Leczenie zakrzepicy żył głębokich
Istnieją 3 sposoby leczenia zakrzepicy żył głębokich:
zatrzymanie postępu zakrzepicy żylnej lekami o działaniu przeciwkrzepliwym
rozpuszczenie śródżylnej skrzepliny lekami fibrynolitycznymi
chirurgiczne usunięcie skrzepliny z żył głębokich
Chirurgiczne usunięcie skrzepliny z żył głębokich
powinno być stosowane u chorych w młodym lub średnim wieku,
z zakrzepicą proksymalnych żył trwającą nie dłużej niż 5 do 7 dni
Leczenie polegające na rozpuszczaniu skrzepliny w żyłach głębokich streptokinazą lub aktywatorami plazminogenu (urokinaza, tkankowy aktywator plazminogenu)
sprzyja udrożnieniu żył objętych skrzepliną,
bywa związane z ciężkimi powikłaniami krwotocznymi, zwłaszcza przy stosowaniu streptokinazy
rozważane u chorych z masywną, rozległą zakrzepicą żył głębokich, np.
z bolesną siniczą zakrzepicą żył kończyny dolnej (phlegmasia coerulea dolens)
Najczęstszy sposob leczenia: heparynami i doustnymi antykoagulantami
Początek leczenia przeciwkrzepliwego
Niezależnie od wskazań, leczenie to rozpoczyna się zawsze od dożylnego wlewu lub od podskórnych wstrzyknięć heparyny. Na jego początku, przez 4 do 5 dni, należy podawać jednocześnie heparynę i doustny antykoagulant.
Wpływ doustnych antykoagulantów z grupy dwuhydroksykumaryny na układ krzepnięcia polega na
zablokowaniu cyklu witaminy K w komórkach wątroby
zatrzymaniu syntezy prawidłowych, hemostatycznie skutecznych postaci 4 czynników układu krzepnięcia:
protrombiny (czynnik II),
prokonwertyny (czynnik VII),
czynnika Christmasa (czynnik IX)
czynnika Stuarta (czynnik X)
Cykl witaminy K w hepatocytach jest również konieczny dla syntezy
białka C, jednego z 3 inhibitorów układu krzepnięcia
po podaniu pierwszej dawki antykoagulantu ten inhibitor znika z krążenia o wiele wcześniej niż 3 czynniki krzepnięcia (II, IX i X).
Zanim czynniki te nie obniżą się do leczniczo skutecznego poziomu, istnieje w układzie krzepnięcia przesunięcie równowagi w kierunku sprzyjającym zakrzepicy
Podawanie heparyny przez 4 do 5 dni na początku leczenia doustnymi antykoagulantami
przeciwstawia się tej tendencji
chroni chorego przed wystąpieniem lub pogorszeniem się zakrzepicy.
Różnice między leczeniem niefrakcjonowaną, standardową heparyną a drobnocząsteczkową heparyną
Heparyna
jest kwaśnym mukopolisacharydem
jej poszczególne cząsteczki różnią się znacznie między sobą pod względem liczby cukrowych podjednostek.
duża heterogenność cząsteczek, zwłaszcza heparyny niefrakcjonowanej (UFH), zwanej również standartową:
średnia masa jej cząsteczek wynosi ok. 15 kD (kilodaltonów), ale rozrzut zawiera się w granicach od 3 kD do 30 kD.
Ze zbioru cząsteczek standardowej heparyny wyizolowano frakcję o małej masie, nie przekraczającej 5,4 kD, którą nazwano heparyną drobnocząsteczkową (LMWH)
Tabela 3. Zasadnicze kierunki przeciwzakrzepowego wpływu heparyny |
|
→ |
przyspieszanie wiążącego działania antytrombiny |
Antytrombina (zwaną dawniej antytrombiną III)
fizjologiczny inhibitor układu krzepnięcia
wiąże się z aktywnymi postaciami czynników krzepnięcia, głównie z czynnikiem
Xa
IIa (trombina)
unieczynnia je w tym kompleksie
warunki fizjologiczne: przebiega dość wolno
wstrzyknięcie heparyny: przyśpiesza szybkość wiązania aktywnych czynników krzepnięcia przez ten inhibitor o ok. 3 rzędy wielkości
→ podstawa przeciwkrzepliwego działania heparyn
Różnice między UFH a LMWH w wywieraniu wpływu przeciwkrzepliwego, z których najistotniejsze są trzy:
Dla przyśpieszenia wiązania trombiny przez antytrombinę konieczne jest, by cząsteczka heparyny miała masę 5,4 kD lub większą i składała się z co najmniej 18 jednostek cukrowych
LMWH - przyśpieszają wiązanie przez antytrombinę aktywnego czynnika X, ale nie trombiny.
