CHINOLONY, NITROFURANY, SULFONAMIDY

wpływają na syntezę lub metabolizm bakteryjnego DNA

LEKI HAMUJĄCE SYNTEZĘ KWASU FOLIOWEGO

wyróżnia się dwa rodzaję:

1. sulfonamidy hamujące syntezę dihydrofolianu u niektórych bakt i pasożytów

2. inhibitory reduktazy kwasu foliowego, którę blokują działanie teo enzymu i tworzenie tetrahydrofolianu:

a)pirymetanina, hamuje redukcję kwasu foliowego u niektórych pierwotniaków stos w leczeniu toksoplazmozy i malarii

b)metotreksat, hamuje redukcję kwasu foliowego w kom ssakówstos w leczeniu chorób nowotworowych i autoimmunologicznych

c)trimetoprym, selektywnie blokuje redukcje kwasu foliowego u bakt

MECHANIZM DZIAŁANIA:

syntaza dihydropteroilanu

pterydyna + kw. p-aminobenzoesowy (PABA) --> dihydrofolian

sulfonamidy (sulfametoksazol) są struktturalnymi analogami PABA i kompetycyjnie hamują syntazę dihydropteroilanu, podanie PABA p/działa ich aktywności

reduktaza kwasu foliowego

dihydrofolian --> tetrahydrofolian

trimetoprim hamuje reduktazę kw. Foliowego

ssaki nie są zdolne go syntetyzować dlatego muszą go przyjmować z pokarmem. Dihydrofolian po wchłonięciu przekształcany do tetrahydrofolianu i aktywnych pochodnych folianu, które dostarczają aktywnych atomów C w czasie syntezy puryn i innych składników DNA.

Trimetoprym ma 100 000 razy większe powinowactwo do enzymu reduktazy kwasu foliowego u bakterii niż w kom ssaków

SULFONAMIDY

budowa chemiczna i farmakokinetyka

-pochodne sulfanilamidu, najczęściej stos. zw. Sulfafurazol i sulfametoksazol (okrs. Półt. 6-10h)

-wchłanianie w jelicie + łatwo przenikają do tkanek i płynów ustrojowych (w tym płyn mózgowo-rdzeniowy)

-przekształcaja się do nieaktywnych związków na drodze N-acetylacji, utlenianiu i sprzęganiu z kw glukuronowym w watrobie

-zw. Macierzysty i jego metabolity wydalane są z moczem, dlatego pacjentom zaleca się pić duże ilości wody podczas leczenia sulfo. (metabolity mogą powodować krystalurię, gdyż mogą wytrącać się w cewkach nerkowych w związku ze słabszą rozpuszczalnością w moczu niż zw macierzysty)

- stały się przyczyna rozwoju oporności drobnoustrojów na ich dz, dlatego wprowadzono połączenie sulfonamidów z trimetroprimem w zw z czm znowu jest szerzej stos

zakres działania, wskazania i oporność bakt.

-dz moczopędnie, hipoglikemicznie i p/bakt

-główne zastos. Przy leczeniu zakażeń układu moczowego

-do zapobiegania lub leczenia zakażeń powierzchownych skóry np. Po oparzeniach tj. sulfadiazyna (zawierającą sól srebrowa sulfadiazyny)

-w leczeniu wrzodziejącego zap. Brzegów powiek i spojówek, przewlekłęgo zapalenia spojówek, i innych zakażeń okulistycznych tj. sulfacetamid

działania niepożądane:

-wysypka skórna o charakterze reakcji nadwrażliwości(różne nasilenie np. w postaci zespołu Stevensa-Johnsona)

-krystaluria

-zaburzenia żoł-jelit

-ból głowy

-zap. Wątroby

-dz. toksyczne na szpik kostny

przeciw wskazania:

-niedokrwistośc hemolityczna u osów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

sulfonamidy dzielimy na:(w zależności od siły wiązania z białkami osocza)

1)krótkim czasie dz (okr półt <8h)

-szybkie wchłanianie z p pok i szybkie wydalanie przez nerki

-d. co 4-6h do 6 dni

PRZYKŁADY:

SULFAFURAZOL(Amidoxal)

-mała toksyczność

-stos w zakażeniach dr moczowych

-obserwuję się szybką poprawę stanu zdrowia u dzieci z przewlekłymi zmianami ziarniakowatymi

SULFAKARBAMID(Urenil)

-stos w zakażeniach dr moczowych

-profilaktycznie przy drobnych zabiegach urologicznych

2)średnim czasie dz (8-16h)

