FARMAKOLOGIA - nauka o lekach; nazwa pochodzi z greckiego Farmakon-lek i Logos- nauka, wiedza

DRUG - w angielskiej terminologii - każdy związek działający farmakologicznie, który niekoniecznie jest lekiem w ścisłym tego słowa znaczeniu

Farmakologia zajmuje się:

• mechanizmami działania leków na organizm

• działaniami leczniczymi i niepożądanymi

• problemami losów leku w organizmie i wzajemnego oddziaływania pomiędzy lekami

FARMAKOLOGIA KLINICZNA - dział zajmujący się klinicznymi aspektami leczenia farmakologicznego

W związku ze stałym zainteresowaniem rozwoju nauki o leku wprowadza się do leczenia nowe, bardziej aktywne i bardziej wybiórczo działające związki lecznicze co wymaga rozszerzenia badań nad mechanizmami ich działania do czego służą nowe doświadczalne metody i stąd powstaje wiele nowych działów farmakologii np.farmakogenetyka, immunofarmakologia i inne.

Działy farmakologii:

1. Farmakokinetyka

• zajmuje się matematyczną oceną ilościową procesów kinetycznych jakim lek podlega w organiźmie

• obejmuje wchłanianie, dostępność biologiczną, rozmieszczenie w tkankach, biotransformację i wydalanie

2. Farmakodynamika

• bada wpływ leku na organizm i poszczególne narządy

• bada mechanizm działania leku

- w zależności od metody wyróżniamy: farmakodynamikę biochemiczną, molekularną, genetyczną

LEK - to substancja lub jej metabolit wywołujaca w organizmie określony

efekt terapeutyczny, profilaktyczny lub diagnostyczny.

• różne postacie leków mogą mieć różne czasy działania

• postacie leków o przedłużonym działaniu stosuje się doustnie i pozajelitowo

• stosowane doustnie charakteryzują się powolnym uwalnianiem i wchłanianiem związków czynnych

• postacie stosowane pozajelitowo wykazują długotrwałe działanie głównie z powodu powolnego wchłaniania z miejsca podania leku

• z powodu zmiany struktury chemicznej leku można spowodować większe gromadzenie się leku i wówczas lek ten ma większe powinowactwo do jakiejś tkanki niż inne leki

• LIPOSOMY - mikroskopijne pęcherzyki zbudowane z fosfolipidów, które mogą stworzyć układ nośnikowy dla leków zamkniętych w tych pęcherzykach zmieniając w ten sposób właściwości farmakokinetyczne leku

• leki podawane w tej postaci przenikają zdecydowanie łatwiej przez błony komórkowe

• leki są bardziej oporne na enzymy powodujące ich rozkład oraz nie przenikają przez barierę krew-mózg

• liposomy nie są toksyczne i jako naturalne składniki organizmu normalnie ulegają przemianom metabolicznym

• wiele leków działa nie tylko jako forma wyjściowa (podstawowa) lecz ulega przemianie do czynnych metabolitów wskazując przy tym farmakologiczne działanie porządane

• czasem metabolit działa silniej niż związek macierzysty, a czasem dopiero metabolit wykazuje działanie farmakologiczne - forma PRO-DRUG (podany lek jest prekursorem właściwie działającego związku)

NAZEWNICTWO LEKÓW:

• każdy wprowadzony do lecznictwa lek ma swoją nazwę, wzór chemiczny, określoną budowę chemiczną lub przybliżoną charakterystykę chemiczną związku czynnego oraz właściwą nazwę handlowa nadaną i zastrzeżoną przez producenta

• podstawą leku jest nazwa międzynarodowa, która informuje nas o podstawowej budowie chemicznej, z której wywodzi się ten lek

• nazwy międzynarodowe są zastrzeżone przez co są dowolnie używane przez producentów dla identyfikacji pod względem chemicznym związku

• w lecznictwie używamy także nazw grupowych, które określają charakter działania leków należących do danej grupy, niezależnie od ich pochodzenia, budowy chemicznej czy właściwości fizykochemicznych np.leki p/bólowe (Analgatica), leki nasenne (Hypnotica), leki uspokajające (Sedativa)

WŁAŚCIWOŚCI LEKÓW I RODZAJE REAKCJI ORGANIZMU NA ICH DZIAŁANIE

Wprowadzając lek do organizmu zawsze spodziewamy się pewnej swoistej dla leku reakcji organizmu w sposobie działania leku : jakościowe i ilościowe oraz różne reakcje organizmu na wprowadzony lek.

Zaliczamy tutaj:

1. SYNERGIZM - polega na tym, że 2 lub więcej leków zastosowanych równocześnie lub w krótkich odstępach czasu wspiera się wzajemnie w działaniu farmakologicznym, a wynikiem tego wsparcia jest sumowanie lub potęgowanie działania leków

• S.addycyjny - występuje gdy działanie 2 lub więcej leków podanych razem=sumie działania poszczególnych składników; uwidacznia się to po podaniu leków o podobnym punkcie uchwytu i mechanizmie działania (1+1=2)

• S.hiperaddycyjny (potęgowanie) - zachodzi gdy działanie leków podanych razem jest większe niż suma działania poszczególnych składników; obserwujemy to przy zastosowaniu leków o różnym punkcie uchwytu, a przy tym samym kierunku działania

Przykład: alkohol etylowy i barbiturany wzmagają wzajemnie swoje działanie uspokajające i nasenne (1+1=3,4,5)

2. ANTAGONIZM - polega na wzajemnym oddziaływaniu 2 leków działających przeciwnie dających w efekcie zahamowanie lub zniesienie ich działania farmakologicznego

