NIEKORZYSTNE INTERAKCJE LEKÓW

W FARMAKOTERAPII BÓLU

Dr Jaros

ław Woroń

W FARMAKOTERAPII BÓLU

Zak

ład Farmakologii Klinicznej Katedry

Farmakologii CM UJ Kraków

Uniwersytecki O

środek Monitorowania i Badania

Niepo

żądanych Działań Leków

Oddzia

ł Kliniczny Leczenia Bólu

LEKI PRZECIWBÓLOWE – JAK DZIA

ŁAJĄ?

NLPZ

PARA-

CETAMOL

METAMIZOL

NEFOPAM

TRAMADOL



hamuj

ą COX



hamuj

ą

ekspresj

ę

indukowanej
NOS



hamuj

ą NF



hamuje COX-3

izoform

ę

cyklooksygenazy
wyst

ępującą w

OUN



hamuje syntez

ę



hamuje COX-2

i COX-3, nasila
syntez

ę

substancji
przeciw-
bólowych,



hamuje

wychwyt
zwrotny
serotoniny i
noradrenaliny
w uk

ładzie



dzia

ła poprzez

receptory
opioidowe
i hamuje
wychwyt zwrot-
ny serotoniny



hamuj

ą NF

kappa B



hamuj

ą

adhezj

ę i

agregacj

ę

leukocytów



aktywizuj

ą

uk

ład

lipoksyny A



hamuje syntez

ę

tlenku azotu



aktywuje

serotoniner-
giczny
komponent
uk

ładu

antynocycep-
tywnego

bólowych,
hamuje zwrotne
wch

łanianie

adenozyny w
OUN -
zmniejsza
napi

ęcie mięśni

g

ładkich

w uk

ładzie

antynocycepty
wnym
zst

ępującym



si

ła działania

przeciw-
bólowego
stanowi 40-60%
dzia

łania

przeciwbólo-
wego morfiny

ny serotoniny
i noradrenaliny
w uk

ładzie

antynocycep-
tywnym
zst

ępującym

Preferencyjne

inhibitory COX-1

Aspiryna

Preferencyjne

inhibitory COX-2

Leki przeciwbólowe

pozbawione dzia

łania

przeciwzapalnego

PODZIA

Ł NIESTEROIDOWYCH

LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH

Indometacyna

Ketoprofen

Leki

o podobnym

dzia

łaniu na

COX-1 i COX-2

Naproksen
Ibuprofen
Piroksykam
Diklofenak
Nabumeton

inhibitory COX-2

Nimesulid
Meloksykam

Selektywne

inhibitory COX-2

Celekoksyb
Waldekoksyb
Etorikoksyb
Parekoksyb
Lumirakoksyb

Paracetamol
Metamizol
Nefopam

c

z

ę

s

to

tl

iw

o

ść

w

y

s

tę

p

o

w

a

n

ia

10

20

30

40

50

60

70

80

90

wiek (lata)

w

y

s

tę

p

o

w

a

n

ia

Ryzyko wyst

ąpienia niekorzystnych

interakcji w zale

żności od ilości

stosowanych leków

58%

82%

60

80

100

R

is

k

o

f

e

v

e

n

t

(%

)

13%

0

20

40

2 drugs

5 drugs

7+ drugs

R

is

k

o

f

e

v

e

n

t

(%

)

Fulton & Allen,2005

STOSOWANIE NLPZ A USZKODZENIE

GÓRNEGO ODCINKA PRZEWODU

POKARMOWEGO

Do istotnych powik

łań ze strony górnego

odcinka przewodu pokarmowego

odcinka przewodu pokarmowego
dochodzi u:

 1/20 osób stosuj

ących NLPZ w wieku

do 60 roku

życia

 1/7 powy

żej 60 roku życia

RYZYKO WYST

ĄPIENIA KRWAWIENIA

Z PRZEWODU POKARMOWEGO W NAST

ĘPSTWIE

STOSOWANIA NLPZ

(wg Goldstein, Digestion 2004, 69, 25)

