I Mech. dział. leków - farmakologia receptora

1.ILOŚCIOWY OPIS AGONIZMU

- leki w układach biologicznych mają dwie właściwości: siłę i rozległość- efektu działania

- siła działania kontrolowana jest przez: gęstość- receptorów, wydajność- mechanizmów typu stymulacja-odpowiedź w tkankach, powinowactwo oraz aktywność-

- odpowiedź na agonistę opisuje się za pomocą EC50 - wartość- połowy stężenia wywołującego maksymalny efekt

• za pomocą EC50 mierzy się i porównuje siłę dwóch agonistów działających na ten sam układ

2.ILOŚCIOWY OPIS ANTAGONIZMU:

antagonizm kompetycyjny

- lek nie ma aktywności wewnętrznej, wykazuje powinowactwo do receptora, współzawodniczy z agonistą (A) o miejsce wiążące; cechą charakterystyczną jest wywoływanie zależnego od stężenia przesunięcia w prawo krzywej dawka-efekt agonisty bez wpływu na górną asymptotę

- nasilenie przesunięcia krzywej w prawo zależy od stężenia antagonisty (I) i jego powinowactwa do receptora

- zatem powinowactwo receptora może być- określane na podstawie jego zdolności do przesunięcia krzywej stężenie-odpowiedź

- EC50 dla agonisty wzrasta wraz ze wzrostem stężenia antagonisty

- działanie antagonisty może być- całkowicie odwrócone nadmiarem agonisty (neuroprzekaźnika)

antagonizm niekompetycyjny

- działanie takiego antagonisty (I) jest nieodwracalne, a więc nie ma w tym przypadku efektu przełamania działania (I) przez odpowiednio wysokie stężenie agonisty (A) tak jak ma to miejsce w antagonizmie kompetycyjnym

- następuje przesunięcie krzywej w prawo, a następnie zmniejszenia odpowiedzi maksymalnej

antagonizm allosteryczny

- lek (I) działa poprzez wiązanie się z miejscem receptorowym innym, niż te, z którym wiąże się główny agonista (A) i poprzez to zmienia on powinowactwo tego receptora do agonisty (A)

- antagonizm allosteryczny - zmniejszanie powinowactwa receptora do agonisty

- potęgowanie

II. Mechanizmy działania leków - receptor

1.Receptory regulują czynność wszystkich komórek organizmu, które przesyłają między sobą sygnały chemiczne i są zaangażowane we wszystkie typy sygnalizacji

- najbardziej prymitywnym typem jest sygnalizacja autokrynna: uwalniane przez komórkę substancje chemiczne działają na receptory na własnej błonie komórkowej

- porozumienie komórek z innymi komórkami to sygnalizacja parakrynna

- sygnalizacja endokrynna (hormonalna) - substancja chemiczne jest uwalniania do krwi i poprzez krążenie ogólne dostaje się do komórki efektorowej

- sygnalizacja neuronowa

receptory błonowe należą do 4 typów:

1. „proste receptory” transbłonowe - kinazy tyrozynowe

2. receptory endocytarne

3. receptory związane z kanałami jonowymi (jonotropowe)

4. receptory metabotropowe (heptahelikalne, 7TM, sprzężone z białkiem G)

kinazy tyrozynowe - receptory tego typu są białkami przechodzącymi przez błonę tylko raz, w części zewnętrznej komórki znajduje się domena rozpoznająca ligand, część wewnątrzkomórkowa receptora to kinaza tyrozynowa aktywowana przez związanie się domeny rozpoznającej z ligandem, np. receptory insuliny

receptor endocytarny - po związaniu się z ligandem zamyka go w sobie tworząc pęcherzyk, którego treść wylewa się potem do światła komórki (endocytoza); służą do transportu do komórki sygnałów działających na jądro komórkowe, np. receptory transportujące cholesterol

receptory jonotropowe - po pobudzeniu przez agonistę receptory otwierają por (kanał w błonie komórkowej), umożliwiając napływ jonów z przestrzeni międzykomórkowej do wnętrza komórki. W ten sposób w komórkach pobudliwych dochodzi do bezpośredniej zmiany potencjału błonowego i wytwarzania postsynaptycznych potencjałów pobudzających lub hamujących, które następnie mogą zapoczątkować nowy potencjał czynnościowy. Kanały jonowe są wybiórcze dla określonego typu jonów. Często w kanałach występują 2 bramki: aktywacyjna i deaktywacyjna. Do receptorów jonowych zalicza się receptory nikotynowe, receptor NMDA, GABAA.

