plik

YTOGENETYKA

sem.

18.04.2011

Konspekt –

MECHANIZMY ABERRACJI STRUKTURALNYCH



Aberracja strukturalne:

৵

wewnątrzchromosomowe (duplikacje, delecje, inwersje)

৵

międzychromosomowe (translokacje)

৵

zrównoważone (translokacje zrównoważone, inwersje)

৵

niezrównoważone (duplikacje, delecje, chromosomy pierścieniowe,
izochromosomy, chromosomy markerowe)



Delecje:

- terminalne (pojedyncze pęknięcie w obrębie
jednego z ramion chromosomu)

/utrata części chromosmu na skutek jego

pojedynczego pęknięcia

- interstycjalne (wynik podwójnego

pęknięcia i delecji fragmentu pomiędzy

miejscami pęknięć)

 mechanizm powstawania: wynik segregacji rodzinnej inwersji lub translokacji

chromosomowej; towarzysza powstawaniu izochromosomu i chromosomu

pierścieniowego



Duplikacje:

Najczęściej powstają w wyniku:

• translokacji

• inwersji

• utworzenia izochromosomu

• nierównego crossing-over podczas mejozy

Mogą występować jako:

• powtórzenia proste (duplikacje tandemowe)

• powtórzenia odwrócone względem siebie (duplikacje odwrócone)



Inwersja (

odwrócenie fragmentu chromatyny między

dwoma miejscami złamań w chromosomie)

- inwersja pericentryczna (

odwrócony

fragment zawiera centromer (punkty złamań
znajdują się w obu ramionach chromosomu)

- inwersja paracentryczna (

inwersja fragmentu

jednego ramienia chromosomu)

 Zakłócenia w podziale mejotycznym i ich następstwa:

obecność inwersji zakłóca łączenie się w pary chromosomów homologicznych podczas
mejozy; odwrócony fragment chromosomu tworzy pętlę uniemożliwiającą kontakt między

homologicznymi regionami

W przypadku

৵

inwersji pericentrycznych crossing-over w obrębie pętli prowadzi

do powstania chromosomów z

duplikacjami i delecjami dystalnych fragmentów chromosomu w stosunku do miejsc złamań w

których powstała inwersja

৵

inwersji paracentrycznej powstają podczas rekombinacji niestabilne chromosomy dicentryczne

acentryczne (z 2 centromerami lub bez centromeru) zawierające delecje i duplikacje



Translokacja

–

najczęściej występująca

aberracja

strukturalna

Powstają w wyniku:

- złamania chromosomów i przegrupowania fragmentów
między dwoma chromosomami

Wyróżnia się:

- translokacje wzajemne

- fuzje centryczne (translokacje - robertsonowskie)
- translokacje insercyjne

Translokacja zrównoważona -

zasadniczo nie zmienia się ilość materiału genetycznego, ale następuje

zmiana jego rozmieszczenia w genomie; liczba chromosomów może być prawidłowa lub zmieniona; aberracja
może nie przejawiać się fenotypowo

Translokacja niezrównoważona -

zmianie ulega ogólny skład genowy; ilość materiału jest większa, a liczba

chromosomów jest prawidłowa; zawsze dochodzi do ujawnienia fenotypowego choroby

Translokacja  robertsonowska  (fuzja  centryczna)  -  dotyczy  zawsze  chromosomów  akrocentrycznych
(chromosomy  13-15,  21  i  22),  w  których  złamanie  następuje  w  centromerze  lub  blisko  niego;  w  wyniku
połączenia  dwóch  chromosomów  akrocentrycznych  powstaje  jeden,  często  z  dwoma  centromerami,  a  krótkie
ramiona  chromosomów  uczestniczących  w  fuzji  są  najczęściej  eliminowane;  są  to  translokacje  zrównoważone
(krótkie ramiona chromosomów akrocentrycznych są zbudowane z nieczynnej genetycznie heterochromatyny);
fuzje  centryczne  chromosomu  13  i  14  oraz  14  i  21  są  najczęściej  występującymi  translokacjami  u  człowieka
(częstość  1/1500  osób).  Segregacja  chromosomów  z  translokacją  robertsonowską  podczas  podziału
mejotycznego:  w  wyniku  segregacji  chromosomów  mogą  powstawać  gamety  nullisomiczne  i  disomiczne
względem danego chromosomu (zygoty zawierają wtedy monosomie lub trisomie całych chromosomów).

Segregacja chromosomów z translokacją wzajemną podczas podziału mejotycznego:

podczas łączenia chromosomów homologicznych w pary (Mejoza I, profaza I, zygoten) każdy z prawidłowych
chromosomów  danej  pary  łączy  się  ze  swoim  nieprawidłowym  homologiem;  równocześnie  homologiczne
fragmenty  obu  chromosomów  uczestniczących  w  translokacji  też  tworzą  parę  –  powstaje  czteroramienna
konfiguracja chromosomów. Po rozdzieleniu tej struktury w anafazie do obu komórek potomnych wędrują po 2
chromosomy (segregacja 2:2) lub 3 chromosomy do jednej komórki i 1 do drugiej komórki potomnej (segregacja
1:3).