NSAID

Odds ratio

Ibuprofen

2,0

Ibuprofen

2,0

Diklofenak

4,2

Naproksen

9,1

Indometacyna

11,3

Piroksykam

13,7

Ketoprofen

23,7

STOSOWANIE NLPZ

cz

ęstość powikłań (/100 chorych/rok)

wiek powy

żej 65 roku życia + choroba wrzodowa w wywiadzie

28%

powik

łanie choroby wrzodowej w przeszłości

18,8%

ci

ężka postać reumatoidalnego zapalenia stawów

14,3%

Laine. DDW 2001

ci

ężka postać reumatoidalnego zapalenia stawów

14,3%

choroba wrzodowa w wywiadzie

13,5%

stosowanie h2-blokerów

8,8%

wiek powy

żej 65 roku życia

8,6%

stosowanie steroidów

5,7%

Gastrotoksyczno

ść NLPZ nasilają

•

Inne równocze

śnie stosowane NLPZ – łączenie NLPZ jest

b

łędem. Brak synergizmu działania terapeutycznego, natomiast

synergizm dzia

łań niepożądanych.

•

Glikokortykosteroidy – synergiczny efekt ulcerogenny

•

Bifosfoniany

•

Doustne leki przeciwzakrzepowe – wzrost ryzyka krwawie

ń

z górnego odcinka przewodu pokarmowego

z górnego odcinka przewodu pokarmowego

•

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny – hamuj

ą wychwyt

zwrotny serotoniny przez p

łytki krwi.

•

Spironolakton – hamuje procesy w

łóknienia, które towarzyszą

gojeniu uszkodze

ń górnego odcinka przewodu pokarmowego.

U osób stosuj

ących łącznie spironolakton i leki ulcerogenne

ryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego
jest 7,3 razy wy

ższe w porównaniu do grupy kontrolnej

(BMJ

2006, 333, 330)

•

Mukolityki – depolimeryzuj

ą śluz.

STOSOWANIE NLPZ U PACJENTÓW

Z PRZEBYT

Ą CHOROBĄ WRZODOWĄ

 wykonanie testu na Helicobacter pylori
 ograniczy

ć do minimum czas stosowania

 ograniczy

ć do minimum czas stosowania

NPLZ

 u pacjentów z du

żym ryzykiem owrzodzeń

podczas terapii NPLZ stosowa

ć leki z

grupy Inhibitorów Pompy Protonowej

NIEBEZPIECZE

ŃSTWO STOSOWANIA

NLPZ U OSÓB W PODESZ

ŁYM WIEKU

NLPZ

PROSTAGLANDYNY

zatrzymanie

redukcja zale

żnej

-

wzrost ryzyka

zaostrzenia

niewydolno

ści

kr

ążenia

wzrost oporu

obwodowego

zatrzymanie

wody w

organi

źmie

redukcja zale

żnej

od jonów

prostaglandyn

wazodilatacji

NLPZ A RYZYKO

NADCI

ŚNIENIA TĘTNICZEGO

Wzrost

średniego ciśnienia tętniczego

zwi

ązany z długotrwałą terapią NLPZ

wynosi 5 mmHg

(Frishman, Am. J. Cardiol., 2002)

(Frishman, Am. J. Cardiol., 2002)

W badaniach obserwacyjnych wykazano

zwi

ększenie ryzyka rozpoczęcia leczenia

hipotensyjnego u osób leczonych NLPZ

(Gurwitz, JAMA, 1994, 272)

NLPZ A RYZYKO NIEWYDOLNO

ŚCI

KR

ĄŻENIA

Wspó

łczynnik prawdopodobieństwa (iloraz szans)

wyst

ąpienia niewydolności krążenia

(populacja pacjentów w wieku >76 lat)

choroby serca

NLPZ

wspó

łczynnik

choroby serca

NLPZ

wspó

łczynnik

prawdopodobie

ństwa

1

2,1

10,4

Page J, Henry D, Arch. Int. Med. 2000, 160, 777

+

+

+







CHOROBY WSPÓ

ŁISTNIEJĄCE – NAJWAŻNIEJSZY

CZYNNIK RYZYKA HOSPITALIZACJI Z POWODU

DZIA

ŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH U PACJENTÓW

POWY

ŻEJ 60 ROKU ŻYCIA

• choroby nerek RR 1,93
• powik

łana cukrzyca RR 1,91

• choroby w

ątroby RR 1,85

• choroby reumatyczne RR 1,65

• choroby reumatyczne RR 1,65
• przewlek

łe choroby płuc RR 1,61

• niewydolno

ść serca RR 1,56

• Mechanizmy indukowania ADR
• interakcje leków
• uszkodzenie wa

żnych życiowo narządów

wp

ływających na farmakokinetykę leków

(Zhang, BMJ, 2009, 338, 2752)

