Cechy uwarunkowane genetycznie

Cechy monogenowe uwarunkowane genetycznie mogą być:

–

autosomalne 
–

dominujące 

–

recesywne

–

sprzężone
–

autosomalnie
–

powiązanie 

–

odpychanie

–

z płcią
–

z chromosomem X (gonosomalne) 
–

dominujące

–

recesywne

–

z chromosomem Y (holandryczne)

Cechy autosomalne dominujące

Otoskleoroza 

1/ 330

Hipercholesterolemia rodzinna 

1 / 500  (heterozygoty) 1/1 mln (homozygoty)

–

heterozygoty

1 / 500

–

homozygoty

1/1 mln

Choroba Huntingtona

4-7 / 100 000

Skrzywienie palca (kamptodaktylia)

1 / 1500

Nerwiakowłókniakowatość 

1 / 3500

Naczyniakowatość twarzy i mózgu 

1 / 5000

Achondroplazja 

1 / 15 000 – 40 0000

Siatkówczak oka (retinoblastoma) 

1 / 20 000

Wielopalczastość (polidaktylia)

1 / 25 000

Zespół błękitnych białkówek 

1 / 25 000

Cechy autosomalne recesywne

Mukowiscydoza 

1 / 2000 – 4000

–

Czarnoskórzy 

1 / 12 000 – 17 000

–

Chińczycy 

1 / 90 000

Niedobór alfa-1-antytrypsyny 

1 / 4000

Albinizm

–

OCA1 

1 / 35 000

–

OCA 2 

1 / 38 000

–

OA 

1 / 54 000*

* z „Genetyki medycznej” Drewy

Fenyloketonuria 

1 / 10 000

Galaktozemia 

1 / 23 000 – 44 000

Zespół nadnerczowo płciowy

1/ 490 – 67 000

Alkaptonuria 

1 / 200 000

Choroba Tay-Sachsa 

1 / 200 000

Ketoacyduria 

1 / 250 000

Homochromatoza 

1 / 200 – 400

Mukopolisacharydoza 

1 / 24 000

Mukopolisacharydoza (zespół Sanfilippo) – defekt glukozoaminidazy. Występują zniekształcenia 
twarzy, upośledzenie umysłowe. Śmierć następuje w drugiej dekadzie życia (do 20 lat). 

Ketoacyduria    –   choroba   syropu   klonowego.   Brak  dekarboksylazy  leucyny   odpowiedzialnej 
za  dekarboksylację  leucyny,   izoleucyny   i  waliny.  Jedyne   dostępne   leczenie   to   brak   tych 
aminokwasów w diecie; zapobiega ono zmianom w mózgu i wczesnej śmierci.

Dziedziczenie pośrednie (Zea*)

Anemia

NN

Ciężkie uszkodzenie kośćca

Sierpowatość

Nn

Brachydaktylia

Zdrowy

nn

Zdrowy

*zea to po łacinie kukurydza

Anemia

Homozygota dominująca ma maksymalne natężenie cechy, np. anemia sierpowata – zmniejszenie 
liczby krwinek.
Homozygota recesywna jest całkiem zdrowa.
Heterozygoty wykazują cechę pośrednią – sierpowatość krwinek, czyli zmianę kształtu przy 
zmniejszonym ciśnieniu parcjalnym tlenu.

Brachydaktylia

Homozygota dominująca wykazuje ciężkie uszkodzenie kośćca.
Homozygota recesywna jest zdrowa.
Heterozygota wykazuje brachydaktylię.
Zasada: w zadaniach genetycznych przeliczamy udział procentowy na tych potomków, którzy 
przeżyli.

Wzory

Liczba gamet 

2

n

Liczba potomstwa  (=2

n 

x 2

n

) 

4

n

Liczba różnych fenotypów  

2

n

Liczba różnych genotypów 

3

n

Częstość cechy dominującej (D) 

¾

Częstość cechy recesywnej (d)  

¼

Cecha dla jednej cechy wynosi 0? → zadanie nierozwiązane, trzeba udowodnić, że z powodu danej 
cechy fenotyp nie wystąpi.