• A.konkurencyjny (kompetycyjny) - występuje gdy 2 leki (agonista i antagonista) mające ten sam punkt uchwytu konkurują o ten sam receptor; mogą wypierać się wzajemnie z wiązania z receptorem przy czym proces ten może się odbywać zgodnie z prawem działania mas, większego powinowactwa do receptora lub stężenia jednego z leków konkurujących; szybkość procesów wzajemnego wypierania zależy od trwałości wiązania leku z receptorem (nalokson-morfina)

• A.funkcjonalny (czynnościowy) - 2 leki o różnym punkcie uchwytu wywołują przeciwne działanie (norepinefryna-acetylocholina)

• A.niekonkurencyjny - agonista i antagonista mają inne punkty uchwytu nawet w obrębie tego samego kompleksu receptorowego

• A.chemiczny - dwa leki reagujące ze sobą tworzą związek słabszy lub nieczynny biologicznie; to zjawisko wykorzystujemy w leczeniu zatruć (Mg²⁺-tetracykliny)

3) TACHYFILASKJA - zjawisko polegające na szybkim wygaszeniu działania

leku

Przykład: podając dożylnie efedrynę po każdym następnym jej wstrzyknięciu występuje coraz słabsze podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi, aż w końcu mięśnie gładkie naczyń przestają reagować na lek

4) TOLERANCJA - podobna do tachyfilaksji lecz rozwijająca się wolniej

• Do uzyskania tej samej reakcji staje się konieczne stopniowe zwiększanie dawki leku

Przykład: lecznicza dawka morfiny dla osoby dorosłej: 10-15mg, a w przypadku rozwoju tolerancji na ten lek do uzyskania pełnego p/bólowego efektu niezbędna jest coraz większa dawka dobowa, która z czasem może znacznie przekraczać nawet dawkę toksyczną w warunkach normalnych

5) NADWRAŻLIWOŚĆ NA LEKI - może być uwarunkowana genetycznie lub zostać nabyta

• objawia się na tle uczuleniowym u osób z wrodzoną skłonnością do reagowania w sposób gwałtowny i nietypowy na minimalne dawki leku w stosunku, do których wykazują uczulenie

6) IDIOSYNKRAZJA - stan zwiększonej odczynowości organizmu na określony związek chemiczny

• odmienna ilościowo reakcja na lek związana z wrażliwością osobniczą, a wynika z nieprawidłowych przemian biochemicznych leku w organizmie

• uwarunkowana genetycznie lub nabyta różni się zasadniczo od objawów uczuleniowych, przy których dochodzi do reakcji antygen - przeciwciało

7) KUMULACJA - gromadzenie się leków w organizmie

• zachodzi w przypadku podawania dawek leku w zbyt krótkich odstępach czasu tak, że organizm nie jest w stanie całkowicie wydalić dawki poprzedniej przed podaniem następnej

• zachodzi przy lekach mających długi biologiczny okres półtrwania, czyli lekach łatwo wchłanianych z miejsca podania a wolno metabolizowanych i wydalanych z organizmu

• w organizmie dochodzi do sumowania się działania każdorazowo gromadzących się pozostałości małych ilości dawek i z reguły po podaniu kolejnej dawki może zostać wywołane nagłe zatrucie tzw.ZATRUCIE KUMULACYJNE, podobne do podania dawki toksycznej

• zależy od wiązania się leku z białkami krwi oraz od gromadzenia się w tkankach, do których dany lek wykazuje szczególne powinowactwo

• prawidłowo jest gdy dawka dobowa = ilości leku wydalanego z organizmu w tym samym czasie

TOKSYCZNOŚĆ LEKU I DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Każdy lek może wywołać toksyczne lub niepożądane działanie jeśli zaaplikujemy go w zbyt dużej dawce przez zbyt długi czas lub gdy zostanie podany osobie z nadwrażliwością na dany lek. Musimy zapomnieć, że istnieje lek aktywny i całkowicie bezpieczny w stosowaniu. Praktycznie brak jest różnicy między lekiem a trucizną i wówczas wartość dawki jest decydująca jak będzie związek działał.

Każde inne działanie leku poza leczniczym określamy mianem jako:

1. objawy toksyczne powstające w wyniku przedawkowania leku tzn.gdy nastąpi przekroczenie maksymalnej dawki leczniczej

2. działania niepożądane co warunkuje przydatność danego środka w lecznictwie i określa zakres jego działania

• objawy niepożądane mogą być ściśle związane z głównym działaniem lub występować od niego niezależnie

Pamiętajmy także o odróżnieniu uczulenia na leki od nadwrażliwości na leki. Leki p/nowotworowe o dużej toksyczności są przykładem leków, które stosujemy w lecznictwie ze względu na dużą wartość działania głównego pomimo licznych działań niepożądanych. Najczęściej objawy niepożądane występują ze strony przewodu pokarmowego w postaci nudności, wymiotów, krwawień i owrzodzeń.

UWAGA! Jednym z niezmiernie ważnych aspektów niepożądanego działania niektórych leków jest ich szkodliwy wpływ na płód. Leki takie stosowane w pierwszym okresie ciąży (okres organogenezy) działają teratogennie prowadząc do obumarcia zarodka lub jego uszkodzenia, zniekształceń i innych wad wrodzonych. W drugim okresie ciąży tj.w okresie rozwoju płodu leki jak i inne szkodliwe czynniki mogą powodować obumarcie płodu oraz różne jego uszkodzenia - DZIAŁANIE EMBRIOTOKSYCZNE.