STOSOWANIE NLPZ U PACJENTÓW Z

NIEWYDOLNO

ŚCIĄ KRĄŻENIA ZWIĘKSZA

RYZYKO ZGONU

Ryzyko wzgl

ędne

wyst

ąpienia zgonu z powodu

zaostrzenia niewydolno

ści krążenia dla pacjentów

stosuj

ących NLPZ wynosi

• Rofekoksyb

1,70

• Rofekoksyb

1,70

- Celekoksyb

1,75

- Ibuprofen

1,37

- Diklofenak

2,08

- Naproksen

1,22

- inne NLPZ

1,28

(Gislason et al., Arch. of Int. Med. 2009, 169, 104)

PODWÓJNA BLOKADA UK

ŁADU RENINA-

ANGIOTENSYNA JEST NIEWSKAZANA

(KOJARZENIE ACEI + SARTANY)

↑

Kreatynina

↑

Konieczno

ść dializ

↑

ryzyka uszkodzenia nerek u pacjentów
stosuj

ących równocześnie NLPZ

stosuj

ących równocześnie NLPZ

U pacjentów z niewydolno

ścią serca

↑

ryzyka hipotensji

↑

ryzyka uszkodzenia nerek

↑

hiperkaliemii

(Messerli, I Am Coll of Cardiology, 2009, 53, 468))

zmniejszaj

ą efekt działania

•

inhibitorów konwertazy
angiotensyny

•

sartanów

nasilaj

ą działanie

•

doustnych leków
przeciwcukrzycowych

•

sulfonamidów

NLPZ

•

sartanów

•

diuretyków p

ętlowych

•

leków beta adrenolitycznych

•

przeciwp

łytkowych dawek

aspiryny

•

sulfonamidów

•

doustnych leków
przeciwzakrzepowych

•

leków
przeciwpadaczkowych
silnie wi

ążących się

z bia

łkami krwi

Niekorzystne interakcje ACEI – NLPZ

w praktyce klinicznej

NLPZ os

łabiają działanie ACEI

silniejszy efekt

indometacyna

s

łabszy efekt

ibuprofen

indometacyna

naproksen

ibuprofen

sulindak

NLPZ + ACEI =

upo

śledzenie filtracji kłębuszkowej

wydalanie

pochodne sulfonylomocznika

metformina

digoksyna

NIEKORZYSTNE INTERACKJE NLPZ Z LEKAMI

STOSOWANYMI W FARMAKOTERAPII CHORÓB

UK

ŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO

Mechanizm interakcji

– zahamowanie zale

żnych

od prostaglandyn mechanizmów dzia

łania leków

kr

ążeniowych.

Najwi

ększe ryzyko interakcji

– pacjenci przyjmuj

ący

ACEI, beta blokery, diuretyki.

Najmniejsze ryzyko

– pacjenci leczeni

antagonistami wapnia

(Hypertension, 2005, 1, 1)

SKOJARZENIE SZCZEGÓLNIE NIEBEZPIECZNE

ACEI + DIURETYK + NLPZ

Ryzyko niewydolno

ści nerek

Czynniki ryzyka:

Czynniki ryzyka:



obecne zaburzenia wydolno

ści nerek



pacjenci powy

żej 70 r. ż.

1.

Heerdink E R i wsp Arch. Int. Med., 1998, 158, 1108

2.

Thomas M i wsp, MJA, 2000, 172, 184

3.

