ANTAGONIŚCI ACETYLOCHOLINY
Związki, które są aktywne farmakologicznie i posiadają receptorowy mechanizm działania możemy podzielić na dwie grupy: tzw. antagonistów i agonistów. Obie grupy leków mają powinowactwo chemiczne do receptora jednak aktywność wewnętrzna antagonisty jest równa zeru, co w efekcie prowadzi do zablokowania receptora.
Wśród receptorów cholinergicznych wyróżniamy receptory muskarynowe oraz receptory nikotynowe.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW MUSKARYNOWYCH (LEKI CHOLINOLITYCZNE)
Zablokowanie muskarynowych receptorów cholinergicznych powodują leki cholinolityczne. Następuje przewaga układu współczulnego, ponieważ leki te powodują wyłączenie układu przywspółczulnego. W efekcie następuje rozkurcz dróg żółciowych i moczowych, rozszerzenie źrenic, zahamowanie gruczołów wydzielania zewnętrznego oraz rozkurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego. Działanie leków cholinolitycznych na układ krążenia jest odczuwalny w mniejszym stopniu, ponieważ zasadniczy wpływ wywiera na niego układ współczulny.
Zastosowanie leków chlinolitycznych:
w astmie oskrzelowej
w chorobie Parkinsona
przy wrzodach przewodu pokarmowego
w kolkach, biegunkach i wymiotach
w okulistyce
w arytmii rzadkoskurczowej
w terapii choroby Huntingtona
w leczeniu spastycznych dysfunkcji szlaku moczowopłciowego
Pierwszymi poznanymi i obecnie stosowanymi cholinolitykami są estry tropiny, skopiny i kwasu tropowego. Tropina to aminoalkohol, gdzie grupa alkoholowa posiada pozycję trans w stosunku do grupy metyloaminowej. Izomer cis nazywa się pseudotropiną i tworzy z kwasem tropowym mało aktywny ester. Kwas tropowy występuje w postaci prawo- lewoskrętnej oraz w postaci racemicznej, jednak postać prawoskrętna tworzy mało aktywne estry.
ATROPINA
Atropinę, która jest wykorzystywana w okulistyce tworzy racemiczny kwas tropowy, natomiast hioscyamina jest estrem lewoskrętnego kwasu tropowego oraz tropiny i działa ona silniej od atropiny. W wyniku różnych reakcji możemy zwiększyć lub zmniejszyć działanie cholinolityków i tak np. N-demetylacja atropiny osłabia 10-krotnie jej działanie, natomiast N-alkilacja zwiększa jej działanie. N-alkilowymi pochodnymi atropiny są np. metyloazotan atropiny, działający 2-krotnie silniej niż atropina czy wspomniany już wcześniej bromek ipratropium (wykorzystywany przy leczeniu astmy oskrzelowej). Atropina i jej alkilowe pochodne są wykorzystywane we współczesnej farmacji w postaci monopreparatów czy w skojarzeniu z innymi lekami np. TOLARGIN, REASEC czy BERODUAL.
SKOPOLAMINA
Skopolamina to ester skopiny oraz lewoskrętnego kwasu tropowego. N-alkilacja skopolaminy prowadzi do zaniku ośrodkowego działania depresyjnego. Jej bromowodorek działa parasympatolitycznie ośrodkowo i obwodowo, przy czym na ośrodkowy układ nerwowy działa narkotycznie, szczególnie na sferę kory i jej obszary podkorowe. Ma również działanie nasenne i przeciwwymiotne. Bromowodorek hioscyny i butylobromek hioscyny jest wykorzystywany w monopreparatach i w terapii kojarzonej z innymi lekami.