W działaniu farmakologicznym leku u płodu musimy uwzględniać kinetykę jego przemian w organizmie matki jak i w obrębie łożyska. Rozmieszczenie leku w organizmie wraz z jego metabolizmem w łonie matki warunkują dostępność leku dla płodu. Lek z organizmu matki przechodzi do płodu z krwi tętniczej przez przestrzenie międzykosmkowe do naczyń włosowatych płodu znajdujących się w kosmkach i dalej przechodzi do płodu przez żyłę pępowinową. W fizjologii łożysko jest traktowane jako swoista bariera ochronna płodu. Pierwszych 7-10 dni po zapłodnieniu jest uważane za bezpieczne w sensie ryzyka teratogenności. Embriogeneza (od 10-56 dnia ciąży) to różnicowanie się narządów i największe narażenie teratogenne. Każdy z narządów się tworzących osobno ma własny czas różnicowania i rozwoju, jednak czasami okresy te ulegają nałożeniu z czego wynika powstawanie mnogich wad rozwojowych. Zaś w okresie płodowym (2 ostatnie trymestry ciąży) kształtuje się głównie układ płciowy i zachodzi końcowe różnicowanie i dojrzewanie OUN. Wówczas toksyczne działanie leków stosowanych w tym okresie może spowodować upośledzenie umysłowe, zaburzenia rozwoju i czynności płciowych.

MECHANIZMY DZIAŁANIA LEKÓW

Badanie ich jest podstawową dziedziną farmakologii, a ich znajomość pozwala na:

• racjonalne stosowanie leków

• uzyskanie możliwie optymalnego działania leczniczego

• uniknięcie niekorzystnych oddziaływań między lekami jak i tych związanych z chorobą organizmu

Mechanizm działania leków:

1. wiekszość leków wykazuje działanie poprzez wpływ na receptor.

2. działanie o charakterze fizykochemicznym nie łącząc się ze swoistymi receptorami określonych tkanek (leki zobojętniające)

3. działanie enzymatyczne (inhibitory konwertazy)

Wybiórczość działania leków i ich siła działania wynika głównie z wiązania się z określonymi receptorami błonowymi lub w przypadku hormonów z określonymi receptorami wewnątrzkomórkowymi.

DAWKOWANIE LEKÓW

Farmakologiczne działanie leków zależy od ich stężenia we krwi i tkankach. Zwykle jest proporcjonalne do ilości leku wprowadzonego do organizmu tj.dawki leku. w miarę zwiększania dawki leku a tym samym zwiększania stężenia tego leku we krwi następuje nasilenie reakcji na lek ze strony narządów czy tkanek. Jednak w pewnym zakresie dawek staje się proporcjonalne do logarytmu stężenia (by uzyskać większe działanie dawkę zwiększamy wielokrotnie by uzyskać odpowiednie stężenie we krwi).

LEKI STOSOWANE W DAWKACH JEDNORAZOWYCH ORAZ DAWKACH DOBOWYCH

Dawka dobowa danego leku określa jego ilość zastosowaną w pojedyńczych dawkach w ciągu doby. Liczba dawek jednorazowych w ciągu doby może być różna, ale jest bardzo ważna w przypadku stosowania leków o długotrwałym działaniu łatwo się kumulujących.

Rodzaje dawek:

1. d.progowa (minimalna) - określa najmniejszą ilość środka wywołującą już pewne reakcje ze strony organizmu

2. d.lecznicza - wywołuje wyraźne zmiany w czynności narządów; charakteryzuje się pobudzeniem lub zahamowaniem ich czynności w granicach fizjologicznych; największą dawkę leczniczą nazywamy maksymalną

3. d.uderzeniowa (np.antybiotyki) - początkowe dawki są znacznie większe (~2 razy) od następnych dawek tzw.dawek podtrzymujących; stosujemy je w celu szybszego uzyskania aktywnego stężenia leku we krwi czyli skuteczniejszego leczenia

4. d.toksyczna - określamy większe ilości leku wywołujące zaburzenia czynności organizmu w granicach patologicznych (działanie trujące)

5. d.śmiertelna - najmniejsza ilość leku, która poraża ważne dla życia czynności organizmu powodując śmierć (np.czynność serca, oddychania)

Najbardziej miarodajna dla leku jest dawka wywołująca swoisty odczyn biologiczny u połowy badanych zwierząt. Wyróżniamy więc dawki lecznicze dla 50% badanych zwierząt (DC
), toksyczne (DT
) i śmiertelne (DL
). Badane związki o potencjalnych działaniach leczniczych podajemy zwierzętom doświadczalnym dożylnie, doustnie, dootrzewnowo, a przenoszenie wyników na ludzi odbywa się na podstawie wartości DL
uzyskanej na zwierzętach.

Często używa się pojęcia wskaźnika lub indeksu terapeutycznego wg.Ehrlicha, który określa stosunek między dawką bezpieczną działającą skutecznie a dawką mogącą wywołać niepożądane objawy toksyczne.

wskaźnik terap. =

Maksymalna dawka dla dorosłych jest określana na ogół w odniesieniu do osób dojrzałych płci męskiej o masie ciała 70 kg.

Dawkowanie u dzieci.

Dawniej dawkę dla dziecka wyprowadzano z dawki dla dorosłych obliczając odsetek dawki np.
,
,
. Obliczając dawkę leku w stosunku do wieku dziecka pomija się różnicę we wzroście, masie i w zależnej od wieku odmiennej wrażliwości na leki.

