GENY HOMEOBOKSOWE
Poraz pierwszy zostały poznane u drosophilia melanogaster
Geny homeotyczne (HOM)- geby których mutacje powodują upodobnianie się segmentów jednej części ciała do segmentów innej części ciała
Mutacje homeotyczne
- mutacje w których jeden segment rozwoju zostaje zastąpinony innym
- powodują, że narząd różnicuje sie nieprawidłowo albo tworzy się narząd typowy dla przylegającego segmentu
TRANSFORMACJA HOMEOTYCZNA:
1)Typu utraty funkcji - przejęcie funckji nadzorczej przez inny kompleks genu, rozwój w danym obrzarze struktur charakterystycznych dla innego obszaru ciała
2)Typu aktywującego - przejawia się przez gen sterujący częścią ciała, która prawidłowo nie leży w zakresie jego kompetencji
GENY HOMOEOBOSKOWE(HOX):
- przypisuja kom. W różnych częściach ciała konkretne miejsce w którym mają się znleźć ) konkretną przestrzenną tożsamość w osi przednio tylniej
- występują we wszystkich typach kom, ale ich ekspresja zachodzi tylko u tych, które należą do okolic ciała zawiadamianych przez dany gen
HOMEOBOX( sekwencja homeotyczna ok. 180 nukleotydów)
- Decyduja o specyficzności genu
- Kodują damoenę homeotyczną (ok. 60 aminokwasów) odpowiedzialnych za związanie z DNA
- Zachowana w procesie ewolucji od wspólnego przodka Drosophilia (HOM) myszy (Hox) człowieka (HOX)
GENY HOX/Hox
- 38 genów
- 4 kompleksy (A,B,C,D) powstałe w wyniku podwójnej duplikacji pierwotnego (13-genowego) kompleksu
- stopniowa utrata niektórych genów - żaden z kompleksów nie zawiera wszystkich 13 genów macierzystego kompleksu
LINOWY PORZĄDEK GENÓW ( danego kompleksu HOM/Hox/HOX na chromosomie od 3' dp 5')
- odzwierciedlenie:
**kolejności obszarów ciała określonych przez nie na osi przednio tylnej
**kolejności ich ekspresji w okresie rozwoju zarodkowego
**stopnia ich wrażliwości na działanie kwasu retinowego (dojrzewanie i różnicowanie linii kom.)
**kolejności ich aktywacji w rozwoju zarodkowym
- analogiczny u różnych gatunków ( geny znajdujące się w tych samych kompleksach u różnych gatunków - GENY PARALOGICZNE)
**bardziej do siebie zbliżone strukturalnie i czynnościowo niż kolejne geny w odrębie danego kompleksu
**pochodzą od wspólnego genu -przodka
**wymienność genów paralogicznych m. Gatunkowa
STEROWANE TRANSFORMACJEHOMEOTYCNE U MYSZY (MUTACJE GENÓW HOX)
- stwierdzona patologia płodów , osobników dojrzałych - porównanie z fenotypem was wrodzonych u człowieka - szukanie odpowiedniego genu HOX u człowieka
HOX 3A
- sterowanie mutacjami homozygotycznymi Hox 3A u myszy
- nieprawidłowości w rozwoju ukł. Krążenia
- brak grasicy i przytarczyc
- anomalie w budowie tarczycy
- anomalie bud. Kości i tk. Chrzęstnej
- zawiązki ww. narządów w jednym obszarze ciała zarodkowego ww. fenotyp - podobny do fenotypu zesp. DiGeorga u człowieka
- W zesp. DiGeorga - zmiany w obszarze 22q11 gdzie nie stwierdzono obecności genów HOX
- Homologia Hox3A-HOX3A (7p15-p14)
- Prawdopodobnie gen zlokalizowany w 22q11 modyfikuje funkcje HOX3A