SULFAMETOKSAZOL

-d dwa razy dziennie

-przechodzi do płynu mózgowo rdzeniowego

-najczęściej stos z postaci preparatu złożonego z trimetroprimem pod nazwa ? KOTRIMOKSAZOL(Biseptol, Bactrim)

-hamują metabolizm na dwóch różnych etapach (powyższe schematy przy mechanizmie dz)

-dz bakteriostatycznie na G- i G+ nie dz na prątki, grzyby i wirusy

-łatwo przenika do tkanek (największe st osiąga w płucach i nerkach

-stos w zakażeniach wkł moczo, gruczołu krokowego, ukł odd, pokarm, narządów płciowych

3)długim czasie dz (16-60h, czasem >60h z powodu wtórnej resorbcji z kanalików nerkowych)

-szybko wchłaniane z p pok, ale wolno wydalane

SULFALEN(Longum)okr półt 40-60h

SULFADOKSYNA+PIRYMETANINA(Fansidar)

-okr półt 120h, podawany raz w tygodniu

-stos w leczeniu malarii opornej na inne leki

4) słabo wchłaniane z p pok

SULFASALAZYNA(Salazopiryn)

-dz p/bakt, p/zap, immunosupresyjnie

-stos w przewlekłym wrzodziejącym zap j grubego i RZS

TRIMETOPRIM

-syntetyczna pochodna aminopirymidyny

-d. wchłania się w jelicie i łatwo przenika do tkanek

-intensywnie metabolizowana w wątrobie

-metabolity+zw. Macierzysty wydalane z moczem

-ulega koncentracji w tk. Gruczołu krokowego i wydzielinie pochwy

-dz. na wiele O2 pałeczek G- i kilka drobnoustrojów G+

-stos. W leczeniu infekcji dr. Moczowych

DN:

-nudności

-wymioty

-bóle w nadbrzuszu

-wysypkę + inne reakcje nadwrażliwości

-zap. Wątroby

-trombocytopenię

-leukopenię + inne zabu hematologiczne

TRIMETOPRYM-SULFAMETOKSAZOL(TMP-SMX)

farmakokinetyka

-tri i sulf dz. synergistycznie, w infekcji bakt stos. Się je w prep. Złoż. Zaweierających stałe dawki leków (czas pół obu 10h)

zakres działania i wskazania

-TMP-SMX dz. na bakt z rodziny enterobacteriaceae w tym: escherichia coli, klebsiella pneumoniae, proteus, enterobacter, aktywny przeciw bulkholderia cepacia, haemophilus influenzae, moraxella catarrhalis, niektóre szczepy salmonella i shigella

-stos. Do leczenia zakażeń ukł moczowego i gruczołu krokowego

-lek z wyboru w leczeniu infekcji płuc wywołanych przez pneumocystic jiroveci (carinii) i nocardia asteroides

DN:

-podobne do DN każdego z tych leków

-niedokrwistość megaloblastyczna u osób z niedoborem kw. Foliowego

Sulfonamidy do stos miejscowego:

SULFARINOL

-krople do nosa, stos w nieżytach bł śluzowych nosa

-nie stos z powodu powikłań nerkowych i częstych odczynów alergicznych

SULFACETAMID

-krople do oczu stos w bakt zap spojówek, rogówki, zapobiegawczo po urazach i oparzeniach gałki ocznej

DN:

-zaburzenia ze stronu ukł pok(brak apetytu, nudności, bóle żoł, wymioty, biegunki)

-objawy alergiczne (wysypki, gorączki, zespół Stevensa-Johnsona)

objawy neurotoksyczne (bóle głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia, zamroczenia, zespoły psychotyczne, stany depresyjne)

-objawy hepatotoksyczne (cholestaza, hepatitis, martwica wątroby)

-hematotoksyczność (anemia aplastyczna, trombocytopenia, agranulocytoza)

FLUOROCHINOLONY

-szeroki zakres dz. baktriobójczego

budowa chem i mech dz.

-hamuja dwa rodzaje bakteryjnej topoizomerazy DNA:

1) topoizomerazę typu II

2) topoizomerazę typu IV, odpowiadana za oddzielenie DNA siostrzanego hromosomu po zakończeniu replikacji DNA (jest to DEKATENACJA)

(enzymy te są odpowiedzialne za utrzymanie DNA w stabilnej i aktywnej biologicznie formie)

rozwidlenie DNA w czasie |

|

\ |

\ \ /

gyraza DNA wprowadza \

Ujemne „superzwinięcia” Replikacja DNA

które eliminują /

Dodatnie „superzwinięcia” /

/

*superzwinięcia(superhelisy, do zamknięcia kolistego DNA bakt.)