Dawka dla dziecka do lat 12 =

Wg.innej zasady można obliczyć:

4
liczba lat + 20 = % dawki dorosłego

U ludzi starszych, powyżej 60 roku życia, stosuje się wiele leków w mniejszych dawkach np.
lub
dawki maksymalnej z tego powodu, iż wzmaga się reakcja organizmu głównie na niektóre leki co pozostaje w

związku z:

• upośledzeniem czynności wątroby

• zaburzeniami czynności gruczołów wydzielania wewnętrznego

• zmianami miażdżycowymi

• odchyleniami masy ciała

SPOSOBY WPROWADZANIA LEKÓW DO ORGANIZMU

• szybkość działania leku zależy od drogi wprowadzenia go do organizmu

• leki mogą działać miejscowo lub ogólnie

Leki o działaniu miejscowym:

• nie wchłaniają się z powierzchni skóry i błon śluzowych do krwi

• działają tylko w tym miejscu, w którym zostały zastosowane

Leki wywołujące działanie ogólne:

• przenikają przez skórę, błony śluzowe

• wchłaniają się z tkanki mięśniowej, podskórnej

• działanie to następuje po dostaniu się do krwioobiegu

Drogi podania leków:

1. drogi enteralne przez przewód pokarmowy

1. drogą doustną - Per Os (p.o.)

• najczęstsza droga wprowadzania leku do organizmu

• leki podane tą drogą wykazują wolniejsze i słabsze działanie niż podane drogą pozajelitową

• szybkość wchłaniania zależy od:

• postaci leku

• ukrwienia błony śluzowej żołądka i jelit

• pH treści żołądkowej

• wypełnienia żołądka treścią pokarmową

• motoryki jelit

• czas pojawienia się działania leku = 20-40 min.

2. doodbytniczo - Per Rectum (p.r.)

• wchłaniają się bezpośrednio do żyły głównej dolnej z pominięciem wątroby

• nie ulegają zmianom pod wpływem enzymów przewodu pokarmowego

• nie są metabolizowane w wątrobie, a więc działają silniej i szybciej niż p.o.

• czas pojawienia się działania leczniczego = 15-30 min.

3. podjęzykowo - Sublingulae

2. drogą parenteralną - pozajelitową

1. wstrzyknięcia podskórne (s.c.)

• leki dostają się do krwioobiegu w ciągu 15-20 min.

• podajemy roztwory wodne, jałowe, izotoniczne o odczynie obojętnym

• szybkość przenikania do krwi zależy od:

• stopnia ukrwienia tkanek

• rodzaju użytego rozpuszczalnika

• wielkości cząsteczki leku

• stężenia roztworu w jakim dany lek rozpuszczono

2. wstrzyknięcia dożylne (i.v.)

• po podaniu lek natychmiast miesza się z krwią

• działanie farmakologiczne występuje prawie natychmiast

• podajemy leki o roztworach jałowych, izotonicznych, o pH = lub zbliżonym do pH płynów ustrojowych

3. wstrzyknięcia domięśniowe (i.n.)

• właściwości jak przy podaniu podskórnym

• podajemy roztwory olejowe i zawiesiny, które charakteryzują się wolniejszym wchłanianiem niż roztwory wodne - otrzymujemy formę leku o PRZEDŁUŻONYM DZIAŁANIU

4. przez drogi oddechowe - Per Inhalationem

• podajemy np.środki p/astmatyczne

• stosujemy bezpośrednio na błony śluzowe jamy ustnej (np.nitrogliceryna) lub nosa

• podajemy najczęściej leki w aerozolach

• szybkość wchłaniania zależy od:

• wielkości cząsteczki rozproszonego leku (im mniejsze cząsteczki tym szybciej docierają one do płuc)

• czas pojawienia się działania leku jest liczony w sekundach

3. peletki - leki o możliwości wszczepiania pod skórę

• zaletą jest ich wolne wchłanianie z miejsca podania i długie działanie

MECHANIZM CHEMICZNY DZIAŁANIA LEKÓW

1. Teoria receptorowa - działanie leków reaktywnych chemicznie polega zgodnie z tą teorią na tym, że docierają one i łączą się z określonymi, wybiórczo reagującymi strukturami komórek nazywanych receptorami

RECEPTOR - takie ukształtowanie cząsteczek komórki, które swoiście wiąże cząsteczkę leku w wyniku czego dochodzi do powstania efektu farmakologicznego.

• Cząsteczka leku, który ma wywrzeć działanie farmakologiczne musi mieć określoną wielkość i konfigurację przestrzenną z właściwym rodzajem grup funkcyjnych, określonych pozycjach, aby pasowały do receptora jak klucz do

Zamka

Im bardziej jest złożona budowa leku, im bardziej pasuje do kodu wiązań receptora tym bardziej swoiste i wybiórcze jest jego działanie.

Właściwości leku o działaniu receptorowym ma dwie podstawowe

(wg.Ariensa i Stevensona):

• Powinowactwo leku do receptora - określa stopień przylegania cząsteczki leku do receptora i jest ono odwrotnie proporcjonalne do stałej dysocjacji wiązania LEK-RECEPTOR

• leki o dużym powinowactwie do receptora łączą się najłatwiej z receptorem, ale również najtrudniej odczepiają się od niego

• samo połączenie z receptorem nie wystarcza do jego pobudzenia

• aktywność wewnętrzna leku - zdolność leku do pobudzenia receptorów

AGONIŚCI - leki obdarzone dużym powinowactwem do receptorów i dużą aktywnością wewnętrzną

• pobudzają one czynność komórek w sposób tzw.zaprogramowany przez receptor

ANTAGONIŚCI - leki, które nie posiadają aktywności wewnętrznej, a mają powinowactwo do receptora - blokują receptor

• w sytuacji, gdy receptor jest zablokowany przez antagonistę np.adrenalinę wówczas agonista nie może dotrzeć do receptora, czyli nie może wyzwolić efektu farmakologicznego (leczniczego)