ASTMA OSKRZELOWA
Leki cholinolityczne są wykorzystywane przy astmie oskrzelowej, ponieważ działają rozkurczająco na mięśnie gładkie oskrzeli chorych na astmę oraz przewlekłe choroby oskrzelowo-płucne. U chorych skurcz oskrzeli spowodowany jest między innymi pobudzeniem receptorów muskarynowych (oraz czuciowych zakończeń aferentnych nerwu błędnego i włókien C). Leki cholinolityczne działają rozkurczająco na oskrzela chorych na astmę oraz rozkurczająco na mięśnie gładkie w przewlekłym nieżycie oskrzeli. Stopień rozkurczu po zażyciu cholinolityków zależy od stopnia napięcia nerwu błędnego. Obecnie stosowane leki cholinolityczne nie są lekami selektywnymi, ponieważ powodują one zablokowanie zarówno receptorów M1, M2 jak i M3. Postsynaptyczne receptory M3 znajdują się w komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych, a ich zablokowanie warunkuje rozkurcz. Presynaptyczne receptory M2 są zlokalizowane na zakończeniach nerwowych dróg oddechowych, ich zablokowanie powoduje zmniejszenie efektu rozkurczowego wynikającego z zablokowania receptorów M3. Najlepszym lekiem rozkurczającym oskrzela byłby, więc selektywny broker receptorów M3.
Obecnie w leczeniu astmy oskrzelowej oraz przewlekłego nieżytu oskrzeli stosowane są bromki ipratropium i oksitropium. Posiadają działanie jedynie obwodowe, ponieważ jako czwartorzędowe sole amoniowe nie przekraczają bariery krew-mózg.
BROMEK IPRATROPIUM
Działa rozkurczająco na oskrzela, zmniejsza powysiłkowy skurcz oskrzeli oraz objętość wydzieliny oskrzelowej nie zmieniając jej lepkości. Jego działanie rozwija się powoli i trwa długo. Po podaniu w postaci inhalacji, obserwujemy poprawę czynności układu oddechowego po 15 minutach i trwa ona od 3 do 4 godzin. Ipratropium zalecany jest w przewlekłych stanach skurczowych. Stosuje się go w postaci aerozolu w monopreparatach np. ATROVENT lub razem z β-agonistami. Połączenie to umożliwia zmniejszenie dawek obu leków oraz uzyskanie szybkiego i przedłużonego działania. Przykładem takiego preparatu jest BERODUAL, w jego skład wchodzi bromek ipratropium oraz fenoterol. Obecność fenoterolu powoduje wystąpienie działania już po 2 minutach, a ipratropium powoduje długotrwaly efekt rozkurczowy.
BROMEK OKSYTROPIUM
Osiąga maksymalne działanie po 20-120 mniut i utrzymuje się ono od 6 do 10 godzin. Stosowany jest również w kardiologii(doustnie i dożylnie).
TIOTROPIUM
To ostatnio otrzymana pochodna, która powoduje zablokowanie receptorów M3 mięsni gładkich oskrzeli, a przy tym posiada bardzo długi czas działania.
CHOROBA PARKINSONA
W tej chorobie znaczenie mają antagoniści ośrodkowych receptorów M1. Cholinolityki stosowane są we wczesnym stadium choroby Parkinsona, gdy dominującym objawem jest drżenie mięśniowe. Mogą być one stosowane w parkinsonizmie polekowym oraz parkinsonizmie objawowym po zapaleniu mózgu. W chorobie Parkinsona stosujemy cholinolityki działające na receptory zlokalizowane ośrodkowo w tkance nerwowej, co powoduje mniejsze obwodowe działanie uboczne. Jak wiadomo receptory muskarynowe uczestniczą w licznych funkcjach mózgowych np. uczenie się czy zapamiętywanie. Odgrywają one istotną rolę w procesie powstawania bólu. Nie jest jednak znany jeszcze związek między typem receptora a efektem. Wiadomo jednak, że selektywni antagoniści M1 oraz M4, przenikający przez barierę krew-mózg mają znaczenie w terapii choroby Parkinsona.
Pomimo iż w grupie cholinolityków obserwujemy stereospecyficzność, w preparatach farmaceutycznych wykorzystywane są mieszaniny stereoizomerów. Przykładem mogą być triheksyfenidyl, procyklidyna czy metyksen które zawierają po jednym asymetrycznym atomie węgla. Występują one w preparatach w formie mieszaniny enancjomerów. AKINETON zawiera mieszaninę dwóch i ośmiu możliwych izomerów biperydenu. Benzatropina występuje w postaci dwóch niechiralnych geometrycznych stereoizomerów, a w lecznictwie stosujemy izomer α.