Typy rozdziału chromosomów:
[1]  rozdział  naprzemienny  –  jedna  komórka  potomna  otrzymuje  zrównoważoną  translokację,  druga
prawidłowe homologi chromosomów uczestniczących w translokacji
[2]  i  [3]  rozdział  przyległy  typu  I  i  II–  obie  gamety  są  nieprawidłowe  i  zawierają  duplikacje  oraz  delecje
przegrupowanych fragmentów chromosomów, a zygoty mają częściowe trisomie i monosomie

SEGREGACJA CHROMOSOMÓW Z TRANSLOKACJĄ ROBERTSONOWSKĄ PODCZAS I
PODZIAŁU MEJOTYCZNEGO

w wyniku segregacji chromosomów mogą powstawać gamety nullisomiczne
i disomiczne względem danego chromosomu (zygoty zawierają wtedy monosomie
lub trisomie całych chromosomów)



Chromosom pierścieniowy - powstaje w wyniku połączenia dwóch złamanych końców jednego lub

kilku chromosomów, czemu towarzyszy utrata fragmentów chromosomu dystalnych w stosunku do
miejsc złamań; chromosomy pierścieniowe są niestabilne



Izochromosomy - chromosomy składające się z dwóch

identycznych  (długich  lub  krótkich)  ramion  powstają  w  wyniku
duplikacji jednego i delecji drugiego ramienia chromosomu; Mogą
powstawać  w  wyniku  nieprawidłowego,  poprzecznego
(prostopadle  do  prawidłowej  linii  podziału)  podziału
chromosomu  w  obrębie  centromeru.  U  człowieka  najczęściej
stwierdza  się  izochromosom  długich  ramion  chromosomu  X  (w  zespole  Turnera).  Izochromosomy
większości  autosomów  (poza  nielicznymi  wyjątkami  -  izochromosomy  krótkich  ramion
chromosomu 9, 12 i chromosomów akrocentrycznych) są letalne.
Jeśli  u  jednego  z  rodziców  stwierdza  się  obecność  izochromosomu  autosomu  –  ryzyko  wystąpienia
trisomii u potomstwa = 100%, bo w czasie mejozy izochromosom może być przekazany tylko do jednej
z komórek potomnych (powstają gamety nulli- i disomiczne)



Chromosomy markerowe - Częstość występowania: 2-7/10 000 urodzeń; Dodatkowe strukturalnie

różne  chromosomy  znajdowane  podczas  cytogenetycznych  badań  pre-  i  postnatalnych  są  definiowane
jako  nadliczbowe  chromosomy  markerowe  (SMCs);  powstają  w  wyniku  przegrupowań  strukturalnych
materiału  chromosomowego;  chromosomy  markerowe  występujące  konstytucyjnie  są  małe  (zwykle
mniejsze  od  chromosomu  22);  mogą  to  być  chromosomy  meta-  lub  akrocentryczne  lub  o  strukturze
pierścieniowej; zawierają 1 lub 2 centromery; często wykazują obecność satelitów; mogą wywodzić się z
każdego chromosomu i mieć różny kształt; w około 60% przypadkach występowania sSMC powstają de
novo, w 40% przypadków są dziedziczone; w około 30% przypadków obserwuje się kliniczne następstwa
ich występowania



Wpływ obecności chromosomów markerowych na fenotyp zależy od:

- zawartości euchromatyny,
- pochodzenia chromosomowego,
- stopnia mozaikowatości
- rodzicielskiego pochodzenia

Bardzo małe SMCs zawierające materiał pochodzący z krótkich ramion chromosomów 13, 14, 15 i 21 -
niskie ryzyko nieprawidłowości klinicznych, w przeciwieństwie do wywodzących się z chromosomu 22

SMCs(15)  stanowią  ~  50%  wszystkich  markerów;  pacjenci  nosiciele  SMC(15)  złożonych  wyłącznie  z
heterochromatyny  lub/i  z  niewielkiej  ilości  euchromatyny  (punkt  pęknięcia:  15q11.1)  są  klinicznie
zdrowi;  większe  SMC(15)  obejmujące  przynajmniej  region  15q12  są  przyczyną  licznych  defektów
fenotypowych.

Zaledwie 15% wszystkich SMCs wywodzi się z chromosomów nieakrocentrycznych, a potencjalne
ryzyko konsekwencji klinicznych szacowane jest na 28%

bez wpływu na fenotyp pozostają chromosomy markerowe zawierające heterochromatynę
okołocentromerową chromosomów 1, 9 i 16, jak również te których obecność przyczynia się do
częściowych proksymalnych trisomii regionów 2q, 3p, 3q, 5q, 7p, 8p, 17p i 18p.

Poważne kliniczne konsekwencje towarzyszą obecności SMCs powodującej małe proksymnalne
trisomie 1p, 1q, 2p, 6p, 6q, 7q, 9p i 12q.

1/3 przypadków SMCs to chromosomy występujące rodzinnie. Uważa się, że takie dziedziczne markery
są nieszkodliwe, zwłaszcza jeśli są obecne u fenotypowo normalnych osób.



Miejsca łamliwe - obszary w chromosomie szczególnie podatne na pękanie chromatyd (opisanych

ponad 100)

• większość miejsc łamliwych jest związana z konkretnymi prążkami i występuje jako nieszkodliwe

warianty, z wyjątkiem fra(X)(q27.3) i fra(X)(q28), które mają związek ze specyficznymi chorobami

• wyróżniane są trzy kategorie miejsc łamliwych na podstawie ich częstości w populacji:

  powszechne
  o średniej częstości występowania
  rzadkie  (spotykane  u  5%  osób  i  w  przeciwieństwie  do  tych  częściej

spotykanych występują tylko na jednym homologu)

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X

jednostka chorobowa związana z niestabilną mutacją genu FMR-1 zlokalizowanego na
chromosomie X (mutacja dynamiczna trójki nukleotydów CGG) umiarkowany niedorozwój

umysłowy duża głowa i uszy