• wiązanie leków z receptorem

• WIĄZANIE TYPU VANDER WAALSA - wiązanie jonowe lub wodorowe jest wiązaniem dość luźnym, słabym i łatwo ulegającym rozbiciu; w ten sposób związany lek łatwo odszczepia się od receptora i jego działanie ustaje

• WIĄZANIE KOWALENCYJNE - silniejsze i praktycznie nie odwracalne; efekt farmakologiczny może zaniknąć gdy:

• Nastąpi reakcja chemiczna leku z innym związkiem, a powstały produkt nie będzie miał zdolności do kowalencyjnego związania się z receptorem

• W organiźmie zostaną zsyntetyzowane nowe receptory

• Punktu uchwytu działania leku - może się on znajdować wewnątrz komórki, na jej powierzchni lub też w przestrzeni pozakomórkowej

• interakcja lek-receptor może wyzwolić różne efekty m.in.poprzez zmianę przepuszczalności błon biologicznych lub zmianę ich zdolności transportowych

• przez zmianę czynności receptorów błonowych

• przez zmianę określonych enzymów (działanie większości leków jest uwarunkowane ich interakcją z enzymami)

• ilościowe aspekty działania leku

• działanie leku zależy od dawki (stężenia) i jest proporcjonalne do jej logarytmu

1. jeśli leki A,B wywierają taki sam efekt maksymalny lecz A wywiera go w dawkach mniejszych niż lek B to mówimy, że lek A ma większą aktywność lecz tę samą intensywność działania

2. jeśli lek A wywiera efekt farmakologiczny w mniejszych dawkach, a równocześnie jego efekt maksymalny jest większy od leku B to mówimy, że lek A ma większą aktywność jak również i większą intensywność działania

PODSUMOWANIE : większa aktywność leku wynika z większego jego powinowactwa, natomiast zwiększenie intensywności zależy od aktywności wewnętrznej

WYBIÓRCZOŚĆ DZIAŁANIA LEKÓW

Większość leków wywiera równocześnie różnorodne działania

• leki o wysokiej wybiórczości działania tzn.działające tylko na jeden narząd lub jedną czynność (np.glikozydy nasercowe działające na mięsień sercowy) - gromadzenie się leku w większym stężeniu w narządzie efektorowym.

• Zdarza się, że przyczyną powinowactwa leku do danego narządu jest większe zagęszczenie swoistych receptorów w danym narządzie.

LOSY LEKÓW W ORGANIZMIE

Od momentu podania leku do organizmu dochodzi do licznych następujących po sobie i związanych z sobą procesów, które obejmują dzieje leku w organiźmie. Całość toczących się procesów określamy skrótem LADME.

L - uwalnianie

A - wchłanianie

D - dystrybucja

M - metabolizm

E - eliminacja

L - warunkiem działania leku jest jego uwolnienie z danej postaci ponieważ obecność leku w formie rozpuszczonej jest niezbędnym warunkiem wchłaniania leku. Ilość uwolnionego z preparatu i przechodzącego do roztworu leku określa się jako oddawalność co determinuje jego dostępność biologiczną.

Transport leków przez błony biologiczne:

1. dyfuzja bierna - podstawowy mechanizm przenikania większości leków

• przebiega zgodnie z różnicą stężeń leków tzn.od stężenia większego do mniejszego

• przenikająca przez błonę ilość leku wskutek dyfuzji biernej jest proporcjonalna do powierzchni błony, a odwrotnie proporcjonalna do jej grubości

• szybkość dyfuzji w układzie zamkniętym maleje w miarę zmniejszania się różnicy stężeń, aż ustaje całkowicie po wyrównaniu stężeń po obu stronach

• mając do czynienia z układami (kompartamentami) otwartymi, w których z jednej strony następuje stała dostawa leku, z drugiej-równoważna jego eliminacja to wówczas dyfuzja będzie przebiegać stale ze stałą szybkością

2. dyfuzja przez pory - przenikanie leku rozpuszczonego w wodzie przez wypełnione wodą kanaliki tzw.pory w ścianie błony komórkowej (dyfuzja bierna leków)

• lek dostaje się razem z wodą z zewnętrznego kompartmentu do wewnętrznego

• kierunek i szybkość tej formy transportu zależy od różnicy ciśnień hydrostatycznych, liczby porów w danej błonie oraz ich średnicy i grubości

• głównym czynnikiem limitującym i determinującym dyfuzję przez pory jest wielkość cząsteczek (łatwo dyfundujące są związki o masie cząsteczkowej do 150,natomiast związki o masie cząsteczkowej do 400 dyfundują trudniej i to tylko przez niektóre pory)

3. transport przenośnikowy - jego mechanizm jest związany z obecnością w błonie specjalnego systemu przenośnikowego

• przenośnik - składnik komórki mający określone powinowactwo do wiązania chemicznego z transportowaną substancją

• kompleks przenośnik - lek dyfunduje z jednej strony błony na drugą, gdzie ulega ponownej dysocjacji uwalniając cząsteczkę leku do fazy wodnej

• przenośnik powraca do swego pierwotnego położenia, gdzie ponownie może przyłączyć następną cząsteczkę

• wyróżniamy dwa rodzaje transportu:

• transport czynny

• transport substancji wbrew różnicy stężeń

• zależność od dostawy energii

• swoistość strukturalna

• wysycanie

• hamowanie przez konkurentów

• lek przenikający przez błonę może na skutek transportu czynnego być przerzucony z roztworu o mniejszym stężeniu do roztworu o większym stężeniu wbrew różnicy stężeń

• transport ten wymaga dostarczenia energii, a jest hamowany przez trucizny metaboliczne, niedobór tlenu i obniżenie temperatury