Boyd W i wsp, MJA 2000, 173, 274

Interakcja farmakokinetyczna jest przyczyn

ą

wzrostu ryzyka uszkodzenia górnego

odcinka przewodu pokarmowego

u pacjentów stosuj

ących SSRI i NLPZ

SSRI hamuj

ą wychwyt

zwrotny serotoniny

SSRI (fluoksetyna,

fluwoksamina, paroksetyna,

zwrotny serotoniny

przez p

łytki krwi

fluwoksamina, paroksetyna,

sertralina) hamuj

ą aktywność

CYP 2C9, który metabolizuje

wi

ększość stosowanych

w praktyce klinicznej NLPZ

(Zuliko DF, Br J Clin Pharmacol 2005, 59, 118)

KOJARZENIE NLPZ A RYZYKO

WYST

ĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH

Krwawienie z przewodu pokarmowego

OR 2,04 vs 3,5

OR 2,04 vs 3,5

Hepatotoksyczno

ść

OR 6,0

Nefrotoksyczno

ść

OR 7,7

(Clinard F i wsp. European J. of Clin. Pharmacol. 2004, 60, 279)

NLPZ a choroby uk

ładu krążenia

(Patrignani et al., Heart 2008, 94;395)



wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego jest
efektem podawania wszystkich NLPZ z wyj

ątkiem

aspiryny



NLPZ antagonizuj

ą działanie aspiryny



wydaje si

ę, że stosunkowo bezpieczny w tej

populacji jest naproksen



stosowanie diklofenaku wi

ąże się z większym

ryzykiem powik

łań sercowo-naczyniowych niż w

przypadku stosowania rofekoksybu



wzrost ryzyka powik

łań sercowo-naczyniowych

dla ketoprofenu i ibuprofenu jest umiarkowany

Interakcje

Antagonizm

WZROST RYZYKA WYST

ĄPIENIA

DZIA

ŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH

W FARMAKOTERAPII

Interakcje

farmakokinetyczne

Sumowanie dzia

łań

niepo

żądanych

Brak synergizmu

terapeutycznego,

wzrost ryzyka

dzia

łań

niepo

żądanych

(polipragmazja)

Antagonizm

farmakodymaniczny

NIEKORZYSTNA INTERAKCJA

ASPIRYNA + IBUPROFEN

Jednoczesne podanie Aspiryny (81mg) i

Ibuprofenu (400 mg) mo

że zmniejszać

skuteczno

ść Aspiryny stosowanej we

wtórnej prewencji zawa

łu mięśnia

wtórnej prewencji zawa

łu mięśnia

sercowego.

Aby ograniczy

ć ryzyko tej interakcji

ibuprofen powinien by

ć przyjmowany 8

godzin przed lub 30 minut po podaniu
aspiryny

(Reactions, 2006, 1119)

Krwawienia zwi

ązane z SRI – opisy przypadków

1. Calhoun J.W., Calhoun D.D.: Prolonged bleeding time in a patient treated with

- wybroczyny
- plamica
- krwawienie z nosa
- krwawienie z dróg rodnych
- krwawienie z przew. pok.

Wg WHO International Drug

Wg WHO International Drug

Surveillance Program:

Surveillance Program:

Do lipca 1998 zarejestrowano

Do lipca 1998 zarejestrowano

3512

3512 przypadków

przypadków krwawie

ń

krwawie

ń

zwi

ązanych z SSRI

zwi

ązanych z SSRI (Yue QY, 1998)

(Yue QY, 1998)

Pawe

łczyk T. Rabe-Jabłońska J. Psychiatria i Psychologia Kliniczna. 2006;5(3):151-7

1. Calhoun J.W., Calhoun D.D.: Prolonged bleeding time in a patient treated with
sertraline. Am J Psychiatry 1996; 153 (3): 443.

2. Cooper T.A., Valcour V.G., Gibbons R.B., i wsp.: Spontaneous ecchymoses due to
paroxetine administration. Am J Med 1998; 104 (2): 197-8.

3. Gunzberger D.W., Martinez D.: Adverse vascular effects associated with fluoxetine.
Am J Psychiatry 1992; 149 (12): 1751.

4. Ottervanger J.P., Stricker B.H., Huls J., i wsp.: Bleeding attributed to the intake of
paroxetine. Am J Psychiatry 1994; 151 (5): 781-2.