receptory metabotropowe - są najdoskonalszym urządzeniem do przekazywania sygnału chemicznego. Receptor 7TM jest nierozgałęzionym łańcuchem kilkuset AA, z których 7 odcinków helisowych połączonych jest 3 pętlami zewnętrznymi i 3 wewnątrzkomórkowymi - tworzą one kieszeń, do której wiążą się ligandy. Końcowy odcinek aminowy (N-koniec) znajduje się w macierzy pozakomórkowej i bierze udział w rozpoznawaniu neuroprzekaźnika oraz umiejscowieniu w błonie. Domeny wewnątrzkomórkowe (i3 i C-koniec) odgrywają istotną rolę w tworzeniu sygnału wenwątrzkomórkowego. Przykładem receptora metabotropowego jest receptor β2- adrenergiczny

Działanie receptorów 7TM polega na rozpoznaniu i związaniu sygnału chemicznego w części recepcyjnej, a następnie uruchomieniu przetwornika, który inicjuje dalsze przekazywanie sygnału

Przetwornikiem jest swoiste białko błonowe związane z GTP zwane białkiem G - jego zadaniem jest aktywowanie lub hamowanie enzymów błonowym, które katalizują biosyntezę nowego sygnału chemicznego czyli wtórnego przekaźnika.

Wtórny przekaźnik działa na różne białka i lipidy wewnątrzkomórkowe będące wtórnymi efektorami

Białko G składa się z 3 podjednostek: Gα, Gβ i Gγ - połączenie się podjednostki Gα z odpowiednią domeną receptora powoduje jej fosforylację i rozszczepienie się podjednostek; taka rozbita cząsteczka białka G zwalnia swoje miejsce wiązania na receptorze i umożliwia przyłączenie się następnej cząsteczki - dzięki temu pierwszy aktywowany receptor aktywuje wiele cząstek białka G

Stąd system receptora metabotropowego jest nie tylko aparatem do przekazywania sygnału, ale także do jego wzmocnienia (1 pobudzony receptor może aktywować kilkaset cząsteczek białka G)

Wiele receptorów metabotropowych współdziała z więcej niż jednym białkiem G - stąd reakcja receptora może być różna w zależności od ich gęstości, desensytyzacji, aktywności wewnętrznej agonisty i dostępności białek G

Receptory 7TM mogą też reagować z innymi białkami, np. z rodziną białek zawierających domeny PZD, z białkami modyfikującymi aktywność receptora

Receptor 7TM ulega zmianom regulacyjnym, które prowadzą do nasilenia jego reaktywności (sensytyzacja) lub osłabienia (desensytyzacja)

Procesy desensytyzacji mogą zachodzić pod wpływem ekspozycji na neuroprzekaźnik lub naśladującego go agonistę (d. homologiczna) albo pod wpływem ligandów innych receptorów

Desensytyzacja homologiczna jest najważniejszym mechanizmem regulacji - po ekspozycji receptora na małe stężenia agonisty maleje powinowactwo do agonisty bez zmiany odpowiedzi maksymalnej; przy większych stężeniach agonisty nawet przy krótkotrwałym działaniu następuje szybko deregulacja połączona z jednoczesnym zmniejszeniem powinowactwa i zdolności do maksymalnej reakcji

Po przerwaniu ekspozycji na agonistę reaktywność receptora wraca do normy; przy długotrwałej ekspozycji dochodzi do zmniejszenia się gęstości receptorów - mówimy wtedy o down-regulacji

Regulacja gęstości zależna od ich interakcji z neuroprzekaźnikiem ma duże znaczenie dla zrozumienia adaptacji systemów neuroprzekaźnikowych i mechanizmu działania niektórych leków stosowanych długotrwale

wtórne przekaźniki - są to substancje chemiczne powstałe w wyniku aktywacji receptorów błonowych, są one uwalniane do wnętrza komórki gdzie uruchamiają różnego rodzaju mechanizmy efektorowe

v należą do nich: cAMP, inne cykliczne nukleotydy, trifosforan inozytolu (IP3), kwas arachidonowy, jony wapnia

v wtórne przekaźniki inicjują całą kaskadę reakcji wewnątrzkomórkowych , które sprowadzają się do aktywacji różnego rodzaju enzymów fosforylujących białka - kinaz białkowych

III. Mechanizmy działania leków - kanały jonowe

Kanały jonowe odgrywają pierwszoplanową rolę w przenoszeniu sygnałów elektrycznych wzdłuż błon neuronów oraz innych komórek pobudliwych elektrycznie.