• transport czynny ulega wysycaniu tzn.,że jego szybkość początkowo się zwiększa w miarę zwiększania się stężenia substancji transportowej (leku), ale tylko do pewnej granicy

• jeśli wszystkie przenośniki zostaną zaangażowane to wówczas szybkość transportu będzie stała i nie będzie się zwiększać mimo zwiększania stężenia leku

• jeśli dwie substancje są transportowane przez ten sam system przenośników to wówczas jedna z nich hamuje, współzawodnicząc o przenośnik, transport drugiej

• dostarcza do komórek m.in. glukozę i aminokwasy, utrzymuje stały skład elektrolitów we wnętrzu komórek (pompa sodowa)

• jest istotny w transporcie błonowym niektórych leków, głównie w wydzielaniu kanalikowym leków do moczu, żółci, wchłanianiu leków z układu pokarmowego jak i w transporcie przez barierę krew-(płyn mózgowo-rdzeniowy, łożysko) i inne

• dyfuzja ułatwiona - transport przenośnikowy działający zgodnie z różnicą stężeń cząsteczek leków transportowanych

• nie wymaga energii

• nie jest hamowana przez trucizny metaboliczne

• w transporcie błonowym leków nie odgrywa istotnego znaczenia

4. pinocytoza - swoista forma transportu przypominająca fagocytozę drobnoustrojów przez makrofagi

• małe kuleczki cieczy lub małe cząsteczki stałe wnikają w postaci wodniczki do błony, wędrują na jej drugą stronę i tam zostają usunięte do fazy wodnej

• transport głównie kwasów tłuszczowych, fragmentów białek, kwasów nukleinowych

• w przypadku leków nie ma istotnego znaczenia

A - wchłanianie leków

• lek musi ulec wchłonięciu z miejsca podania co jest uwarunkowane:

• właściwościami fizycznymi i chemicznymi leku (budowa chemiczna, rozpuszcz. W tłuszczach)

• rodzajem i właściwościami barier miejsca wchłaniania (budowa morfologiczna i skład chemiczny)

1. wchłanianie przez skórę - stosowanie leków na powierzchnię skóry ma na celu głównie działanie miejscowe

• wchłanianie przez skórę odbywa się przez: naskórek oraz przez torebki włosa i gruczoły łojowe i potowe

• naskórek ze względu na swoją grubość i pokrycie cienką warstwą łoju umożliwia wchłanianie związków lipofilnych

• intensywność i szybkość wchłaniania leków (oprócz właściwości) zależy od stężenia leku oraz stanu skóry tzn.jej wilgotności, stopnia ukrwienia i uszkodzeń

2. wchłanianie przez płuca - głównie leki stosowane w postaci gazów, par i aerozoli

• leki te dostają się z powietrzem oddechowym do pęcherzyków płucnych i tam dyfundują do krwi

• intensywność i kierunek tej dyfuzji określa różnica ciśnienia parcjalnego danego gazu lub pary między powietrzem pęcherzykowym a krwią

• ciśnienie parcjalne we krwi jest wprost proporcjonalne do liości gazu rozpuszczonego we krwi i odwrotnie proporcjonalne do jego rozpuszczalności we krwi

• w przypadku aerozoli i zawiesin istotną rolę odgrywa wielkość cząsteczek (im mniejsze tym łatwiej, szybciej i głębiej mogą się dostać do płuc)

• do pęcherzyków płucnych docierają tylko cząsteczki o średnicy 1μm

3. wchłanianie prze błony śluzowe

• leki mogą wchłaniać się przez wszystkie błony śluzowe:

• jamy ustnej

• żołądka

• jelit

• nosa

• oczu

• oskrzeli

• dróg rodnych

• głównym miejscem wchłaniania jest błona śluzowa układu pokarmowego głównie żołądka i jelit

• błona śluzowa jamy ustnej jest b.silnie ukrwiona i z tego względu wiele leków wykazuje b.dobre wchłanianie po podaniu podjęzykowym (np.azotyny, morfina, nikotyna)

• podstawowy czynnik decydujący o wchłanianiu leków z żołądka - stopień jonizacji w kwaśnym środowisku soku żołądkowego

• leki wrażliwe na działanie kwasów podaje się doustnie w postaci kapsułek lub drażetek nie rozpuszczających się w kwaśnym środowisku

• stopień wypełnienia żołądka i szybkość opróżniania - zmniejszenie stężenia leku po jego rozcieńczeniu w treści pokarmowej hamuje szybkość wchłaniania zależnego od różnicy stężeń

4. wchłanianie w jelitach - jelita zwłaszcza cienkie są głównym miejscem wchłaniania leków podawanych doustnie

• ważna jest:

• duża powierzchnia błony śluzowej

• długi czas kontaktowania się leków z powierzchnią

• budowa anatomiczna błony przystosowana do procesów resorbcji

• skład treści żołądkowej

• enzymy soków trawiennych mogą unieczynniać niektóre leki np.insulinę

• leki podawane na czczo wchłaniają się lepiej

• DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA LEKU - odsetek dawki podanego leku dostającej się do krążenia ogólnego, która zależy od intensywności i stopnia przemian jakim lek ulega w ścianie jelit, wątrobie

• EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA - zmniejszenie ilości leku po jego wchłonięciu z jelit przed dotarciem do krążenia ogólnego

5. wchłanianie z tkanki podskórnej i mięśniowej

• leki wchłaniają się bezpośrednio do krwi (zasadniczą barierą jest dla nich ściana naczyń włosowatych)

• czynnik ograniczający szybkość wchłaniania - odpływ krwi z sieci naczyń włosowatych (ze wzgl. na dużą szybkość dyfuzji przez ścianę naczyń włosowatych)

• dzięki temu wchłanianie można zwiększyć przez spowodowanie przekrwienia miejsca podania

• można zmniejszyć przez zwężenie naczyń

• ogromne znaczenie ma rodzaj zastosowanego rozpuszczalnika (roztwory olejowe są wolniej wchłaniane niż wodne)

D - dystrybucja leków w organizmie

1. wiązanie z materiałem biologicznym

• leki po wniknięciu do krwi rozpuszczają się w całej objętości osocza (czas trwania ~1min.)