5. Tielens J.A.: Vitamin C for paroxetine- and fluvoxamine-associated bleeding. Am J
Psychiatry 1997; 154 (6): 883-4.

6. Vandel P., Vandel S., Kantelip J.P.: SSRI-induced bleeding: two case reports. Therapie
2001; 56 (4): 445-7.

Krwawienia zwi

ązane z SSRI – badania epidemiologiczne

Reeves RR., Wise PM, Cox SK, Journal of Psychosocial Nursing. 2007;45(4):15-21

Autorzy , rok

Plan badania

Wnioski

de Abajo and
Montero ,1999

Dane z populacyjnej
bazy danych

SSRI zwi

ększają umiarkowanie ryzyko KzPP. Ryzyko to znacznie

wzrasta przy jednoczesnym podawaniu ASA lub NSAID

Dunn i wsp.,
2000

Badanie kohortowe
retrospektywne

SSRI nie zwi

ększają istotnie KzPP w porównaniu z innymi lekami

Van Walraven i
wsp., 2001

Badanie kohortowe
retrospektywne

LPD o wysokim powinowactwie do transportera 5-HT znacznie
zwi

ększają ryzyko KzPP

Dalton i wsp.,
2003

Badanie kohortowe
retrospektywne

SSRI zwi

ększają ryzyko KzPP. Ryzyko to znacznie wzrasta przy

jednoczesnej terapii NSAID lub ASA w ma

łej dawce

1. Krwawienia z przewodu pokarmowego (KzPP):

2003

retrospektywne

jednoczesnej terapii NSAID lub ASA w ma

łej dawce

Autorzy , rok

Plan badania

Wnioski

Layton i wsp. 2001

prospektywne
obserwacyjne

Na poziomie populacyjnym istniej

ą dowody wskazujące na

umiarkowany wzrost ryzyka KWR w czasie leczenia SSRI

Movig i wsp., 2003

Badanie kohortowe
retrospektywne

SSRI nasilaj

ą intensywność krwawienia w czasie operacji

ortopedycznych i zwi

ększają prawdopodobieństwo transfuzji

Meijer i wsp. 2004

Badanie kliniczno-
kontrolne

Istnieje wprost proporcjonalna zale

żność pomiędzy nasileniem

krwawienia a powinowactwem do transportera 5-HT

2. Nieprawid

łowe krwawienia wszelkiego rodzaju (KWR):

3. Krwawienia

śródczaszkowe 

?

(de Abajo i wsp. 2000, Bak i wsp. 2002)

Mechanizm powik

łań krwotocznych SSRI

– budowa i funkcja p

łytek krwi

D

– ziarnisto

ści

g

ęste:

MTS

– system

mikrotubuli

DTS

– Dense

Tubular System
(produkcja TXA)

OCS

– Open

Canalicular System

g

ęste:

- Ca

2+;

PO

4

3-;

--Serotonina

Serotonina

- ADP

a

- Ziarnisto

ści alfa:

BA – fibrynogen, fibronektyna, trombospondyna, vWF;
PDGF, albumin, IgA, IgG, beta-tromboglobulina,
kininogen, prekalikreina, alfa2-antyplazmina

Serotonina – jedna z substancji

promuj

ących agregację płytek krwi

m. in.

5-HT

indukuje proces zmiany kształtu trombocytów

PSC (Platelet Shape Change)*

5-HT

rec. 5HT

2A

Ca

2+

`

* - Holmson H. Platelet energy and metabolism, In Kaplan, KL ed. Hemostasis and

thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia: Lippincott, 1994:524-45