- Organizacja struktur pochodzących z łuków i kieszonek skrzelowych (mózgo- i trzewioczaszka, grasica, przytarczyce, serce, duże pnie naczyniowe: locus 22p11.2 - największy region delecyjny zesp. DiGeorga !!! Ten region modyfikuje funkcje genu HOX3A
KLINICZE SKUTKI MUTACJI:
- Genów nie - HOX (unikatowe ciężkie schorzenia letalne)
** EMX 2 - rozszczep mózgowia (schzencephalia)
** MSX 2 - przedwczesne zrastanie szwów czaszkowych (croniosynostosis)
- Genów HOX
** HOX A13 hand-foot-genital s. (AD-autosomalna dominująca)
** HOX D13 synpolidaktylia ( zrośnięcie i nadmiar palców)
GENY PAX (360 nukleotydów, homedomena -128 aminokwasów)
PAX 2:
- Ubytki nerwu wrokowego
- Dysplazja nerek
- Refluks pęcherzowo - moczowy
- Mutacje Pax 2 u myszy podbne objawy
PAX 3:
- Ekspresja w czasie neurogenezy
- Zaburzenie: nieprawidłowa migracja kom. Pochodzących z pierowtnej cewy nerwowej może nastąpić zaburzenie funkcji N-CAM ( cz. Adhezyjnych kom. Nerwowych)
- Zesp. Waanrdenburga I, III ( głuchota, wodoocze, zaurzenia pigmentacji)
PAX 6:
- Aniridia (heterozygoty) - brak tęczówki
- Anophth.... (hemozygoty) - brak gałki ocznej
- Leży w pobliżu genu WT 1 9\(11p13) - jesli mutacja obejmie oba geny : zesp. Aniridia - guz Wilmsa
- Mikrodelecja w 11p13 - zesp. WAGR ( W -gen Wilmsa A- aniridia G - genitalia R - retartetion opóźnienie umysłowe
LOKALIZAJCA GENÓW HOX I GENÓW INTEGRYN:
- Zespoły genów HOX i integryn leżą w tych samych miejscach na określonych chromosomach
- Zachodzi oddziaływanie między dwiema grupami genów
- Lokalizacja genów w podobnych miejscach w odrębie tych samych chromosomów ( geny non-I-integryn
- Geny integryn - również paralogiczne
- Równoległa ewolucja tych dwóch grup genów = łączna ewolucja inf. o planie budowy org. (geny HOX) z ewolucją genów określających interakcje i migracje kom., które wypełniają ten plan ciała (geny integryn)
GENY HOX A NOWOTWORY:
- Geny Hox koordynują funkcje wielu genów wciągniętych w praoces nowotworowy
- Nadmierna lub nieprawidłowa ekspresja genów HOX (kodujących czynniki transkrypcyjne - molekularna podstawa wielu nowotworów) zmieiona transkrypcja jeden z czynników nowotworów
- Niektóre geny HOX - protoonkogeny jądrowe
- Stopień złośliwości nowotworu zależy od modulacji ekspresji genów HOX ?
** TKANKI TRANSPLANTowane do odległych miejsc zachowują wzór ekspresji genów HOX z macierszystego miejsca. Analogia - PRZERZUTY - zachowany zostaje profil ekspresji genów HOX jtaki sam jak w guzie macierzystym
** EKSPRESJA HOX - wskaźnik histologiczny typu nowotworu:
***Rola w diagnostyce nowotworów: zwłaszcza guzów pierwotnych o nieznanym pochodzeniu i guzów przerzutowych
***UWAGA : kierunek przerzutów jest zakodowany Uważa się, że decydują o tym geny HOX
KOMÓRKI NOWOTWOROWE
- Wskazuję wzór ( konstelację) ekspresji genów HOX charakterystyczny dla tk., z której się wywodzi
- Przemieszczają się (dają przerzuty) zgodnie z pozycyjną informacją zawartą w tych genach (przerzutowanie) nieprzypadkowe; tylko do określonych zaprogramowanych tk. i narządów
- Postnatalna ekspresja genów PAX (zaburzenia) leży u podłoża zachowanie nowotworów