Farmakologia nadciśnienia 06.10.2008r.

Nadciśnienie:

1. pierwotne

2. wtórne (wykluczamy przyczynę, by rozpoznać n. pierwotne np. w zwężeniu tętnicy nerkowej po podaniu inhibitora konwertazy, ciśnienie nie spada (wystarczająco). W USG nerka jest asymetryczna, mniejsza i pozaciągana)

U osób z nadciśnieniem wtórnym po podaniu inhibitorów konwertazy, ciśnienie nie zostanie obniżone, a będą się pojawiać np. bóle głowy.

Nadciśnienie nie boli, bolą uszkodzone narządy.

Przy nierozpoznanym, nie leczonym, źle leczonym nadciśnieniu uszkadzają się:

- mózg

- siatkówka

- nerki

- naczynia kończyn dolnych

Po gwałtownym obniżeniu ciśnienia u osób zaadaptowanych przez lata do wysokiego, możliwe są:

- udar niedokrwienny

- odklejenie siatkówki

- niewydolność nerek

- -II- serca

Stosujemy leczenie skojarzone małymi dawkami, by osiągnąć synergizm (np. inh. konwertazy i diuretyki) i zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych).

® NIEBEZPIECZEŃSTWO: wystąpienia hipotonii po pierwszej dawce (obrzęki) skojarzenia inh. konwertazy + diuretyków:

Prawie 30% osób reaguje znaczną hipotonią, dlatego zaleca się podanie leków np. w weekend, pouczając by pacjent nie zmieniał gwałtownie pozycji i został w domu.

Nie ma znaczenia czy dołączamy diuretyk do inhibitora czy odwrotnie.

SARTANY

- antagoniści receptora dla angiotensyny I

- nie mają ramienia bradykininowego, dlatego nie ma ryzyka hipotonii po I

dawce z diuretykami

Początkowa farmakologia chorego z nadciśnieniem:

♥Leki moczopędne

♥Β adrenolityki

♥Inh. ACE

♥Antagoniści wapnia

♥ -II- receptora dla angiotensyny II

♥ -II- receptora dla aldosteronu (spironolakton, eprelenon)

☼ Aldosteron pobudza fibroblasty mięśnia sercowego->przerost

łącznotkankowy komór -> arytmia

☼ eplerenon jest super selektywny, hamuje przerost mostków

fibroblastycznych w komorze (lewej?) i działa antyarytmicznie

→ Konieczność politerapii u większości chorych

→ mniejsze znaczenie początkowego wyboru

→ rozpoczęcie leczenia oparte na ocenie łącznego ryzyka

1. DIURETYKI TIAZYDOWE

a/ mechanizm

b/ zalety:

1. wysoka skuteczność hipotensyjna

2. ograniczenie powikłań NT

3. zmniejszenie liczby zgonów

4. regresja przerostu LK

5. przeciwdziałanie osteoporozie

6. korzystne działanie w niewydolności serca

7. niska cena

U chorych po wylewach /wypadkach komunikacyjnych→niekontrolowany wyrzut wazopresyny→dużo wolnej wody (mało Na)→możemy zastosować nowe leki WAKTAMY

c/ wady:

1. zaburzenia elektrolitowe:

●hipokaliemia

●hipomagnezemia

2. zwiększone ryzyko arytmii

3. wzrost stężenia cholesterolu i TG

4. pogorszenie tolerancji glukozy

5. osłabienie

6. impotencja

Pacjenci w stanie przedcukrzycowym (100-126 mg glukozy na czczo lub nietolerancja glukozy OGTT 140-200), ale NIE w cukrzycy! nie powinni być leczeni DT, podobnie jak osoby z cholesterolem > 300

d/ przeciwwskazania:

1. dna moczanowa

2. dyslipidemia

3. przerost gruczołu krokowego

4. ciąża (?) odklejenie łożyska, nioedotlenienie płodu, zaburzenia akcji serca

e/ wskazania:

1. osoby starsze (z izolowanym nadciśnieniem skurczowym)

2. kobiety - menopauza

3. nadciśnienie tętnicze+niewydolność serca (uniknięcie obrzęku płuc)

4. uzupełnienie nieskuteczniej terapii - mogą być łączone ze wszystkimi innymi

2. ß BLOKERY

a/ mechanizm działania

α1 - skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych→

β1 - przyspieszenie czynności serca

- wzrost siły skurczu serca

- przyspieszenie przewodzenia

ß2 - rozkurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych

- rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli

Skutki:

● ograniczenie objętości minutowej serca

● ↓ siły skurczu

● ↓ zapotrzebowania na tlen

Mówienie, ze ciśnienie spada bezpośrednio przez βblokery jest z gruntu złe

ßblokada - ochrona przed stresem - oslona przed endogennymi bodźcami (aminami

katecholowymi)

→ przenikają do bariery krew-mózg (szcz. Lipofilne, np. propranolon)

→ szczególnie dobre działanie, u pacjentów z wygórowaną reakcją emocjonalną

→ KOSZMARY SENNE sa objawem niepożądanym

→ działają na baroreceptory (np. łuk aorty) - ↓próg pobudliwości

→ hamują wydzielanie reniny

→ zahamowanie presynaptycznych ß, blok rT3→T3, ↓wolnej frakcji hormonow

Tarczycy

ßadrenolityki hybrydowe o dodatnim mechanizmie dzialania.

b/ wady/działania uboczne:

1. depresja

2. zaburzenia snu

3. ↓ HDL

4. ↑ TG

5. zaburzenia tolerancji glukozy

6. osłabienie

7. impotencja

c/ przeciwwskazania:

1. astma, POCHP (przy częstych napadach duszności)

2. miażdżyca tętnic dolnych

3. zaburzenia przewodzenia P-K

4. bradykardia

*zaburzenia autoregulacji przeplywu mózgowego (nie zmieniają go tylko inhibitory konwertazy)

d/ wskazania:

- nadciśnienie tętnicze z:

1) chorobą wieńcową

2) krążeniem hiperkinetycznym

3) zaburzeniami rytmu

4) nadczynnością tarczycy

5) chwiejnością emocjonalną

6) jaskrą

7) przerostem mięśnia lewej komory

8) niewydolnością serca u wybranych

* od NYHA III lepiej nie sięgać po ßblokery

3. ANTAGONIŚCO WAPNIA (…)

Leki bezpośrednio rozszerzające mięśnie głównych naczyń krwionośnych

4. α1 ADRENOLIOTYKI:

Hydralazyna- podstawowy lek, szybko działa, daje efekt hydralazynowy:

Po podaniu samej hydralazyny następuje wyrzut katecholamin działających na serce i nerki, dlatego PODAJE SIĘ RAZEM Z ßBLOKEREM LUB DIURETYKIEM PĘTLOWYM (>przesączania kłębuszkowego)

a/ mechanizm działania:

hamują uwalnianie Ca wewnątrzkomórkowego

umożliwiaja generowanie NO w ścianach naczyń

b/ przeciwwskazania:

1. niewydolność serca

2. stenoza aortalna/mitralna

3. nadwrażliwość

• Ostrożnie u osób z zaburzeniami krążenia mózgowego

• Stosuje się w rzucawce (przełom nadciśnieniowy), bo nie ma działania teratogennego

• Nie powinna być stosowana u osób z tętniakiem aorty brzusznej

• Todralazynę się wycofuje, może wywołać reakcję immunologiczną przypominającą toczeń, podobnie u osób długo przyjmujących hydralazynę

Lek z wyboru w nadciśnieniu cięzkim lub złośliwym

Nitroprusydek sodu - dawniej podawano go w rzucawce, teraz w MEGA ciężkim nadciśnieniu