Ostatnio określono również powinowactwo czystych enanjcjomerów triheksyfenidylu, procyklidyny i biperydylu do poszczególnych receptorów muskarynowych. I tak np. R-enancjomer procyklidyny wykazuje o około 2 rzędy wyższe powinowactwo do trzech podtypów receptorów muskarynowych niż jego izomer S. R-enancjomer również szybciej metabolizuje niż praktycznie nie działający izomer S.
Istnieją jednak liczne przeciwwskazania do stosowania leków antycholinergicznych w chorobie Parkinsona. Do najważniejszych należą: jaskra, niedrożność jelit(pochodzenia mechanicznego lub porażennego) oraz przerost gruczołu krokowego u mężczyzn. Wskazana jest również ostrożność w stosowaniu tych leków w chorobie niedokrwiennej serca i częstoskurczach, ponieważ powoduje to zwiększenie aktywności układu adrenergicznego.
WRZODY ŻOŁĄDKA
Antagoniści zwojowych receptorów M1 w ścianie żołądka hamują względnie selektywnie sekrecję kwasów. Wśród cholinolityków blokujących receptory muskarynowe podtypu M1 wyróżniamy pirenzepinę - pochodną pirydobenzodiazepiny oraz telenzepinę - pochodną tienobenzodiazepiny. Posiadają one zdolność wybiórczego blokowania receptorów muskarynowych M1 żołądka i dwunastnicy, prowadząc tym samym do zmniejszenia wydzielania kwasu żołądkowego nawet o 80%. Pirenzepina i telanzepina są stosowane w profilaktyce i leczeniu choroby wrzodowej dwunastnicy oraz jej stanów ostrych i przewlekłych.
SYNTETYCZNE LEKI CHOLINOLITYCZNE
Syntetyczne leki antycholinergiczne stanowią znacznie liczniejszą grupę niż naturalne cholinolityki. Stosowane są jako środki spazmolityczne oraz w okulistyce. Przykładami są tropikami, homatropina, tropenzylina, oksyfenonium czy denaweryna.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW NIKOTYNOWYCH
Receptory nikotynowe są zlokalizowane w zwojach układu autonomicznego oraz w płytce ruchowej. Antagonistami receptora nikotynowego N1 zlokalizowanego w zwojach są leki ganglioplegiczne, a w płytce ruchowej N2 tubokuraryna.
LEKI GANGLIOPLEGICZNE
Pod wpływem tych leków zostają zahamowane czynności narządów wewnętrznych na skutek zablokowania cholinergicznych receptorów nikotynowych w synapsach zwojów układów współczulnego i przywspółczulnego. Skutek porażenia zwojów nie rozkłada się równomiernie na oba układy autonomiczne. Następuje silniejsze zablokowanie układu mającego przewagę w danym narządzie, prowadząc do przewagi drugiego układu. W efekcie następuje np. w układzie krążenia parasympatykonia, która powoduje obniżenie ciśnienia krwii, czy w układzie pokarmowym sympatykonia zmniejszająca motorykę i wydzielanie.Podobnie osłabieniu ulegają czynności gruczołów wydzielania zewnętrznego oraz rozkurcz zwieracza źrenicy.
Działanie tych leków charakteryzuje duża wybiórczość, dopiero przedawkowanie może spowodować porażenie również zakończeń nerwów ruchowych. Tłumaczy to hipoteza o odmiennej budowie i rozmieszczeniu receptorów w synapsach zwojowych oraz zakończeniach nerwów ruchowych. Leki ganglioplegiczne znalazły zastosowanie w chorobie nadciśnieniowej, w czasie zabiegów chirurgicznych w celu wywołania kontrolowanego podciśnienia i zmniejszenia krwawienia , w zaburzeniach przewodu pokarmowego. Chemicznie możemy je sklasyfikować jako związki aminowe i IV-rzędowe sole amoniowe, fosfoniowe oraz tioniowe o kompetencyjnym mechanizmie działania w stosunku do acetylocholiny.
