ZAPALENIE (inflammatio)
- reakcja obronna unaczynionych tkanek na różne uszkodzenia. To dynamiczny proces trwający od powstania uszkodzenia do jego ustąpienia.
- dotyczy zaburzeń w krążeniu, zmian wstecznych i rozplemowych.
- każde uszkodzenie tkanek powoduje odczyn zapalny, ale jego przebieg jest różny:
- miejscowy
- uogólniony
- jest procesem obronnym, ale może być też przyczyną różnych zaburzeń i upośledzenia czynności tkanek (jak dochodzi do zmian wstecznych lub postępowych albo wytwarza się nadwrażliwość
PRZYCZYNY ZAPALEŃ
- wszystkie te czynniki uwalniają albo aktywują w miejscu uszkodzenia chemiczne mediatory zapalenia
wewnątrzustrojowe
samozatrucie uszkadzające tkanki
przeciwciała przeciw obcym antygenom, albo autoagresja
martwica spowodowana niedokrwieniem (albo czym innym )
nowotwory złośliwe
obecność enzymów np. trypsyny w krwi
wewnątrzustrojowe
urazy mechaniczne (zmiażdżenia albo przerwanie ciągłości tkanek)
czynniki fizyczne- temperatura, prąd, UV, jonizujące
czynniki chemiczne
czynniki biologiczne (bakterie i ich toksyny, wirusy, grzyby, pasożyty, jady, pierwotniaki)
CHEMICZNE MEDIATORY ZAPALENIA
- wywołują zmiany naczyniowe (rozszerzenie, zwiększenie przepuszczalności dla białek i komórek)
- są we wszystkich tkankach. Uraz powoduje ich uwolnienie albo aktywację.
- działają w miejscu uszkodzenia, nie dostają się do krążenia i są szybko inaktywowane.
- wiele z nich działa ze sobą na zasadzie sprzężenia zwrotnego (np. kininy i dopełniacz)
- zdrowy organizm ma zabezpieczenia przed niekontrolowaną aktywacją tych mediatorów.
Najważniejsze mediatory:
histamina
kininy
układ dopełniacza
czynnik Hagemana
prostaglandyny i leukotrieny
limfokiny
HISTAMINA
- powstaje w kom tucznych t. łącznej naczyń krwionośnych.
- granulocyty zasadochłonne i płytki krwi też ją mają
- ważna w reakcjach alergicznych związanych z przeciwciałami IgE
- ważna w początkowej fazie odczynu zapalnego. W komórkach tucznych tworzy jonowe kompleksy z białkiem. Bodźce zapalne powodują degranulację kom tucznych ich zawartość jest uwalniana do przestrzeni międzykomórkowych.
- kom tuczne mają też w sobie serotoninę i heparynę.
- heparyna zmniejsza krzepliwość krwi we wstrząsie anafilaktycznym
- serotonina ma tu znaczenie tylko u gryzoni.
- od histaminy jest skurcz pozanaczyniowych mm gładkich (np. oskrzelików), rozszerzenie naczyń krwionośnych i wzrost ich przepuszczalności
- po 30 min histaminaza rozkłada (przez acetyluje) histaminę.
- ilość uwalnianej histaminy zależy od ilości zniszczonych komórek tucznych
KININY
- najlepiej poznaną jest bradykinina (nonapeptyd)
- powstaje bo kalikreina osoczowa działa na kininogen.
- inne kininy:
- kalidyna powstająca w moczu
- leukokinina uwalniana przez leukocyty
- C2 kinina- powstaje podczas aktywacji dopełniacza
- wszystkie one kurczą pozanaczyniowe mm gładkie i rozszerzają naczynia krwionośne.
- najlepiej zwiększają przepuszczalność śródbłonka
- bradykinina działa na zakończenia nerwowe- wywołuje ból i odruchowe rozszerzenie tętniczek. Powoduje też migrację i przyleganie leukocytów do śródbłonka.
- kininazy rozkładają kininy, dlatego nigdy się nie gromadzą w miejscu uszkodzenia.
- kalikreiny są normalnie w osoczu w postaci prekursorów a po uszkodzeniu są aktywowane przez fragmenty czynnika Hagemana
- bradykinina i kalikreiny pobudzają mitozę i proliferację komórek gojenie.
- kalikreina działa chemotaktycznie na neutrofile.
