Wykład 8

Toksyczność metali

Narażenie, wchłanianie i efekty krytyczne dla wybranych metali

metal	Źródło narażenia	Wchłanianie		Kumulacja	Narząd krytyczny
						p. pokarmowy	droga inhalacyjna
As	Owoce morza woda	55-95% /As2O3/ 75-85% nieorg.	40-60% / AS2O3/	Skóra i jej przydatki	Nowotwory płuc i skóry
Cr	Przedmioty codziennego użytku	<0,5% / Cr3+/ ok. 5% /Cr6+/	Brak danych	-	Uczulenia nowotwory płuc
Cd	Żywność papierosy	Ok. 5%	50-80%	Nerki wątroba	Uszkodzenia nerek nowotwory płuc
Ni	Przedmioty codziennego użytku	1% /pożywienie/ 27% / woda/	Ok. 75%		Uczulenia nowotwory płuc
Hg Hg0 Hg 2+ Ch3Hg+	Dotyczy głównie przemysłu Dotyczy głównie przemysłu Owoce morza Ryby	Ok. 0,001 % Ok. 10% Ok. 95%	80% brak danych brak danych	Mózg Nerki włosy	OUN Nerki OUN

Arsen - As - „królowa trucizn”

Zastosowanie:

- w garbarstwie

- do impregnacji drewna

- jako półprzewoniki / mikroprocesory/

- kwas arsanilowy dodawany jest do paszy dla drobiu i trzody chlewnej

Arsen jako składnik leków:

• Płyn Flowera / ok. 1% arsenu/ - białaczka, łuszczyca, astma oskrzelowa

• Salvarsan / 32% arsenu/ - kiła, schorzenia wywołane przez pierwotniaki

Narażenie

Populacja generalna: zawodowe:

- woda - w hutach metali kolorowych / miedź/

- „ owoce morza” - produkcja pestycydów

- papierosy

- leki

Arsen jest metaloidem - tworzy związki na III i V stopniu utlenienia, nieorganiczne i organiczne

Metabolizm

Wchłanianie

- układ oddechowy / 40-60%/

- przewód pokarmowy

• Nieorganiczne związki - 55-95%

• Organiczne 75-85%

Arsen wiąże się z erytrocytami ,keratyną / włosy , paznokcie, skóra/ - stężenia 20- razy

Wydalanie arsenu:

• Mocz

• arsen nieorganiczny - 20%

• pochodne metylowe MMA (kwas metyloarsenowy ) - 15%

DMA (kwas dimetyloarsenowy) - 65%

• kał

• pot

• włosy

Metylacja nieorganicznego związku arsenu

As^v O₄^{3- 2e} As^IIIO^3-₃ ^CH3+ CH3As^v O₃^2-

arsenian /V/ -O^2- arseniany /III/ kwas metyloarsenowy /V/ MMA

-O2- 2e-

[(CH₃)₂As^IIIO-] ^{2e O2-}- (CH₃)As^IIIO₂- ^CH3+ [CH₃As^IIIO^2-₂ ]

kwas dimetykloarsenowy /V/

MDA

(CH₃)3AsVO ^{2e O2-} (CH₃)₃As^III

tlenek trimetyloarsenowy trimetyloarsyna

Toksyczność ostra As

Dawka śmiertelna arszeniku (As2O3) dla człowieka 70-180 mg (1-3 mg/kg m. c.)

Objawy zatrucia ostrego

• silne wymioty i biegunka (krwawa)

• skurcze mięsni

• obrzęk twarzy

• zaburzenia czynności serca

• odwodnienie- wstrząs

Objawy zatrucia przewlekłego

• perforacja przegrody nosowej

• wyczuwalny zapach czosnku

• hiperpigmentacja skóry na dłoniach i stopach - „melanoza arsenowa”

• zgorzel kończyn - choroba „czarnej stopy”

• uszkodzenie watroby

• neuropatia obwodowa (drętwienie dłoni i stóp)

• utrata słuchu (szczególnie u dzieci)

Efekty odległe

• działanie murtagenne ( mutacje punktowe, aberacje chromosomowe, wzrost częstości wymiany chromatyd siostrzanych)

• działanie rakotwórcze ( nowotwory skóry, płuc, pęcherza, nerek i wątroby)

Chrom -Cr

Występuje na stopniu utlenienia od II-IV Cr 3+ Cr6+

Cr^{6+ redukcja} Cr³⁺

Wchłanianie: Wydalanie

- droga inhalacyjna - głównie z moczem

- droga pokarmowa - kałem

- przez skórę

Fizjologiczna rola chromu - Cr3+

• wchodzi w skład tzw. Czynnika tolerancji glukozy (GFT -Glucose Tolerance Factor)