LMWH - o wiele większa biodostępność
UFH
Wstrzyknięta UFH wiąże się z szeregiem białek, z makrofagami i z komórkami śródbłonka
Wiązanie - co najmniej 70%
leczniczy wpływ - pozostałe 30%
Nieprzewidywalna i niejednokrotnie zmieniająca się w trakcie leczenia biodostępność UFH wymaga częstej oceny jej rzeczywistego działania przeciwkrzepliwego
Najczęściej wykonywanym badaniem laboratoryjnym, oceniającym ten wpływ jest
czas częściowej aktywowanej tromboplastyny (APTT) → powinien być on wydłużony od 1,5 do 2,5 razy w stosunku do wyjściowej wartości tego czasu u tego samego chorego przed rozpoczęciem leczeni
Najczęstszym sposobem leczenia zakrzepicy żył głębokich u dorosłego
dożylne wstrzyknięcie 5000 j
pożniej: dożylny wlew 1250-1500 j/godzin
Po ok. 6 h - pierwsze oznaczenie APTT
→ dostosowuje się dawkę podawanej we wlewie UFH do wyniku APTT (czasem i od masy ciała chorego)
LMWH
Wiązanie się LMWH z białkami, makrofagami i komórkami śródbłonka jest małe
biodostępność wynosi co najmniej 90%
ustalenie leczniczych dawek
uzależnione tylko od masy ciała
nie wymaga kontrolnych badań laboratoryjnych w przebiegu leczenia
wyniki rutynowych badań laboratoryjnych (w tym APTT) nie zmieniają się pod wpływem krążącej LMWH
wstrzykuje się niemal zawsze
podskórnie,
Cienką igłą na szczycie fałdu skóry powłok brzusznych lub klatki piersiowej,
co 12 lub co 24 godziny
Dawki lecznicze drobnocząsteczkowych heparyn zarejestrowanych w Polsce
Tabela 1. Lecznicze dawki drobnocząsteczkowych heparyn zarejestrowanych w Polsce |
Dwa wstrzyknięcia na dobę, co 12 godzin |
Fraxiparine (nadroparyna): 0,1 ml (950 j anty-Xa)/10 kg masy ciała Clexane (enoksaparyna): 1 mg (100 j anty-Xa)/1 kg masy ciała Fragmin (dalteparyna): 100 j anty-Xa/1 kg masy ciała Fluxum (parnaparyna): 112,5 j anty-Xa/1 kg masy ciała |
Jedno wstrzyknięcie na dobę, co 24 godziny |
Fraxiparine (nadroparyna): 0,2 ml (1.900 j anty-Xa)/10 kg masy ciała Clexane (enoksaparyna): 1,5 mg (150 j anty-Xa)/1 kg masy ciała Fragmin (dalteparyna): 200 j anty-Xa/1 kg masy ciała |
LMWH
są wydalane z ustroju przez nerki
→ mogą mieć przedłużony okres biologicznego półtrwania u chorych z niewydolnością nerek
→ jedyna grupa chorych, u których w trakcie leczenia LMWH należy oznaczać jej aktywność w osoczu zestawami diagnostycznymi określającym jednostki anty-Xa
Różny wpływ tych heparyn na uwalnianie ze śródbłonka inhibitora zewnętrznego toru krzepnięcia (TFPI)
75% zasobów tego inhibitora jest związane z powierzchnią komórek śródbłonka
UFH uwalnia tę pulę inhibitora
LMWH w mniejszym stopniu indukują przesunięcie śródbłonkowej puli TFPI do osocza
Wydaje się, że w przyszłości zostanie również określone znaczenie wpływu UFH i LMWH na
komponentę zapalną ściany żylnej w przebiegu zakrzepicy głębokich żył
biofizyczny wpływ heparyn na ścianę żyły objętej procesem zakrzepowym
Zmiana leczenia z heparyny na doustne antykoagulanty
Przy zmianie leczenia z dożylnego wlewu lub podskórnych wstrzyknięć jednej z heparyn na →podawanie doustnych antykoagulantów obowiązuje równoległe leczenie obydwoma lekami przez 4 do 5 dni. Celem takiego postępowania jest
szybkie osiągnięcie przeciwkrzepliwego wpływu przez heparynę w okresie, gdy cztery czynniki krzepnięcia (II,VII,IX i X) stopniowo znikają z krążenia zgodnie z ich okresami półtrwania
u chorych we wczesnym okresie zakrzepicy proksymalnych żył, 5 do 7 dni leczenia tylko UFH lub LMWH wyraźnie sprzyja szybszemu ustępowaniu objawów i zatrzymuje progresję zakrzepicy
Taktyka postępowania leczniczego u chorych z zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych:
Chorzy z zakrzepicą ograniczoną do żył głębokich goleni
powinni być leczeni od dnia ustalenia rozpoznania jednocześnie
heparyną (niefrakcjonowaną lub drobnocząsteczkową)