Diazoksyd - doraźnie, szybko ↓ ciśnienie

- mocno i niedługo,

- podnosi glikemię, bo hamuje wydzielanie insuliny

c/ zalety:

1. korzystny profil metaboliczny

2. poprawa parametrów lipidowych

3. poprawa tolerancji glukozy

d/ wady/działania uboczne:

1. hipotonia ortostatyczna

2. zaostrzenie niewydolności serca (↑ retencji Na i H2O)

3. osłabienie

4. męczliwość

5. poprawiają mikcję u osób z przerostem gruczołu krokowego

e/ zalecamy w nadciśnieniu z:

1. oprzerostem prostaty

2. astmą, POCHP

3. miażdżycą zarostową

4. dyslipidemią

5. 5. ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW IMIDAZOLOWYH:

Rylmanidyna, moksonidyna wyszły z klonidyny

a/ wskazania:

1) dla osób, które nie mogą przyjmować innych leków

2) podejrzewanych o nadciśnienie spowodowane wygórowaną reakcjami

psychicznymi

b/ zalety:

1. dobra tolerancja

2. neutralność metaboliczna

3. regresja przerostu LK

c/ wady:

1. zawroty głowy

2. obrzęki

3. zaparcia (ant. Rec. Imidazolowych werapamil!)

4. impotencja

5. Cena

d/ przeciwwskazania:

1. depresja

2. niewydolność nerek

3. ciążą

Leki stosowane w nadciśnieniu:

● współczulny:

Antagoniści α1

Antagoniści ß1, ß2( w macicy i oskrzelach)

- blokada w naczyniach powoduje skurcz

- ↓ pracę serca

● przywspółczulny:

- wykorzystują nerw błędny

- powodują zwolnienie akcji serca

Angiotensynogen

*oksygenazy w ścianie nachyń i zrębie mięśniówki

U niektórych pacjentów będzie np. dominujący wpływ na nerki, u innych na naczynia.

Spironolakton - hiperprolaktynemia

- zaburzenia wątroby

Eplerenon - selektywny inhibitor dla aldosteronu w sercu i ść. Naczyń

Miejscem centralnym są inhibitory konwertazy, bo mają 2 drogi działania - na konwertazę i hamują drogę bradykininy

Leki osoczowe i tkankowe:

Hydrofilne lipofilne

Kaptopril RAA peridopril

Angiotensyna I

ACE ą

Dlatego + statyny = wyłączamy alternatywne drogi owstawania AT

Znaczenie r-ów zaangażowanych w udziale IKA i AIIA:

AT1 - wszystkie znane niekorzystne funkcje angiotensyny II

AT2 - dzialanie antyproliferacyjne, zahamowanie syntezy kolagenu, regulacja

Apoptozy

AT4 - działanie wazodilatacyjne (uwalnianie NO)

Prozakrzepowe

AT5 - stymulacja wydzielania katecholamin

☼ Porównianie wpływu IKA i AIIA na składowe systemu RAA

IKA AIIA receptor

Renina ↑ ↑

Angiotensyna I ↑ ↑

Angiotensyna II ↓ ↑ ATII

Aldosteron ↓ ↓

Angiotensyna 1-7 ↓ ↑ AT 1-7

Angiotensyna 3-8 ↓ ↑ AT 4

Bradykinina ↑ = B2

*AIIA - sartany

Losartan - metabolizm

Losartan →met. E 3174 (wątroba)

Świetny pomysł → zastosowanie u osób z hiperurykozurią i dną moczanową z

Nadciśnieniem

Telmisartan - uwrażliwia tk. Obwodowe na działanie insuliny (PPAR γ)

Angiotensyna II w mikrokrążeniu klębkowym:

↑ oporu tetniczki doprowadzającej

↓ napływ osocza do kłębuszka

↑obkurczenia komórek mezangium + rozplem

↑ przepuszczalności błoy klebuszka

↑ opór tetniczki odprowadzającej

↑ wzrost ciśnienia wewnątrz kłębuszkowego

= PRZESĄCZANIE KŁĘBUSZKOWE (GFR)