GFT= kompleks chromu z kwasem dinikotynowym i glutationem

• wpływa na aktywność trombotyczną krwi ( zwiększając aktywność β - glukuronidazy) - przyspiesza krzepnięcie krwi

• bierze udział w metabolizmie cholesterolu

Występowanie chromu

• chromit - żelazian chromowy FeOCr2O3

Zastosowanie

• metalurgia - przy produkcji frochromów i innych stopów kwasoodpornych

• galwanizacja - kwas chromowy

• garbarstwo - siarczan chromu

• przy produkcji środków grzybobójczych i środków ochrony drewna

• przy produkcji cegieł - chromit ( ze względu na wysoka temp. Topnienia)

• inhibitory korozji - chromiany ( w silnikach dieslowskich)

Narażenie na chrom

Droga inhalacyjna

• przy wydobyciu i obróbce rud chromu

• spawanie z zastosowaniem elektrod chromowo- niklowych

Przez skórę

• u malarzy pokojowych

• galwanizerów

• ślusarzy

• cieśli

• artystów grafików

• chemików

• pracowników przemysłu garbarskiego i tekstylnego

• budownictwo - u osób mających kontakt z cementem

Cr6+

- bardzo dobrze wchłania się

- przenika przez błony komórkowe

- wykazuje duże powinowactwo do erytrocytów ( wiąże się z hemoglobiną)

- silne właściwości utleniające

- duża toksyczność

Objawy zatrucia przewlekłego:

- kaszel i wyciek śluzowo- ropny z nosa

- podrażnienie górnych dróg oddechowych ( krwawienie z nosa, suchość w gardle, chrypka)

- owrzodzenie błony śluzowej nosa ( u pracowników mających kontakt z aerozolem kwasu chromowego)

- dychawica oskrzelowa

- perforacja przegrody nosowej

- łzawienie oczu

- bóle i zawroty głowy

- bóle w jamie brzusznej, biegunka, wymioty

Działanie chromu na skórę

• wyprysk zawodowy ( obrzęk powiek, pokrzywkowy rumień)

• chromowe zapalenie skór, dziury chromowe, grudki wysiękowe

mechanizm powstawania alergii związany jest z redukcją chromu Cr6+. Przenika on do skóry i jest redukowany przez grupy -SH aminokwasów do Cr3+, który łączy się z białkami tworząc pełen antygen odpowiedzialny za uczulenia. Cechą charakterystyczną uczulenia przez chrom jest względnie szybkie przejście zapalenia skóry w wyprysk

Efekty odległe Cr6+

• działanie mutagenne

- pękanie nici DNA

- hamowanie biosyntezy RNA oraz replikacji DNA

- tworzenie epoksyaldehydów

- zamiania par zasad guanina-cytozyna na adenina- tymina

• teratogenne ( rozszczepienie podniebienia, przepukliny mózgowe, zmiany kostne)

• działanie rakotwórcze ( nowotwory płuc)

Rtęć -Hg

Rtęć metaliczna Hg^o - połknieta nie jest toksyczna / wydala się z kałem/. Rtęć metaliczną stosowano w terapii kiły w postaci szarej maści / zawierała 33% Hg^o /

Chlorek rtęciowy Hg₂Cl₂ / kalomel/ - był stosowany jako środek przeczyszczający. W jelicie może przechodzic w sposób miekontrolowany w organiczne związki rtęci i stąd prowadzi do śmierci.

Chlorek rtęciowy HgCl₂ / sublimat/ - łatwo rozpuszczalny w wodzie, stosowany jako środek dezynfekujący. Należy do najbardziej żrących środków, stosowany w celach samobójczych.

Organiczne związki rtęci (metylo i etylo pochodne) - stosowano jako fungicydy (octan fenylortęciowy, p- toluenosulfanilid, chlorek metoksyetylenortęciowy).

Objawy zatrucia parami rtęci:

• nudności, wymioty,

• wodnisto- śluzowa biegunka,

• wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,

• zapalenie spojówek, owrzodzenie rogówki,

• zapalenie oskrzeli,

• rozlane śródmiąszowe zapalenie płuc z wtórnym włóknieniem tkanki płucnej,

Objawy zatrucia ostrego drogą pokarmową HgCl₂ (sublimatem):

I etap zatrucia:

• uporczywe wymioty,

• biegunka krwawa z fragmentami błony śluzowej,

• perforacja jelita grubego,

• zaburzenia elektrolitowe,

• bladość powłok,

• przyspieszenie akcji serca,

• oddech powierzchniowy

• niewydolność krążenia i oddychania,

• śmierć z powodu zapaści

II etap zatrucia (1-3 dni)

Objawy żołądkowo - jelitowe ustępują, pojawia się:

• wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, języka i dziąseł,

• rozchwianie i wypadanie zębów,

• wielomocz (białko, wałeczki)

• 2-3 doba - uremia z azotemią i kwasicą nerkową,

• śmierć z powodu mocznicy

Organiczne związki rtęci dostając się do organizmu w postaci par lub wraz z żywnością (głównie pochodzenia morskiego) wykazują bardzo duże powinowactwo do tkanki bogatej w lipidy.