Dzia

łanie SSRI z perspektywy szczeliny synaptycznej

Presynaptyczne

neurony 5-HT

Presynaptyczne

neurony 5-HT

Postsynaptyczne docelowe neurony 5-HT

5-HT1

5-HT2

5-HT3

5-HT1

5-HT2

5-HT3

Postsynaptyczne docelowe neurony 5-HT

wzrost neurotransmisji

serotonergicznej

Transporter 5-HT

SSRI

serotonina

Dzia

łanie SSRI – spojrzenie z perspektywy wnętrza płytki

(Serebruany i wsp., Circulation. 2003)

transporter 5-HT

serotonina

SSRI

Rec. 5HT2A

SSRI

- ↓ zawartość 5-HT w

ziarnistościach gęstych płytek

- ↑ gęstość transportera 5HT

↓ gęstości rec. 5HT

2A

↓ czułości rec. 5HT

2A

↓ odpowiedzi na aktywację

rec. 5HT

2A

↓ mobilizacja Ca

2+

w

odpowiedzi na akt. 5HT

2A

Grupy pacjentów z podwy

ższonym ryzykiem krwawień

Chorzy zaniedbani, niedożywieni, z zespołem zależności alkoholowej (niedobór witaminy B12, kwasu foliowego)

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem i marskością wątroby (niedobór czynników krzepnięcia zależnych od

witaminy K, hipersplenizm, splenomegalia)

Adolescenci (częste infekcje, stosowanie NLPZ, małopłytkowość śródinfekcyjna, używanie substancji

psychoaktywnych  zwiększona częstość krwawień do oun)

Pacjenci w podeszłym wieku

Chorzy z wywiadem przebytego nie pourazowego krwawienia np.: z przewodu pokarmowego

wg George’a 1998 oraz Meijera i wsp. 2004

Chorzy z wywiadem przebytego nie pourazowego krwawienia np.: z przewodu pokarmowego

Chorzy z wrodzonymi i nabytymi skazami krwotocznymi oraz zaburzeniami hematologicznymi, rozsianymi

nowotworami naciekającymi szpik kostny

Pacjenci przyjmujący leki zwiększające ryzyko krwawień i upośledzające czynność płytek krwi:

- NLPZ
- kwas acetylosalicylowy
- leki przeciwkrzepliwe (acenokumarol, heparyna w tym drobnocząsteczkowa),
- glikokortykosteroidy
- cytostatyki
- Leki psychotropowe: neuroleptyki atypowe, w tym klozapina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne,
SSRI i inne leki działające serotoninergicznie, kwas walproinowy.

Patomechanizm ZS

• Najprawdopodobniej zwi

ązany

jest z hiperstymulacj

ą receptorów

5-HT2A i 5-HT1A

• Obserwowano u pacjentów w

ka

żdym wieku włącznie z

noworodkami i osobami w

noworodkami i osobami w
podesz

łym wieku

• Mo

że być następstwem interakcji

lekowych, wyst

ępujących przy

łączeniu dwóch lub więcej leków
o dzia

łaniu serotoninergicznym

• Opisywany tak

że po

przedawkowaniu leków w celach
samobójczych

Przyczyny ZS

1.

Interakcje lekowe

a)

Farmakodynamiczne
(leki zwi

ększające

przeka

źnictwo

serotoninergiczne)

a)

Farmakokinetyczne
(

środki hamujące

aktywno

ść CYP2D6 i

3A4: np.: ritonavir, sok
grejpfrutowy)

Leki zwi

ększające dostępność synaptyczną 5-HT

Gillman K, Biol Psychiatry 2006;59:1046-1051

Grupa

Leki

Selektywne i nieselektywne
inhibitory wychwytu zwrotnego
serotoniny

SSRI, sibutramina (SNRI)
SNRI: wenlafaksyna, duloksetyna, milnacipran
TLPD: klomipramina, imipramina
Leki przeciwbólowe: tramadol, petydyna, fentanyl,
metadon, meperydyna
Leki przeciwprzezi

ębieniowe (OTC): dekstrometorfan,

chlorfeniramina

grejpfrutowy)

2.

Nieumy

ślne i umyślne

przedawkowanie leków

Prekursory 5-HT

Dodatki dietetyczne zawieraj

ące L-Tryptofan i

5-hydroxytryptofan

Agoni

ści rec, 5HT1

LSD, dihydroergotamina, bromokryptyna,
buspiron, sumatryptan, ondansetron

Środki uwalniające 5HT z
magazynów

Amfetaminy, MDMA

Inhibitory MAO

Fenelzyna, tranylcypromina, nialamid, izoniazid,
iproniazid, izokarboksazyd
Pargylina, seleginina, clorgylina, furazolidon,
prokarbazyna, linezolid, Moklobemid

Inne

Dziurawiec, walproiniany, sole litu

Antybiotyki

Tuberkulostatyki

SPA

Leki OTC

Leki przeciwmigrenowe

Śr. odchudzające

Przeciwwymiotne

Ryzyko ZS a farmakoterapia

WNIOSKI:

WNIOSKI:

Hunter

Hunter Area

Area Toxicology

Toxicology Service (HATS) Newcastle, Australia

Service (HATS) Newcastle, Australia

Prof. Whyte i

Prof. Whyte i wsp

wsp..