↓ NERKOWY PRZEPŁYW KRWI (RBF)

Nefroprotekcyjne działanie AIIA:

↓ opór tętniczki doprowadzającej

↓przepuszczalności bł. Filtracyjnej kłębuszka

Rozkurcz komórek mezangium

↓opór tętniczki odprowadzającej

↓ CIŚNIENIE WEWNĄTRZKŁĘBUSZKOWE

1. bad. Mikroalbuminy

2. białkomocz/za późno/

AT1 w nerce - ↑natriurezy

IKA AIIA IKA+AIIA

Renina ↑ ↑ ↑

Ang. I ↑ ↑ ↑

Ang. II ↓ ↑ =

Stym. AT1 ↓ ↓↓ ↓↓

Stym. AT2 ↓ ↑ =

Aldosteron ↓ ↓ ↓

Angiotensyna 1-7 = ↑ ↑

Bradykinina ↑ = ↑

Aktywność reninowa osocza ARO

- Miara aktywności reniny w osoczu

- mierzy się ją jako szybkość wytwarzania Ang I (ng/ml/godz)

- wskaźnik aktywności układu reniny

Ang I Ang II renina ARO

IKA(inh. konw.) ↑ ↓ ↑ ↑

ARB (sartany) ↑ ↑ ↑ ↑

DRI (inh.reniny) ↓ ↓ ↑ ↓

Nowe leki hipotensyjne:

1) Inhibitory reniny:

- ramikiren

- zamikiren

- aliskiren

2) Inhibitory wazopeptydazy:

- omapatrylat

3) Antagoniści receptorów endoteliny:

- bosentan (w nadciśnieniu płucnym)

- darusentan

- tezosentan

4) Antagoniści receptorów aldosteronu:

- eplerenon

Działania niepożądane:

• bóle głowy

• rumień skórny

• obrzęki kończyn dolnych

• efekt hipotensyjny

*Dlatego dodaje się leki moczopędne.

*Czasem występuje odruchowa tahykardia - dołączamy ß bloker

Rosiglitazon - agonista PPARγ

- ↓ ciśnienie tętnicze

- ↑ insulinowrażliwości (↓stężenie insuliny w osoczu)

- ↓stężenia glukozy

*↓stężenie insuliny, która normalnie powoduje retencję Na, ↓akt. ukł. Współczulnego, wyrzut insulinopodobnuch czynników = obniżenie ciśnienia

Inne leki hipotensyjne:

- otwierające kanaly potasowe (pinacodyl, kromakalin, nikorandil)

- antagoniści obojętnej endopeptydazy

- cyklatamina

- L-arginina (↑ NO)

- ant. Rec. Neuropeptydu Y

- ant. Rec. V1 (po urazach, zaburzają łącze między przysadką i podwzgórzem)

4

Inh. reniny

ßbloker

Renina

Angiotensyna II

Angiotensyna I

Enzym konwertujący

Inh. konwertazy

bradykinina

Inh. nieakt.

kininy

Kaszel, obrzęki

Aldosteron

↑reabs. Na

Przebudowa ♥ i naczyń

Ant. aldosteronu

↑ pragnienia ↑wazopresyny

Ant. Rec. Ang II

Receptory A II

↑ PDGF, ↑ FGF

Nerki:

- uszk. Mezangium

- ↑ reabsorbcki Na

- obkurczenie arterioli

dopr i odprowadzających

Skurcz naczyń:

Receptory AII

↑ uw. Reniny

↑ ukł. adrenergicznego

Angiotensyna II

AT3 AT4 ATX AT1-7

Chymaza

Tonina

Katepsyna

CAGE

Tachyfilaksja, akt. najczęściej u osób z hiperlidemiami

---