LEKI ZWIOTCZAJĄCE OBWODOWO MIĘŚNIE SZKIELETOWE
Do tej grupy leków należą antagoniści receptorów nikotynowych N2 i w zależności od mechanizmu działania możemy je podzielić na dwie grupy:
Leki o polaryzacyjnym mechanizmie działania
Leki o depolaryzacyjnym mechanizmie działania
BLOK POLARYZACYJNY
Pierwsza grupa leków działa na zasadzie konkurencyjnej do acetylocholiny blokując jej dostęp do receptora płytki ruchowej poprzez związanie się z nim. Tym samym uniemożliwia to wnikanie do wnętrza komórki jonów sodu a tym samym depolaryzacje. W wyniku czego następuje zahamowanie przewodnictwa a w konsekwencji zwiotczenie mięśni szkieletowych. Prototypem tych leków jest (+)-tubokuraryna, alkaloid, który występuje w Chondodendrum tomatosum. Silne działanie wykazuje tylko forma prawoskrętna. Alkuronium to syntetyczna pochodna toksyferyny, alkaloidu uzyskiwanego z kurary, nie jest ona metabolizowana w organizmie, więc jego działanie jest długotrwałe. Alkuronium wiąże się z albuminami osocza, a jego chlorek jest stosowany do zwiotczania mięśni podczas znieczulania przy dłużej trwających zabiegach chirurgicznych. Działanie D-tubokuraryny porażające mięśnie jest krótkotrwałe, a w dużych dawkach poraża również zwoje autonomiczne i wpływa na uwalnianie histaminy. Wprowadzono do lecznictwa inne pochodne, które charakteryzują się prostsza budową i bardziej wybiórczym działaniem np. wekuronium, pankuronium, pipekuronium czy atrakurium. Róznią się one między sobą czasem działania, który mieści się w granicach od 15 do 45 mint, początkiem działania od 1 do 3.5 minuty czy siłą działania. Związkami o silnym działaniu zwiotczającym mięśnie, bez wpływu na uwalnianie histaminy są pankuronium i pipekuronium. Leki o polaryzacyjnym mechanizmie działania są wykorzystywane w celu zwiotczenia mięśni prążkowanych podczas zabiegów chirurgicznych w obrębie jamy brzusznej, klatki piersiowej i kończyn. Stanowią również środek pomocniczy do usuwania skurczów spastycznych towarzyszących tężcowi i w przypadku zatruć strychniną. Podaje się je pozajelitowo, ponieważ nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Pokarmowego większych dawkach są truciznami, powodując porażenie mięśni szkieletowych szkieletowych i zatrzymanie ruchów klatki piersiowej, a w konsekwencji śmierć przez uduszenie się.
BLOK DEPOLARYZACYJNY
Związki wywołujące blok depolaryzacyjny są podstawione przy atomach azotu grupami metylowymi, a dwie grupy amoniowe są połączone łańcuchem złożonym z 10 atomów. Zwiększenie odległości między grupami amoniowymi lub zastąpienie grup metylowych przy atomie azotu grupami etylowymi zmienia mechanizm działania na polaryzacyjny. Środki wywołujące blok depolaryzacyjny, podobnie jak ACh, depolaryzują błonę postsynaptyczną, jednakże czas trwania depolaryzacji jest znacznie dłuższy. Pod wpływem tych środków najpierw występuje drżenie mięśniowe, a następnie zwiotczenie mięśni. Środki, które wywołują blok depolaryzacyjny mogą wywołać zmniejszoną reakcję na te same dawki podczas wielokrotnego stosowania = tachyfilaksja. Zmniejsza się wtedy również wrażliwość receptora na Ach i blok depolaryzacyjny przechodzi w blok polaryzacyjny. Taki dwufazowy blok nazywa się blokiem podwójnym.
Przykładem leku o działaniu depolaryzacyjnym jest suksametonium. Jest to lek działający krótko co spowodowane jest jego hydrolizą. Chlorosukcyklina podana dożylnie powoduje depolaryzację płytek ruchowych już po 30 sekundach, a dzialanie to utrzymuje się przez 3-5 minut. Stosowana jest do krótkotrwałych zabiegów chirurgicznych podobnie jak tubokuraryna, a także w celu ułatwienia intubacji tchawicy na początku znieczulenia ogólnego.
MARTA DARASZKIEWICZ GR.1
8