doustnymi antykoagulantami
po 4 lub 5 dniach takiego leczenia
odstawia się heparynę
kontynuuje podawanie doustnych antykoagulantów w dawce zależnej od wyników czasu protrombinowego
Chorzy z zakrzepicą tzw. proksymalnych żył głębokich (żyła udowa i/lub biodrowa)
powinni być leczeni przez 5 do 7 dni jedną z wymienionych heparyn
następnie dołącza się podawanie doustnych antykoagulantów
dalsze leczenie - jak wyżej
Leczenie zakrzepicy żył głębokich niefrakcjonowaną lub drobnocząsteczkowa heparyną
wyniki leczenia dwoma rodzajami heparyn, biorąc pod uwagę ich wpływ na
zmniejszenie rozmiarów skrzepliny,
częstość nawrotów zakrzepicy w przebiegu leczenia
częstość powikłań krwotocznych
→leczenie podskórnymi wstrzyknięciami LMWH jest co najmniej równie skuteczne i bezpieczne, jak leczenie dożylnym wlewem UFH w dawce kontrolowanej badaniami laboratoryjnymi
→leczenie zakrzepicy jednym wstrzyknięciem LMWH na dobę wydaje się być równie skuteczne i bezpieczne, jak leczenie dwoma wstrzyknięciami tej heparyny
→U chorych leczonych LMWH zmniejszenie rozmiarów skrzepliny, ilość krwawień i śmiertelność były kor zystniejsze w porównaniu z leczeniem UFH.
→Nie było istotnej różnicy między tymi grupami w częstości nawrotów zakrzepicy
→Jedna dawka LMWH w ciągu doby
mniejsza częstość krwawień,
nieco mniej skuteczna w zmniejszaniu rozmiarów skrzepliny niż dwie dawki
Reasumując, leczenie zakrzepicy żył głębokich jednym lub dwoma podskórnymi wstrzyknięciami LMWH w ciągu doby jest przyjętym, skutecznym i bezpiecznym sposobem leczenia zakrzepicy żył głębokich.
Przewlekłe leczenie przeciwkrzepliwe zakrzepicy żył głębokich
Z leczeniem tym związane są dwa problemy:
jak długo powinno ono trwać
jak powinno być prowadzone?
Podstawowym kryterium skuteczności tego leczenia jest
zmniejszenie częstości nawrotów zakrzepicy żył głębokich po pierwszym jej incydencie
Najczęściej stosuje się w tej wtórnej profilaktyce tzw. doustne antykoagulanty, pochodne dwuhydroksykumaryny.
W Polsce jest zarejestrowany jeden antykoagulant - acenokumarol, obecny pod trzema nazwami handlowymi:
Acenocumarol (Polfa),
Sintrom (Geigy)
Syncumar (Alkaloida)
Dawkę acenokumarolu ustala się i kontroluje w trakcie leczenia chorego za pomocą
czasu protrombinowego
Międzynarodowy Znormalizowany Wskaźnik (INR) tego czasu powinien się zawierać między 2,0 a 3,0.
Czas stosowania wtórnej profilaktyki doustnymi antykoagulantami zależy od okoliczności towarzyszących zakrzepicy żylnej
Jeżeli początek tej zakrzepicy był poprzedzony znanym bodźcem prozakrzepowym, to okres podawania doustnych antykoagulantów wynosi ok. 3 miesięcy. np.
zabiegiem operacyjnym,
ciężkim urazem
obłożną chorobą,
Jeżeli takiego bodźca nie było i zakrzepica żylna ujawniła się bez uchwytnej przyczyny (idiopatyczna), wówczas podawanie antykoagulantów winno trwać od 6 do 12 miesięcy
Obecność takiej zakrzepicy u młodych ludzi (2 lub 3 dekada życia) powinna skłaniać do badań w kierunku trombofilii bezpośrednio po zakończeniu leczenia antykoagulacyjnego.
U chorych z utrwaloną nabytą skłonnością do zakrzepicy żylnej - wtórna profilaktyka przeciwzakrzepowa powinna trwać dożywotnio. np. u chorych z
nieoperacyjnym nowotworem
przerwaniem rdzenia kręgowego
Łatwość leczenia podskórnymi wstrzyknięciami LMWH skłoniła niektórych autorów do porównania skuteczności wtórnej profilaktyki zakrzepicy żył głębokich LMWH z podobną profilaktyką doustnymi antykoagulantami.
Podskórne wstrzyknięcia LMWH zamiast podawania doustnych antykoagulantów są uzasadnione w dwóch sytuacjach:
Jeżeli chory ma żyły powierzchowne trudno dostępne do wkłuć i nie jest możliwe regularne pobieranie próbek krwi do oznaczeń czasu protrombinowego, które są konieczne w trakcie leczenia antykoagulantami.