Narażenie na metylortęć prowadzi głównie do uszkodzenia mózgu. Mechanizm uszkodzenia mózgu polega na zakłóceniu migracji komórek nerwowych i w konsekwencji upośledzenia formowania się struktór mózgu. U dorosłych dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia komórek nerwowych.

Objawy zatrucia przewlekłego - choroba „ mina- mala”

• parestezje (zanik czucia skórnego)

• ataksja ( zaburzenia równowagi)

• drżenia rtęciowe

• niewyraźna mowa (mowa skandowana)

• zwężenie pola widzenia( widzenie tunelowe )

• drżące pismo

• uszkodzenie mięśnia sercowego

• utrata słuchu

• uszkodzenie mózgu u dzieci matek ciężarnych

Pb - Ołów

Ołów jest trucizną protoplastyczna

• wykazuje duże powinowactwo do grup - SH białek (glutationu i cysteiny)

• rozrywa wiązania disiarczkowe stabilizujące konformacje przestrzenną białek

• unieczynnia grupy tiolowe (SH) zawarte w resztach cysteiny

• wykazuje duże powinowactwo do grup aminowych i karboksylowych białek

• inaktywuje enzym szlaku hemowego i łańcuch oddechowego (zaburza transport elektronów na system cytochromów)

Biosynteza hemu hamowana przez ołów

Synteza porfiryn

Cykl Krebsa

Bursztynylo- CoA +glicyna

Pb ALAS

Kwas delta- aminolewulinowy (ALA)

Pb ALAD

Porfirynogen (PBG)

Uroporfirynogen II

Kaproporfirynogen III

Pb oksydaza koproporfirynigenu

Protoporfiryna IX

Pb Ferrochelataza Fe3+ HEM

Objawy zatrucia ostrego

• nudności, wymioty

• kolka jelitowa

• bladość powłok

• spadek ciśnienia tętniczego krwi

• zwolnienie akcji serca

• objawy ostrej encefalopatii z pobudzeniem psychoruchowym

• uszkodzenie nerek , wątroby

• utrata przytomności

„Zatrucie wtórne” - gwałtowne zwiększenie stężenia ołowiu we krwi w następstwie „ uruchomienia” nadmiernych depozytów tkankowych głównie z kości

Takie sytuacje występują:

• podczas chorób gorączkowych,

• po spożyciu dużej ilości alkoholu

• w zaburzeniach równowagi kwasowo- zasadowej (kwasica)

• w zaburzeniu gospodarki wapniowo- fosforanowej z hipokalcemią

Toksyczność przewlekła - ołowica:

- anemia hemolityczna (hamowanie aktywności ATP-azy błonowej, skrócenie czasu życia erytrocytów, zahamowanie syntezy hemu)

- zaburzenia ze strony ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego (encefalopatia ołowicza)

- uszkodzenie nerek

Objawy encefalopatii ołowiczej:

• stany otępienia, zaburzenia pamięci, brak koncentracji

• drażliwość, ból głowy, bezsenność, znużenie, drgawki i drżenia mięśniowe

• zaburzenia psychiczne ze stanami maniakalnymi, padaczka, bredzenie, paraliż, śpiączka,

• zmiany morfologiczne w mózgu, wzrost przepuszczalności naczyń włośniczkowych, obrzęki okołonaczyniowe, krwotoki, przerost gleju, ubytki neuronów oraz demielinizacja

• zmiany behawioralne

• zmiany w zapisie EEG

• obniżenie poziomu ilorazu inteligenji IQ

Nefropatia ołowicza (Nephropathia saturnina)

• stwardnienie tętnic nerkowych

• zwłóknienie śródmiąszowe

• zanik cewek nerkowych

• torbiele wewnątrz miedniczek nerkowych

Kolka ołowicza (Colcis saturnina)