-u bakt. G+ głównym celem działania fluorochinolonów jest topoizomeraza typu IV

-u bakt. G- jest gyraza DNA

farmakokinetyka:

-d. wchła się w jelicie

-przenikają do wielu tkanaek gdzie osiągają 2-5 razy wyższe st. niż st. we krwi

-metabolizm w watrobie

-wydalane z moczem w postaci niezmienionej i metabolitów

zakres działania i wskazania:

-bakt/bójcze w szerokim zakresie na G+ i G- i mykobakterie

-dz. zależne od st.

-długotrwały efekt poantybiotykowy (od 2 do 6 godzin po spadku st. leku bakt nie mogą ponownie wzrastać)

-doskonała aktywnośc szczególnie do infekcji wywołanych przez G- tj.: pałeczki jelitowe, dwoinkę rzeżączki, chlamydie tzn.

-zakażenia dróg moczowych

-zap. Gruczołu krokowego

-zap. Narządów miednicy

-a także zasto. W terapii biegunki o etiologii bakt. Wyw. Przez campylobacter, salmonella, shigella, yersinia enterocolitica + biegunki podróżnych

-można je kojarzyć w terapii: zakażeń jamy brzusznej, kości i stawów, skóry oraz u pacjentów z goraczką w przebiegu neutropenii

„udoskonalone” fluorochinolony dz silnie p/G- stos w leczeniu:

-infekcji dr odd --> zap. Zatok, i oskrzeli

-poszpitalnych zap płuc

-gruźlicy lekooporowej

-owrzodzenia rogówki pochodzenia bakt.

Oporność bakt na fluorochinolony rozwija się w wyniku 2 mechanizmów:

1) zmiany w enzymach docelowych (topoizomerazach)

2) zmian w dostepie leku do enzymów docelowych

(3)) oporność w wyniku ekspresji błonowych białek transportowych lub dz pompy usuwającej lek, G- mają także zmniejszone poziomy poryn w bł zew, przez co fluorochonolony nie mogą wnikać do wnętrza bakt.

DN i Interakcje:

-zap i pęknięcia ścięgien

-nie stos u małych dzieci, młodzieży, ciężarnych i karmiących

-zaburzenia gospodarki węglowodanowej(hipo i hiper glikemia)

-drgawki

-fototoksyczność

-wydłużenie odstępu QT--> częstoskurcz komorowy

-hamują metabolizm kofeiny i teofiliny(pacjenci powinni ograniczyc lub zrezygnować z jej przyjmowania)

INNE LEKI P/BAKT

NITROFURANTOINA

-syntetyczna pochodna nitrofuranu

-stos doustnie

-szybko wydalana z moczem

-dz ograniczone tylko do pęcherza moczowego w związku z osiąganiem małego st we krwi

-przyjmowana z pokarmem zwiększa jej wchłanianie i redukuje ryzyko podrażnienia p pok

-b/bójcza na G+ i G-

DN: (aby ich uniknąć należy stos postać makrokrystaliczną, bo ma duże kryształy lku które wolno się rozp w jelicie)

-podrażnienia p pok

-nudności

-wymioty

-biegunka

rzadziej:

-zwłóknienie płuc

-zap wątroby

-zabu hematologiczne

DAPTOMYCYNA

-cykliczny lipopeptyd

-b/bójcze do G+, bo blokuje syntezę kw nukleinowych

-dz p/metycylinoopornym szczepom stephylococcus aureus (MRSA), wankomycynoopornym s. aureus i enerokokom.

Stos: (dożylnie raz na dobę)

-zakażenia skóry po zabiegach chirur

-owrzodzenia stóp w przebiegu cukrzycy i oparzeń

-wiąże się z surfaktantem, dlatego nie należy jej stos w leczeniu zap płuc

POLIMYKSYNA B

-antybiotyk polipeptydowy, dz na skłądnik fosfolipidowy bł kom bakt, przerywa jej ciągłośc i doprowadza do wycieku cytoplazmy z kom.

-skłądnik kremów i maści zawierających bacytracynę, neomycynę lub trimetoprym

-stos w leczeniu zakażeń skóry i oczu

-dz na większośc bakt G-

-podawana pozajelitowo b nefrotoksyczna

RIFAKSYMINA

-pochodna rifampicyny

-podawana doustnie, ale nie wchłania się z p pok

-stos w biegunkach podróżnych powyżej 12 r.ż

---