UKŁAD DOPEŁNIACZA
- niektóre ze składników są enzymami, które działają na siebie w określonej kolejności (aktywacja dopełniacza)- to reakcja łańcuchowa, coś jak przy krzepnięciu.
- białka dopełniacza to C1, C2, C1a itd.
Klasyczna droga aktywacji:
- C1 przyłącza się do kompleksu antygen-przeciwciało (nie wszystkie immunoglobuliny mają możliwość aktywacji dopełniacza)
- C1 jak już się przyczepi do tego kompleksu to działa na C4 i C2 które łączą się i razem działają na C3. (dalej rysunek str 130)
- w końcu wytwarza się kompleks C5b67 do którego przyłącza się C8 i C9. Powstaje hydrofobowy kompleks, który włącza się do błony komórkowej tworzy w niej tunel, który zaburza równowagę osmotyczną i doprowadza do lizy komórki.
Alternatywna droga aktywacji:
- jest w przypadkach kiedy nie ma przeciwciał przeciwko czynnikowi zapalnemu.
- Pomija się 3 pierwsze etapy i bezpośrednio aktywuje C3, a dalej leci już normalnie.
- ta droga może być uruchamiana przez properdyny osoczowe oraz składniki B i D. Z całej tej trójki powstaje enzym aktywujący C3
- niektóre polisacharydy i endotoksyny bakterii G- też aktywują dopełniacz w ten sposób.
- plazmina i trombina mogą aktywować dopełniacz i klasycznie i alternatywnie.
- tak samo enzymy lizosomalne z uszkodzonych neutrofili.
- podczas aktywacji C2 jest odszczepiana C2kinina, która tak jak reszta kinin rozszerza naczynia i zwiększa przepuszczalność.
- przyłączenie C3b do bakterii z przeciwciałem ułatwia fagocytozę, bo kom żerne mają receptory dla C3b
- przy aktywacji C3 i C5 odszczepiają się C3a i C5a (anafilatoksyny)- wywołują degranulację komórek tucznych z których wylatuje histamina i zwiększa reakcję naczyniową.
- C5a działa też chemotaktycznie na neutrofile. C5b67 też.
- jeśli dopełniacz jest aktywowany tylko przez enzymy lizosomalne z uszkodzonych neutrofilów to zwiększa w ten sposób dopływ nowych neutrofilów.
- stan zapalny częściej przegina jak jest aktywowany przez układ antygen-przeciwciało. Przewlekły stan zapalny jest bardzo niekorzystny.
CZYNNIK HAGEMANA
- XII czynnik układu krzepnięcia.
-normalnie jest nieaktywny jako beta-globulina. Pod wpływem kontaktu z szorstkimi powierzchniami (np. kolagen i błony podstawne) jest uczynniany- czynnik kontaktu.
- jak jest już aktywny to jest bardzo ważny dla krzepnięcia, ale też odczynu zapalnego.
Powoduje: a) przejście plazminogenu w plazminę krzepnięcie
b) przejście prekalikrein w kalikreiny
- plazmina odszczepia od aktywnego czynnika Hagemana fragmenty, które jeszcze silniej oddziaływają na wytwarzanie kalikreiny.
- Dlaczego czynnik Hagemana jest tak ważny?
- bo dzięki niemu powstaje plazmina, a ta aktywuje dopełniacz.
- Dzięki niemu powstaje też kalikreina, dzięki której kininogen osoczowy
przekształca się w bradykininę.
PROSTAGLANDYNY I LEUKOTRIENY (prostanoidy)
- są wytwarzane wszędzie i działają różnie w różnych tkankach.
- nazywane są autakoidami- hormony tkankowe wytwarzane w razie potrzeby. Działają miejscowo i nigdy nie są gromadzone bo ulegają szybkiemu rozkładowi przez enzymy.
- pochodne 20C wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (prekursorem jest kwas arachidonowy- w postaci zestryfikowanej jest składnikiem fosfolipidów błon kom.)
- jak fosfolipazy błon zostaną aktywowane (uszkodzeniem, C5a dopełniacza) to uwalniają kwas arachidonowy.