Prawo prawdopodobieństw

Sprzężenia związane z płcią

Z chromosomem X: gonosomalne
Z chromosomem Y: holandryczne

Przypadkowej   segregacji   podlegają   nie   pojedyncze   allele,   lecz  chromosomy  zawierające 
ułożone liniowo geny (geny sprzężone). 

Cechy dominujące sprzężone z chromosomem X

Zespół Blocha-Sulzbergera 

1 / 40 000 – 50 000

Krzywica oporna na działanie witaminy D

1 / 20 000

Zespół Retta 

1 / 10 000 – 15 000 

Zespół łamliwego chromosomu X (FraX), inaczej z. Martina-Bella 

1 / 1250 – 2000

Właściwy zapis 

X

D

 X

D

X

D 

Y

X

D

 X

d

X

d

 Y

X

d

 X 

d

Na przykład  matka ma krzywicę oporną na witaminę  D:  

X

D

X

d

cc

, a ojciec ma włosy ciemne  

(w domyśle: matka jasne, a ojciec zdrowy pod względem krzywicy): 

X

d

YCC.

Gamety matki:

 X

D

c,  X

D

c, X

d

c, X

d

c

Gamety ojca: 

X

d

C, YC, X

d

C, YC

Cechy recesywne sprzężone z chromosomem X

Deficyt dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (DG6P) 

1 / 3 – 1 / 100

Dystrofia mięśniowa Duchenna

1 / 3600

Hemofilie

–

hemofilia A

1 / 7 000 – 19 000

–

hemofilia B (Christmasa)

1 / 30 000

Zespół jąder feminizujących 

1 / 62 400

Daltonizm 

80-150 / 1000

Hyperamonemia typu II

1 / 14 000 – 80 000

Deficyt   dehydrogenazy   glukozo-6-fosforanowej  (całkowity   brak  DG6P  jest   letalny),  inaczej 
fawizm –   anemia hemolityczna, która  spowodowana  jest hemolizą erytrocytów.  Pojawia się  po 
zadziałaniu   czynnika   zewnętrznego.  Ma   charakter   wieloczynnikowy,   działa   po   zadziałaniu 
czynników  środowiskowych; wywołuje ją np.: zjedzenie rośliny strączkowej, niektóre antybiotyki 
czy sulfonamidy.  Objawy to bóle brzucha, dreszcze, żółtaczka. Choroba ta chroni przed malarią.

Daltonizm – u chłopców najczęstsza jest deuteranomalia.

Hyperamonemia typ II – może doprowadzić do śpiączki wywołanej nadmiarem amoniaku. 

X

R

 X

R

X

R

 Y

X

R

 X

r 

 (nosicielka)

X

r

 Y

X

r

X

r

Pewna nosicielka  to kobieta, która ma  co najmniej  dwóch  chorych synów lub  chorego syna  
i   siostrzeńca,   albo   chorego   syna   i   brata.   Również  pewnymi   nosicielkami   są  córki   chorego 
mężczyzny.

Cechy sprzężone z chromosomem Y

Y*. Owłosiony płatek ucha czy rybia łuska chyba są sprężone z Y; istnieją kontrowersje.

Cecha występuje tylko u osobników płci męskiej i jest przekazywana synom.

Dziedziczenie mitochondrialne

Choroby przekazywane wyłącznie  od matki. Otrzymywanie  mitochondriów zachodzi  od matki, 
stanowią bowiem składnik komórki jajowej. Plemnik daje tylko materiał genetyczny,  po trzecim 
podziale mitochondria plemnika zanikają.
Cecha   charakterystyczna  to   specyficzność   tkankowa,   a   także   nasilanie   się   objawów   wraz  
z wiekiem.

W komórce jajowej znajduje się około 100 000 cząsteczek mitochondrialnego DNA, w plemniku 
ilość 100 cząsteczek mitochondrialnego DNA.