• we krwi lek zostaje w mniejszym lub większym stopniu związany w sposób

odwracalny z białkami krwi, głównie albuminami (w mniejszym stopniu z niektórymi globulinami)

• lek związany z białkiem jest w zasadzie nieczynny

• nie bierze udziału w dystrybucji

• nie jest metabolizowany ani wydalany

• nie przenika do tkanek

• nie wywiera działania farmakologicznego

• stanowi formę magazynu, z którego jest wolno uwalniany (w miarę zmniejszania się frakcji wolnej leku w płynach ustrojowych)

• między frakcją wolną a związaną leku istnieje równowaga dynamiczna

• przez przesączanie wydalana jest jedynie część leku niezwiązana z białkami krwi

• zmniejszenie wiązania leku zwiększa wydalanie kłębkowe

UWAGA: jeśli zdolność wiązania leku zostaje „wysycona” to po podaniu następnej dawki stężenie czynnej, czyli wolnej formy leku gwałtownie się zwiększa co doprowadza do wzmożonego efektu farmakologicznego (znacznej toksyczności)

• stopień wiązania z białkami leku warunkuje czas wystąpienia działania i długotrwałość jego działania

2. teoria kompartmentowa dystrybucji - objętość, przestrzeń organizmu, w której lek ulega równomiernemu rozmieszczeniu nazywamy KOMPARTMENTEM

• czynnikiem determinującym to rozmieszczenie wewnątrz organizmu i przenikanie do tkanek, w których dochodzi do interakcji lek-receptor jest ukrwienie danej tkanki

• szybkość transportu określonych leków jest uwarunkowana m.in.obecnością tzw.aktywatorów transportu błonowego (np.hormony)

• leki rozmieszczają się nierównomiernie w płynnych kompartmentach

• w zależności od rozmieszczenia wyróżniamy:

• rozmieszczenie wyłącznie wewnątrznaczyniowe

• rozmieszczenie w krwi i płynie tkankowym

• rozmieszczenie w całej objętości wody ustrojowej

• rozmieszczenie głównie w tkance tłuszczowej oraz całej objętości wody całkowitej

3. przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego i mózgu

• tkanka OUN oddzielona jest od krwi swoistymi lipidowymi barierami:

• krew-mózg

• krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, zapewniającymi izolację

• przenikanie odbywa się przez dystrybucję prostą

• w lekach w formie nie zjonizowanej podstawowym czynnikiem ograniczającym szybkość przenikania jest rozpuszczalność w lipidach

• w lekach w formie zjonizowanej - znaczenie ma stopień jonizacji

• stopień ich przenikania do mózgu jest proporcjonalny do stosunku frakcji nie zjonizowanej w odpowiednim pH krwi

• przenikanie leków do tkanki mózgowej zachodzi nie we wszystkich okolicach mózgu jednakowo

4. przenikanie przez barierę łożyskową

• łożysko stanowi unikalny układ błon, który oddziela i równocześnie łączy krążenie matki i płodu, tu następuje:

• wymiana tlenu

• bioregulatorów

• substancji odżywczych, budulcowych

• produktów przemiany materii między matką a płodem

• główną rolę w transporcie łożyskowym odgrywa:

• dyfuzja bierna

• ułatwiona

• transport czynny

• pinocytoza

• dyfuzja prosta (przenikanie leków przez błony zgodnie z gradientem stężeń) odnosi się tylko do stężenia frakcji leku niezwiązanej z białkami

• duże znaczenie w transporcie łożyskowym ma:

• powierzchnia wymiany

• grubość błony dzielącej naczynia włosowate

• wielkość przepływu krwi w łożysku

M - METABOLIZM - biotransformacja leków; przemiany jakim lek ulega w organizmie

• procesy te prowadzą do przekształcania związków rozpuszczalnych w lipidach i apolarnych na związki rozpuszczalne w wodzie i polarne, które mogą być usunięte z moczem

• zw.rozp.w lipidach i nie posiadające ładunku elektrycznego (apolarne) są wchłaniane zwrotnie w komórkach krętych nerek i b. Wolno wydalają się z organizmu

• w procesie biotransformacji lek może ulec przekształceniu na równie czynny metabolit jak subst.wyjściowa

• metabolity mogą być również czynne farmakologicznie, ale posiadają inne właściwości

• metabolity są toksyczniejsze niż subst.wyjściowa

• biotransformacja leku łączy się z utratą aktywności biologicznej

• metabolity mogą mieć wpływ na losy pierwotnego leku w organizmie

• metabolity mogą zmieniać stopień wiązania leku z białkami, jego dystrybucję, metabolizm i wydalanie

• głównym miejscem przemiany leków jest wątroba (w niewielkim stopniu krew lub inne tkanki - większość procesów zachodzi w mikrosomach komórek miąższowych wątroby)

• metabolizm leków jest procesem enzymatycznym (lek musi połączyć się z enzymem co jest warunkowane określonym powinowactwem)

• proces przyłączania leku do enzymu może być hamowany przez subst.konkurencyjne

• warunkiem zapoczątkowania reakcji enzymatycznej jest wniknięcie leku do wnętrza mikrosomów