- cyklooksygenazy przerabiają kw arachidonowy na:
tromboksan- jest w płytkach. Działanie zakrzepotórcze i obkurczające naczynia krwionośne
prostacykliny- w ścianie naczyń krwionośnych. Przeciwdziała agregacji płytek i rozszerzaniu naczyń
prostaglandyny PGE2, PGF2 i PGD2-
- prostaglandyna E i prostacyklina są najważniejsze w rozszerzaniu naczyń krwionośnych w zapaleniu. Powodują zwiększenie przepuszczalności naczyń potęgując działanie histaminy i bradykininy
- prostaglandyny są odpowiedzialne za powstawanie bólu- aspiryna i indometacyna hamują ich syntezę (hamując cyklooksygenazę)
- jak na kwas arachidonowy zadziała lipooksygenaza to powstają leukotrieny C4 D4 i E4 powodują skurcz naczyń i zwiększają ich przepuszczalność. Są 1000x silniejsze niż histamina.
- leukotrien b4 wywołują agregacje i przyleganie leukocytów do śródbłonka- silny czynnik chemotaktyczny.
Co z tego wynika?
- że prostaglandyny mają utrzymywać zmiany w naczyniach włosowatych (po histaminie i bradykininie) w dalszych fazach odczynu.
- duże stężenie PGE2 działa przeciwzapalnie, bo uniemożliwia uwalnianie histaminy z kom tucznych.
LIMFOKINY
- w późniejszej fazie zapalenia są uwalniane przez limfocyty T
- [wikipedia]
PRZEBIEG ZAPALENIA OSTREGO
faza naczyniowa
faza wysiękowa
komórkową
- zaczerwienienie i wzrost temperatury to skutek rozszerzenia naczyń. Obrzęk, bo gromadzą się płyny. Ból bo napina się tkanka, a substancje chemiczne np. prostaglandyny informują o bólu
- ból, obrzęk, uszkodzenie komórek upośledzenie funkcji tkanki.
Naczyniowa
- zaraz po uszkodzeniu.
- jak jest chwilowe niedokrwienie to potem rozszerzają się naczynia przy uszkodzeniu.
- Najpierw się zwiększa przepływ krwi, ale płyn przechodzi do tkanek, więc potem zaczyna się zmniejszać a nawet zatrzymywać.
- jak tylko trafi się jakieś uszkodzenie to od razu jest zaburzenie w przepływie krwi i chłonki w tym miejscu bo działają różne mediatory chemiczne (najważniejsze aminy i kininy powodujące przekrwienie)
- nerwy mają tu niewiele do gadania, więc ta faza zachodzi też w słabo unerwionych tkankach, a nawet nie unaczynionych.
- Tylko rumień skóry jest pochodzenia nerwowego, bo jest odruchowe rozszerzenie naczyń pod wpływem drażnienia receptorów mediatorami chemicznymi.
- naczynia się rozszerzają, bo rozluźnia się mięśniówka gładka naczyń
- ważne są miejsca styku między komórkami śródbłonka. Normalnie szczeliny przepuszczają tylko wodę, elektrolidy, glukozę i cząsteczki lżejsze niż 10 000u
- w stanie zapalnym szczeliny się rozszerzają tak że mogą przechodzić białka.
Wysiękowa
- gromadzi się płyn w przestrzeniach pozanaczyniowych
- normalnie jest stałe ciśnienie osmotyczne utrzymywane przez różnicę ciśnień hydrostatycznych i onkotycznych między tkankami a wnętrzem naczynia
- przy zapaleniu białka wychodzą z naczynia, szlag trafia ciśnienie onkotyczne, więc płyn z przesączonej części tętniczej nie wraca do części żylnej. Płyn gromadzi się w tkankach
- w tętniczkach jest coraz mniej krwi, więc płynie coraz wolniej, a że płynie coraz wolniej to jeszcze więcej się przesącza bo spada ciśnienie hydrostatyczne wewnątrz naczyń.
- rośnie też ciśnienie osmotyczne w przestrzeniach pozanaczyniowych
Wysięk (exsudatum)- płyn nagromadzony w przestrzeniach międzykomórkowych w przestrzeniach ciała
Przesięk (transsudatum)-
- w wysięku jest dużo białka (głównie albumin, czasami włóknika)
- wysięk ma funkcję, zwłaszcza jak atakują bakterie- rozcieńcza toksyny
- włóknik w przesięku łatwo ulega wykrzepianiu, przez to mechanicznie ogranicza rozprzestrzenianie się bakterii (fixatio inflammatoria)
- jak przedostają się białka to i przeciwciała, które mogą neutralizować toksyny, opsonizować bakterie i ułatwiać fagocytozę
- w końcu wysięk trafia do naczyń chłonnych, które wywożą ten cały syf do węzłów
Komórkowa
- migracja leukocytów z naczyń włosowatych do ogniska zapalnego
- w wysięku są też komórki, głównie neutrofile i makrofagi (makrofagi są z przekształconych monocytów)
- najwięcej tych komórek jest w wysięku spowodowanym przez bakterie
- normalnie jak krew płynie w naczyniu to komórki płyną środkiem, ale jak jest wysięk i coraz mniej wody w naczyniu to krew płynie wolniej i komórki zaczynają płynąć przy ścianach, głównie neutrofile i monocyty
- zaczynają przylegać do ścian jak bruk, bo jak zaczyna się wysięk, to śródbłonek staje się „lepki” dla leukocytów.