Objawy pojawiają się wtedy, gdy u potomka  85% cząsteczek  mitochondrialnego  DNA  zawiera 
mutację.

Zespół Lebera (LHOH) – wrodzona neuropatia nerwu wzrokowego.
MELAS  –   charakteryzuje   się   encefalopatią   z   kwasicą   mleczanową   i   napadami   drgawek 
udaropodobnymi.
CPEO – porażenie mięśni odwodzących oka. 
MERFF – padaczka, cukrzyca i głuchota.

Objawy chorób mitochondrialnych ujawniają się głównie u dorosłych, zaś u dzieci rzadko.
Może   wystąpić  głuchota   po   antybiotykach   aminoglikozydowych  i   średni   czas   wystąpienia 
głuchoty to 5 lat od podania antybiotyku. Jeżeli antybiotyki nie są podawane, a występuje choroba 
dziedziczona mitochondrialnie, to choroba się pojawi, ale średni czas wystąpienia objawów to 20 
lat, czyli znacznie później.
Objawy w jednej rodzinie mogą się różnić, a mogą też być zupełnie odmienne, zależy to od:

–

ilości zmutowanego DNA,

–

miejsca, do którego trafią cząsteczki zmutowane, czyli tkanki, w której wylądują. 

Objawy kliniczne mogą w zasadzie dotyczyć wszystkich narządów i układów.

Wykazanie, że choroba dziedziczy się w linii matczynej nie jest proste, ponieważ rodzina może być 
niezbyt liczna lub mogą wystąpić kłopoty z ustaleniem rodowodu tej rodziny.
Uważa się, że musi być zmutowane co najmniej 95% cząsteczek, jeśli zmiana dotyczy tRNA, gdzie 
występują mutacje punktowe. Jeśli są to delecje, wystarczy 60% zmutowanego DNA.
W rodzinie wszyscy mogą być mutantami, a tylko niektórzy mieć objawy... Efekty mutacji zależą 
od  tego,  w której  tkance  jest  najwięcej  cząsteczek  zmutowanego  DNA,  bo  w czasie  podziału 
komórkowego mitochondria rozdzielają się losowo, brak mutantów w jednej tkance nie świadczy 
o nieobecności w innej.
Mitochondrialne  DNA ulega eliminacji w tkankach dzielących się, np. we krwi, natomiast  
w tkankach postmitotycznych jak mięśnie czy mózg – nie. Znane są przypadki, że zmutowane DNA 
mitochondrialne jest znajdywane w jednej tkance, np. tylko w mięśniowej.

Diagnostyka opiera się na analizie DNA i na analizie mutacji genowych.

Choroby genetyczne charakterystyczne dla określonej grupy etnicznej

Różnice genetyczne obejmują cechy warunkujące przynależność do grupy etnicznej.

Afrykanie:

–

hemoglobinopatie HbS i HbC

–

talasemie alfa i beta

–

niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Chińczycy:

–

talasemie alfa (beta znacznie rzadziej) 

–

niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Eskimosi: 

–

wrodzony przerost nadnerczy

Mieszkańcy basenu Morza Śródziemnego:

–

talasemie beta

–

hemoglobinopatie HbS

Indianie Hopi:

–

albinizm

Finowie:

–

nerczyca wrodzona

–

wrodzona biegunka chlorkowa

–

ceroidolipofuscynoza

Europejczycy:

–

mukowiscydoza

–

fenyloketonuria

Meksykanie:

–

cukrzyca,

–

rozszczep warg i podniebienia

Apacze:

–

ciężki niedobór odporności

Japończycy:

–

rozszczep warg i podniebienia

Irlandczycy:

–

bezmózgowie

Rdzenni Amerykanie:

–

rozszczep warg i podniebienia

–

cukrzyca

Cechy różniące to najczęściej dziedziczące się recesywnie i wieloczynnikowo.
Selekcja naturalna jest wynikiem pewnych różnic między populacjami, np. niedokrwistość 
sierpowata, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej czy talasemia stały się częste w 
niektórych populacjach, ponieważ geny tych chorób chronią przed zarażeniem malarią.

