóz -
przyczyna
oddziaływanie loci z 2 chromosomów
-
chromosom 1
(delecja fragmentu niekoduj
ą
cego o długo
ś
ci
11.700 pz upo
ś
ledza ekspresj
ę
2 genów (FOXL2, PISRT1)
poło
Ŝ
onych w pobli
Ŝ
u genu SRY)
w chromosomie Y