Kanały jonowe występują w w stanach fizjologicznych: kanał otwarty i kanał zamknięty i cechują się selektywnością w przepuszczalności jonów

Podstawowe parametry charakteryzujące kanały jonowe to:

• selektywność jonowa

• przewodność kanału

• charakterystyka działania agonistów i antagonistów oraz modulatorów

Kanały jonowe służą do przedostawania się jonów ze środowiska zewnętrznego komórki do jej wnętrza (kanał Ca, Na, Cl) lub odwrotnie (kanał K) - prowadzi to do zmiany potencjału neuronów, a także - w przypadku jonów Ca - zapoczątkowuje wiele zależnych od nich procesów życiowych komórki

Kanały jonowe dzielą się na 2 podstawowe grupy:

1. kanały jonowe związane z receptorami jonotropowymi (kanał chlorkowy - receptor GABA- A, wapniowy - receptor NMDA)

2. kanały jonowe zależne od potencjału (zależne od napięcia kanały potasowe, sodowe i wapniowe)

IV. Mech. dział. leków - RECEPTOR GABA

Kwas γ-aminomasłowy (GABA) jest podstawowym neuroprzekaźnikiem hamującym w OUN

GABA działa na 2 klasy receptorów: postsynaptyczny jonotropowy (Cl) receptor GABA-A oraz metabotropowy receptor GABA-B związany z białkiem G

Receptor GABA-A jest kompleksem zbudowanym z kilku podjednostek: α,β i γ

- podjednostka α - jest miejscem wiązania leków anksjolitycznych z grupy benzodiazepin, związków lękotwórczych (anksjogennych) z grupy β-karbolin

- podjednostka β - miejsce wiązania GABA

- podjednostka γ

choroby: lęk, padaczka

V. Mech. dział. leków - RECEPTOR NMDA

Kwas glutaminowy (glutaminian), jest głównym pobudzającym neuroprzekaźnikiem w mózgu oraz enogennym ligandem receptora wiążącego kwas N-metylo-D-asparaginowy (NMDA)

Receptor składa się w wielu podjednostek, będących miejscem wiązania dla: kwasu glutaminowego i NMDA, endogennych związków nasilających funkcję receptora NMDA (miejsce glicynowe, miejsce poliamin) oraz dla Mg i Zn w obrębie kanału wapniowego blokujących receptor

Choroby (aminokwasy pobudzające): padaczka, uszkodzenia mózgu powstałe w wyniku niedokrwienia, choroba Alzheimera, schizofrenia, depresja, choroba Parkinsona

VI Mech. dział. leków - kanały jonowe zależne od napięcia (potencjału)

Kanały jonowe zależne od napięcia regulują szybkie, zależne od potencjału zmiany w przepuszczalności jonów w komórkach pobudzających i neuronach

Są 3 typy kanałów jonowych zależnych od potencjału: potasowy, chlorkowy i wapniowy

We wszystkich typach kanałów centralną i największą podjednostką jest podjednostka α1 - ona bezpośrednio reguluje funkcje kanału, na jej wewnątrzkomórkowej części znajduje się miejsce fosforylacji.

Proces fosforylacji odgrywa podstawową rolę dla funkcji wszystkich typów kanałów, ponieważ prowadzi do zwiększenia częstotliwości ich otwarcia (w procesie tym uczestniczy kinaza białkowa zależna od cAMP)

Istnieją 4 grupy kanałów wapniowych:

1. typ N (neuronal)

2. typ P (komórki Purkinjego)

3. typ T (transient)

4. typ L (long lasting)

• kanały N i P zlokalizowane są głównie w tkance nerwowej, T i L znajdują się w innych tkankach

• największe znaczenie w funkcjonowaniu OUN mają kanały N i L

• antagoniści kanału wapniowego typu N hamują uwalnianie wielu neuroprzekaźników: noradrenaliny, dopaminy, serotoniny, acetylocholiny, GABA oraz substancji P

Kanał wapniowy typu L ma skomplikowaną strukturę i składa się z 5 podjednostek: α1, α2, β, γ i δ

Największą podjednostką jest α1 - na tej podjednostce wewnątrz kanału wapniowego znajduje się także miejsce wiązania specyficznych antagonistów kanału, związków z grupy pochodnych dihydropirydyny (DHP) tj. nimodypina, nifedypina, nitrendypina

Kanał wapniowy typu L znajduje się zarówno w części presynaptycznej jak i postsynaptycznej, a także na ciałach komórkowych i jest związany z mechanizmem działania leków psychotropowych

Kanały wapniowe są zaangażowane w zjawiska bólowe oraz z mechanizmem powstawania uzależnień

Działanie p/bólowe morfiny jest wielokrotnie nasilane przez antagonistów kanałów wapniowych typu L - możliwość stosowania mniejszych dawek lub potęgowanie działania opioidu

Blokada kanałów wapniowych typu L osłabia także proces rozwoju i ekspresję uzależnienia morfinowego u szczura

Antagoniści kanału L blokują również nagradzające i uzależniające działanie kokainy, amfetaminy i alkoholu etylowego

---