Pas równikowy: od 20-40% nosicieli niedokrwistości sierpowatej, hemoglobiny S; są tam gdzie 
najczęściej występuje malaria. 

Gen unikatowy w populacji

Mózgowo-kostna   nerkowa   dysplazja  występująca   w   populacji   bliźniąt   Hutterite.  Populacja 
bliźniąt   Hutterite  jest   to   populacja   nieliczna,  zatem  konieczne   są   związki   osób   blisko 
spokrewnionych.

Społeczne skutki chorób genetycznych

Są duże – rozpoczynają się w dzieciństwie i trwają całe życie.
Są też  przyczyną  30-50% przyjęć do  szpitali  pediatrycznych  i  10% przyjęć do  szpitali dla 
dorosłych.
Jest to też główny powód śmiertelności noworodków.

Poradnictwo genetyczne

Forma  specjalistycznej  pomocy medycznej, której celem jest  udzielanie informacji i porady 
osobom  konsultowanym  i   członkom   ich   rodzin,   u   których   występuje   podwyższone  ryzyko 
wystąpienia choroby uwarunkowanej genetycznie.

Zadania lekarza:

–

wyjaśnienie, czy dana choroba jest uwarunkowana genetycznie,

–

następnie oszacowanie ryzyka wystąpienia choroby u innych członków tejże rodziny, 

–

ocena, czy istnieje zwiększone ryzyko urodzenia dziecka z ryzykiem choroby genetycznej, 
bądź też czy istnieje sposób na zmniejszenie ryzyka.

Zadania w przypadku nowotwór – 5-10% nowotworów ma podłoże genetyczne i są dziedziczne. 
Rak sutka, jajnika, jelita grubego, rak rdzeniasty tarczycy – następuje dziedziczenie się w sposób 
dominujący.   Poradnictwo   genetyczne   polega   na   badaniu   osób   z   rodzin   o   predyspozycji   do 
występowania.

Etapy postępowania lekarza

1. Wywiad
2. Konstrukcja i analiza rodowodu
3. Badanie fizykalne
4. Badanie diagnostyczne
5. Rozpoznanie
6. Udzielenie porady

Konstruowanie diagramów

–

Płeć żeńska po prawej, męska po lewej stronie diagramu.

–

Cyfry rzymskie – pokolenia od najwcześniejszego.

–

Rysowanie rozpoczyna się od pokolenia najmłodszego.

–

Członkowie tego samego pokolenia są w tej samej linii poziomej.

–

Do oznaczania poszczególnych osób w każdym pokoleniu stosuje się liczby arabskie.

–

Potomstwo zaznacza się w kol urodzeń, umieszczając i numerując od lewej do prawej.

–

Trzeba uwzględnić w rodzinie pierwszego członka, u którego wykryto chorobę (probanta) 
i wśród rodzeństwa osoby chore, zdrowe, zmarłe oraz adopcje.

–

Należy ustawić wszystkie urodzenia w porządku chronologicznym.

–

Należy ustalić, czy występują poronienia samoistne, martwe urodzenia, urodzenia dzieci  
z wrodzonymi wadami rozwojowymi

–

Wywiad powinien obejmować co najmniej 3 pokolenia i wszystkich krewnych.

Rozpoznanie choroby genetycznej

Musi nastąpić zebranie wywiadu i badanie fizykalne.
Podstawowe   badanie  genetyczne  to  oznaczanie   kariotypu.  Badanie   i  analizę  wykonuje   się  
w okresie postnatalnym i prenatalnym.
Ocena   kariotypu  jest   przeprowadzana,  gdy  w   rodzinie   szansa   na   chorobę  jest   większa   niż  
w populacji:

–

wystąpiła aneuploidia w poprzedniej ciąży,

–

obecna jest aberracja strukturalna chromosomowa u rodziców, 

–

matka jest starsza niż 35 lat.