• silne skurcze mięśni gładkich

• bladość powłok skórnych

• zaparcia, niekiedy biegunka i wymioty

• przyspieszenie czynności serca

• zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit oraz i owrzodzeni

Efekty odległe Pb

1. Działanie teratogenne:

• dystrofia płodowa

• zwiększona częstotliwość występowania wad rozwojowych

• łatwiejsza zapadalność na zakażenia, choroby nerek i niedokrwistość

2. działanie mutagenne

• mutacje punktowe

• aberacje chromosomowe

Cd - kadm

Mechanizm toksycznego działania

• wolne jony kadmowe tworzą wiązania kowalencyjne i jonowe z atomami siarki, wodoru i tlenu

• zmienia metabolizm Zn, Cu, Fe, Mg, Ca, Se

• wywołuje rozprzęganie fosforylacji oksydacyjnej

• hamuje oddychanie tkankowe

• hamuje aktywność enzymów związanych z procesami aktywnego transportu jonów Na i K

• zaburza metabolizm węglowodanów

• zmniejsza wydzielanie insuliny

• hamuje aktywność oksydaz

• indukuje peroksydację lipidów

Metalotioneina -MT




Cd:Zn = 3:1

Kadm związany z białkeim metalotioneina (MT-Cd) nie wykazuje działania toksycznego

Objawy ostrego zatrucia drogą inhalacyjną

• goraczka

• bóle i zawroty głowy

• kaszel, kłucie w klatce piersiowej

• nieżyt nosa

• duszność, przyspieszenie oddechu i tetna

• sinica

• w ciągu 24 godzin od zatrucia może rozwinąć się obrzęk płuc (śmierć w 15% przypadków)

Objawy ostrego zatrucia droga pokarmową:

• silne wymioty

• biegunak

• ból brzucha

• slinotok

• uszkodzenie wątroby i nerek

• zgon w ciągu 24 godzin z powodu wstrząsu hipowolemicznego lub ostrej niewydolności nerek i krążenia

Objawy zatrucia przewlekłego

1. Układ oddechowy

2. układ wydalniczy

3. układ kostny (osteoporoza i/lub osteomalacja)

Układ oddechowy

• zapalenie błony śluzowej nosa i gardła

• owrzodzenia i perforacja przegrody nosowej

• upośledzenie lub zanik węchu

• zapalenie tchawicy i oskrzeli

• rozedma płuc




Układ wydalniczy

• dysfunkcja kanalików proksymalnych nerek(proteinuria β2 mikroglobuliny, białko wiążące retinol (RBP), lizozym, białka enzymatyczne N-acetylo-β-D-glukozaminidaza (NAG) i fosfataza alkaliczna)

• aminoacyduria, glukozuria, fosfaturia

Choroba „ itai-itai”

• silne bóle kości i stawów

• deformacja kości kręgosłupa, klatki piersiowej i miednicy

• samoistne łamanie kości kończyn

• dysfunkcja nerek

• anemia

• zmiany strukturalne i funkcjonalne wątroby

• zaburzenia czynności przewodu pokarmowego

• nadciśnienie tętnicze

Efekty odległe Cd

• działanie teratogenne (poronienia, przedwczesne porody, niska masa urodzeniowa)

• genotoksycznie

• mutagennie

• karcinogennie (rak płuc, jąder, gruczołu krokowego)

Normy higieniczne

Arsen - w moczu < 10μg/dm3

- w powietrzu na stanowiskach pracy 0,01 mg/m3

Chrom - we krwi 0,01 mg/dm3

- w powietrzu 0,1 mg/dm3 dla Cr6+

Rtęć w powietrzu na stanowiskach pracy

• 0,01 mg/m3 (połączenia org.)

• 0,15 mg/m3 (połączenia nieorg.)

• 0,025 mg/m3 (pary rtęci)

- we krwi DBS < 5μg Hg/g kreatyniny

Ołów - we krwi 200μg/dm3 populacja generalna,

60 mg/dm3 narażenbie zawodowe

• w moczu 130μg/dm3

• protoporfiryna (ZPP) w erytrocytach 350 μg/dm3

• stężenie kwasu delta- aminolewulinowego ALA-U 6mg/dm3 populacja generalna, 8mg/dm3 narażenie zawodowe

• w powietrzu na stanowiskach pracy 0,05mg/m3

Kadm - NDS 0,01 mgCd/m3 (pyły, dymy)

• DSB w moczu 5μg Cd/g kreatyniny

• DSB we krwi 5μg Cd/dm3

Odtrutki chelatujące

Związek chelatujący	As	Cd	Cr	Hg	Pb
Dimerkaprol (BAL)	++			++
Wersenian disodowo-wapniowy (chelaton)			+		++
Kwas dietyleno- triaminopentaoctowy (Ca DPTA)		(+)			++
Kwas dimerkapto - bursztynowy (DMS)	++			++	++
Dimerkaptopropano -sulfon (DMPS)	++			++

Nerki - narząd tarczowy

200μg/g kory nerki

---