- to przyleganie jest zależne od jonów wapnia i potencjałów elektrycznych.
- potem komórki ameboidalnymi ruchami wciskają się w szczeliny w śródbłonku
- takie przejście zajmuje mu 5-10min.
- potem pokonują błonę podstawną w miejscu uszkodzenia, albo cholera wie jak w miejscu nieuszkodzonym.
- jak już pokonają ścianę naczynia to poruszają się w kierunku ogniska zapalnego (chemotaksja dodatnia- chemotaksis positiva)- bo ciągną je tam chemiczne czynniki przyciągające np. fragmenty dopełniacza, produkty wytwarzane przez bakterie, substancje ze zniszczonych tkanek i rozpadłych granulocytów
- bakterie to skurwiele które wytwarzają też przeciwnie działające substancje, które hamują ruch neutrofilów (chemotaksja ujemna- chemotaksis negativa) np. streptolizyna paciorkowców
- neutrofile docierają pierwsze bo są szybsze od monocytów. Aktywnie działają, ale krótko żyją.. Za to jak działają do wytwarzają czynnik chemotaktyczny dla monocytów
- makrofagi w ognisku zapalnym zaczynają wytwarzać interleukinę 1, a ona sprzyja eliminacji czynników zakaźnych i naprawie uszkodzonych tkanek.
- interleukina 1 dociera do wątroby powodując wytwarzanie białek ostrej fazy
- białka ostrej fazy to m.in. inhibitory proteaz które zmniejszają uszkodzenia tkanek wywołanych protezami z neutrofilów
- hepatocyty wytwarzają też białko C-reaktywne i amyloid surowicy.
- białko C-reaktywne może precypitować wielocukier somatyczny C-streptococcus pneumoniae - aktywuje na drodze klasycznej dopełniacz i działa opsonizująco.
- wiąże się z receptorem FC immunoglobulin na fagocytach usuwanie uszkodzonych komórek.
- amyloid surowicy działa immunosupresyjnie hamując limfocyty B i makrofagi. Hamuje wytwarzanie interleukiny 1
FAGOCYTOZA
- jak są bakterie to neutrofile i monocyty mają je sfagocytować i zniszczyć.
- neutrofile żyją 3-4 dni. Jak zdychają to uwalniają enzymy lizosomalne, które trawią obumarłe tkanki i pozanaczyniowy włóknik
- oprócz tego w ziarnistościach neutrofile mają enzymy- fosfataza, mieloperoksydaza, nukleaza, lizozym, katepsyny, beta-glukuronidazę, kolagenozę, elastazę, kalikreinę, plazminogen, laktoferynę
- granulocyty są w pierwszej linii obrony, w drugiej makrofagi.
- makrofagi żyją dużo dłużej i mogą się dzielić w ognisku zapalnym. Pojawiają się jak infekcja jest już opanowana. Ich główne zadanie to fagocytoza, ale mogą zjadać też resztki komórek i włóknik.
- jak są zapalenia alergiczne i pasożytnicze to są głownie granulocyty kwasochłonne, bo mają enzymy rozkładające histaminę (eozynofile też, ale słabiej fagocytują)
- drobnoustroje mają różne metody bronienia się przed fagocytozą np. otoczki:
- pneumokoki mają polisacharydową
- paciorkowce z kwasu hialuronowego i białka M
- laseczka wąglika ma z kwasu glutaminowego
- niektóre też wytwarzają egzotoksyny, które porażają komórki żerne np. streptococcus pyogenes degranuluje lizosomy neutrofilów. Te enzymy się wylewają i zabijają neutrofila
- leukocyty lepiej fagocytują na powierzchni tkanek, w skrzepach włóknika i zlepach komórek fagocytoza powierzchniowa (w środowisku płynnym idzie gorzej)
- fagocytozę ułatwia opsonizacja czyli opłaszczenie bakterii przeciwciałami, bo przeciwciała mają fragment Fab którym łączy się z bakterią i wtedy wolny jest fragment Fc, który rozpoznają fagocyty (bo mają receptory dla Fc)
- np. gronkowiec złocisty to taki cwaniak, że ma białko A, które łączy się z fragmentem fc przeciwciała i ukrywa to że jest zopsonizowany
- jak przeciwciało połączy się z bakterią to doprowadza też do aktywacji dopełniacza. Dopełniacz łączy się z kompleksem antygen-przeciwciało i ułatwia jeszcze bardziej fagocytozę, bo neutrofile i makrofagi mają receptory dla dopełniacza.