• leki w organizmie ulegają 2-m podstawowym przemianom:

1. procesy (reakcje) pierwszej fazy

• utlenianie

• hydroliza

• dehalogenacja

2. procesy (reakcje) drugiej fazy

• procesy chemiczne przebiegające najczęściej wtórnie (po przekształceniu leku w procesach 1-szej fazy) i polegają na sprzęganiu (kondensacji) leku z określonym związkiem endogennym (np.kw.glukuronowym, siarkowym, octowym, glicyną)

• reakcje te unieczynniają związek pierwotny - są reakcjami detoksykacyjnymi

Procesy 1-szej fazy najczęściej unieczynniają związek czynny modyfikując budowę chemiczną leku w ten sposób, aby mogły zajść reakcje 2-j fazy (doprowadzają do wytworzenia grup czynnych uniemożliwiających procesy sprzęgania).

E - wydalanie leków

1. wydalanie przez nerki z moczem

1. kłębkowe (przez przesączanie w kłębkach)

• nerka składa się z 2mln kłębków

• powierzchnię tworzy śródbłonek naczyń włosowatych o wyjątkowej porowatości, które pozwalają na przenikanie cząsteczek związków o masie do 60 000

• wszystkie leki niezależnie od właściwości są szybko przesączane (oczywiście tylko ich wolna frakcja)

2. kanalikowe (przez wydzielanie wybiórcze w kanalikach krętych)

• w nabłonku kanalików nerkowych znajduje się kilka mechanizmów transportu przenośnikowego przystosowanych do tzw. przerzucania leków z krwi do moczu wbrew różnicy stężeń

• wyróżniamy dwie grupy takich przenośników oddzielnie dla anionów i kationów

• jeśli lek wydalany jest wyłącznie przez przesączanie kłębkowe (bez wchłaniania zwrotnego) to biologiczny okres półtrwania tego leku = 1h

• jeśli wydalanie następuje przez sprawnie działający transport kanalikowy to biologiczny okres półtrwania tego leku może wynosić kilka minut

• wydzielania kanalikowe leków wykazuje wszystkie właściwości charakterystyczne dla transportu czynnego

2. wydalanie przez wątrobę z żółcią

• przebiega tylko częściowo w wyniku dyfuzji prostej

• do żółci są wydalane związki o masie cząsteczkowej większej niż 400-500 (masa ta jest najważniejszym czynnikiem warunkującym wydzielanie do żółci)

• w komórkach tych istnieje sprawny transport przenośnikowy, który m.in.uniemożliwia zagęszczenie w żółci subst.endogennych (kwasy, bilirubina)

• w skutek transportu czynnego są przerzucane z krwi do żółci np.antybiotyki

• leki osiągają w żółci stężenie kilkadziesiąt a nawet kilkaset razy większe niż we krwi

• po wydaleniu lipofilnych leków z żółcią do jelit są one na powrót wchłaniane do krwi

• krążenie jelitowo-wątrobowe leku zostaje przerwane dopiero wówczas, gdy lek w wyniku biotransformacji w wątrobie utraci swą lipofilność

3. wydalanie ze śliną - jest zdeterminowane:

• wielkością cząsteczki leku

• rozpuszczalnością

• stopniem jonizacji

• zależy od intensywności wydzielania śliny

• stosunek wielu leków w ślinie do ich stężenia w osoczu jest dla danego osobnika stałym i może służyć jako wskaźnik stężenia w osoczu

4. wydalanie przez jelita - tą drogą wydalana są głównie sole metali ciężkich np.żelazo, rtęć, które wydalane są z kałem

5. wydalanie przez płuca - proces dyfuzji, który podlega takim samym prawom jak wchłanianie

• drogą tą są wydalane związki lotne o wystarczającej lipofilności np.środki znieczulające ogólnie, olejki eteryczne, alkohol

• szybkość zależy od wielkości przepływu krwi przez płuca oraz stopnia wentylacji płuc

6. wydalanie przez skórę z potem - nabłonek gruczołów potowych jest przepuszczalny głównie dla nie zjonizowanych cząsteczkę leków

• z potem wydala się w znacznym stopniu vit.B
  i jej metabolity

7. wydalanie z mlekiem

• naturalne składniki mleka wydzielane są zarówno w wyniku dyfuzji prostej jak i transportu czynnego

• do mleka może przedostać się z krwi matki wiele leków przy czym nabłonek pęcherzyków gruczołu sutkowego zachowuje się jak błona lipidowa rozdzielająca krew ppH=7,4 od mleka o pH=6,6

• leki o charakterze słabych zasad przenikają do mleka w większym stopniu i osiągają stężenie większe niż w osoczu; leki kwaśne - odwrotnie

• do mleka łatwo przenikają:

• dobrze rozpuszczalne w tłuszczach leki znieczulające ogólnie

• niektóre barbiturany

• nikotyna

• chloramfenikol

• leki p/zakrzepowe

• p/padaczkowe

• p/cukrzycowe

• niektóre środki przeczyszczające

• benzodiazepiny i moczopędne tiazydy

• kofeina, salicylany - w ilościach nieznacznych

• stosując leki u karmiących matek należy zawsze wziąć pod uwagę ich przenikanie do mleka (działanie toksyczne dla płodu, możliwość alergizacji, zmiana właściwości smakowych mleka)

• leki pojawiają się w mleku średnio po 30-90 min. po ich podaniu

• wydzielanie trwa ~1h

• UWAGA: w przypadku użycia przez matkę leków takich jak: antybiotyki, alkaloidy sporyszu, benzodiazepiny, tiazydy, pochodne hydantoiny należy bezwzględnie przerwać karmienie

1

---