Jeżeli chory jest bardzo wrażliwy na doustne antykoagulanty i reaguje nadmiernym wydłużeniem czasu protrombinowego (INR ponad 3,0) nawet na najmniejszą dawkę acenokumarolu (1mg). Taka sytuacja występuje niekiedy u chorych
w 7 lub późniejszej dekadzie życia
z uszkodzeniem wątroby
W obydwu sytuacjach alternatywą dla doustnych antykoagulantów jest jedna w ciągu doby lecznicza dawka LMWH.
Ambulatoryjne leczenie zakrzepicy żył głębokich
Drobnocząsteczkowa heparyna może być bezpiecznie i z korzyścią stosowana w ambulatoryjnym leczeniu chorych z zakrzepicą proksymalnych żył głębokich dolnych kończyn.
Czynnikiem przemawiającym za leczeniem ambulatoryjnym tych chorych jest mniejszy koszt leczenia. Ekonomiczna analiza wykazuje, że na istotnie większy koszt szpitalnego leczenia składają się elementy związane z pobytem chorego w szpitalu. Różnica kosztów między dobową dawką UFH a LMWH, aczkolwiek istniejąca, w niewielkim stopniu rzutuje na różnicę między kosztem leczenia ambulatoryjnego a szpitalnego.
Tabela 2. Przeciwwskazania do ambulatoryjnego leczenia drobnocząsteczkową heparyną zakrzepicy żył głębokich od początku jej przebiegu |
Przeciwwskazania socjalne:
|
Nowe leki stosowane w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy żył głębokich
Hirudyna
nie wymaga obecności antytrombiny
jest bezpośrednim inhibitorem trombiny
unieczynnia ją zarówno w postaci krążącej, jak i związanej z włóknikiem
znajduje się w wydzielinie gruczołów gębowych pijawek,
dla celów leczniczych jest otrzymywana metodą inżynierii genetycznej
rekombinowana nosi nazwę desirudyny
bivalirudyna jest jej półsyntetycznym analogiem
była z powodzeniem stosowana w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich u chorych poddawanych alloplastyce stawu biodrowego
dane dotyczące jej zastosowania w leczeniu zakrzepicy głębokich żył są nieliczne
stosowanie leczniczych dawek hirudyny jest ograniczone brakiem leku neutralizującego jej działanie w przypadkach powikłań krwotocznych
Hirugen ,hirulog, argatroban
grupa syntetycznych związków
bezpośrednie inhibitory trombiny
naśladują częściowo działanie hirudyny
są one antygenowo różne od heparyny
zastępują jej działanie u chorych z poheparynową małopłytkowością
najczęściej stosowany argatroban
melagatran
bezpośredni inhibitor trombiny
niedawno poddany próbom klinicznym
stosowany w podskórnych wstrzyknięciach
otrzymanie go w postaci wchłanianej po doustnym podaniu
doustny prekursor melagatranu określono kodem H376/95
heparynoidy
grupą związków o działaniu przeciwkrzepliwym
związki strukturalnie zbliżone do glikozaminoglikanów
istniejących w błonach komórek śródbłonka
pełniących rolę kofaktorów naturalnych inhibitorów układu krzepnięcia
danaparoid
najlepiej poznany
był stosowany z dobrymi wynikami w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy żył głębokich
antygenowo różny od heparyny
może ją zastąpić u chorych z poheparynową małopłytkowością
Zdolność heparyny do zwiększenia antykoagulacyjnej aktywności antytrombiny o ok. 3 rzędy wielkości jest nierozłącznie związana z obecnością pięciocukrowej sekwencji (pentasacharydu) w cząsteczce heparyny. Jedynie 1/3 cząsteczek heparyny zarówno UFH, jak i LMWH, zawiera ten pięciocukier. Pozostałe cząsteczki heparyny są niezdolne do aktywacji antytrombiny. Pentasacharyd zwiększa ok. 300 razy zdolność antytrombiny do neutralizacji czynnika X.
SR90107A/ORG35540
pentasacharyd
wprowadzony do prób klinicznych w postaci podskórnych wstrzyknięć
selektywny, zależny od antytrombiny (a więc pośredni) inhibitorem aktywnego czynnika X, ale nie trombiny
W pierwszych próbach klinicznych stwierdzono korzystne działanie w
zapobieganiu zakrzepicy głębokich żył po alloplastyce stawu biodrowego
leczeniu tej zakrzepicy
W chwili obecnej jednakże zarówno profilaktyka, jak i leczenie tej zakrzepicy opierają się głównie na 2 grupach leków: heparynach i doustnych antykoagulantach z grupy dwuhydroksykumaryny.
7