- fagocyt tworzy wypustki cytoplazmatyczne, obejmują one zopsonizowaną bakterię z dopełniaczem tworząc wakuolę- fagosom przemieszczającą się do wnętrza.
WEWNĄTRZKOMÓRKOWE NISZCZENIE DROBNOUSTROJÓW
- fagocyt nasila glikolizę i syntezę białek
- fagosom łączy się z lizosomom w cytoplazmie tworząc fagolizosom
- w tej okolicy zanikają ziarnistości w cytoplazmie i zaczyna się nagły wzrost zużycia tlenu, bo zaczyna się cykl heksozomonofosforanowej przemiany glukozy.
- cykl heksozomonofosforanowy prowadzi do wytworzenia zredukowanych form tlenu (anion nadtlenkowy, rodnik hydroksylowy, nadtlenek wodoru, tlen singletowy)
- Fagocyty mogą zabijać bakterie też z pominięciem tlenu.
Niezależnie od tlenu:
- Działają enzymy lizosomalne (białka kationowe, lizozym, elastaza niszczą wiązania mukopeptydów ścian komórkowych)
- lizozym z dopełniaczem zabija w ten sposób bakterie G-
- w fagolizosomie gromadzi się dużo kwasu mlekowego z glikolizy- pH obniża się do 3,5-4 już samo to zabija bakterie, a dodatkowo to jest lepsze środowisko dla działania enzymów lizosomalnych.
Zależne od tlenu:
- prawie cały tlen pobierany przez fagocyty jest przekształcany w nadtlenek wodoru
- wiązanie tlenu cząsteczkowego odbywa się dzięki oksydazie NADPH, która redukuje tlen cząsteczkowy do anionu nadtlenkowego (enzym oksydaza NADPH) utleniając się do NADP+
- powstający NADP+ wraca do przemian glukozy i jest odtwarzany do NADPH
- enzym oksydaza NADPH jest na błonie cytoplazmatycznej granulocyta, a że z tej błony powstaje fagosom to w nim też jest.
- enzym ten aktywuje się jak obczai że coś jest w środku
- jak powstaje anion nadtlenkowy to uszkadza on i bakterie i same neutrofile, ale neutrofil ma peroksydazę glutationową, która rozkłada anion nadtlenkowy do wody jeżeli wydostanie się on z fagosomu.
- znaczenie ma też jon chlorkowy i jodkowy, bo przy udziale mieloperoksydazy nadtlenek wodoru utlenia jon chlorkowy do chlorku.
2Cl- + H2O2+ H+ (pod wpływem mieloperoksydazy) Cl2 + H2O
Co to daje?
- powstaje chlor, który łączy się z zasadami pirymidynowymi, rozkłada zasady purynowe i w ten sposób rozwala kwasy nukleinowe drobnoustrojów.
- chlor w środowisku wodnym przekształca się w kwas podchlorawy, a ten reaguje z aminokwasami i wiąże grupy SH w białku- też nie przyjemne dla bakterii.
- w ciałach bakterii tworzy się cyjanowodór.
- fagocyty wytwarzają w sobie strasznie chamskie trucizny, ale same są na nie odporne, bo wszystko złe co się dzieje nie wychodzi poza fagosom.
- nawet jeżeli cyjanowodór przedostaje się do cytoplazmy to nie poraża komórki, bo cyjanki działają głównie na mitochondrialne enzymy oddechowe, których fagosom tak bardzo nie potrzebuje.
RÓŻNICE W ZABIJANIU PRZEZ NEUTROFILE I MAKROFAGI
Neutrofile |
Makrofagi |
- |
- lizosomy nie mają zasadochłonnych białek zasadowych i laktoferyny - |