Prospektywna baza danych klinicznych o zatruciach od 1987 roku

Prospektywna baza danych klinicznych o zatruciach od 1987 roku

2222 zatrucia

środkami serotoninergicznymi,

2222 zatrucia

środkami serotoninergicznymi, wspólna metodologia

wspólna metodologia

1. Ryzyko ZS wzrasta wraz z powinowactwem do transportera serotoniny

1. Ryzyko ZS wzrasta wraz z powinowactwem do transportera serotoniny

2. Ryzyko ZS przedawkowaniu (dane z HATS):

2. Ryzyko ZS przedawkowaniu (dane z HATS):



SSRI ~

SSRI ~

15%

15%

,,



klomipraminy

klomipraminy ~

~

5%

5%

(antagonizm wobec rec. 5HT

(antagonizm wobec rec. 5HT

2A

2A

))



wenlafaksyny

wenlafaksyny ~

~

30%

30%



SSRI+RIMA

SSRI+RIMA ((Moklobemid

Moklobemid) ~

) ~

50%

50%



Mirtazapina

Mirtazapina,, trazodon

trazodon,, metylfenidat

metylfenidat --

nie obserwowano

nie obserwowano

serotoninergicznych

serotoninergicznych

ON ani ZS przy przedawkowaniu (istniej

ą opisy kazuistyczne)

ON ani ZS przy przedawkowaniu (istniej

ą opisy kazuistyczne)

((Gillman

Gillman K

K Biol

Biol Psychiatry 2006;59:1046

Psychiatry 2006;59:1046--51)

51)

Obraz kliniczny ZS

Charakterystyczna triada objawów:
1. Zmiana stanu psychicznego
2. Zaburzenia wegetatywne
3. Objawy nerwowo-mi

ęśniowe

Zlewne poty

Pobudzenie

Szerokie

źrenice

(Boyer BW, NEJM 2005;352(11):1112-20)

Wzmo

żone

odruchy

(k.d. bardziej)

Dr

żenie

(k.d. bardziej)

Klonus stopy

(k.d. bardziej)

Niestabilno

ść wegetatywna

zwykle wzrost RR lub wahania

Tachykardia

Przyspieszona

perystaltyka,

biegunka

Obraz kliniczny ZS zale

ży od nasilenia zatrucia serotoniną

Niepokój

Zmiana stanu
psychicznego

Niepokój

Klonus

(przetrwa

ły)

Hypertermia

>41 st. C

(Boyer BW. NEJM 2005;352(11):1112-20)

Dr

żenie

Klonus

(

indukowany)

Dr

żenie

Wzmo

żone

napi

ęcie

mi

ęśniowe

Objawy ZS

umiarkowane

Zagra

żający

życiu ZS

(Boyer BW, NEJM 2005;352(11):1112-20)

Obraz kliniczny – cd.

Umiarkowany ZS

1. Objawy wegetatywne:
Temp. 38,5-40 st. C, tachykardia,
wzrost RR
Szerokie

źrenice

Żywa perystaltyka, biegunka,
nudno

ści, wymioty

Zlewne poty

Zagra

żający życiu ZS

1. Objawy wegetatywne:
Temp. 41+ st. C, znaczna
tachykardia, znaczny wzrost RR i
nag

łe spadki RR, zagrażający

wstrz

ąs

2. Objawy nerwowo-mi

ęśniowe:

Wzmo

żone napięcie mięśniwe i

(Boyer BW. NEJM 2005;352(11):1112-20)

(Robinson DS. Primary Psychiatry 2006;13(8):36-38)

Zlewne poty
Prawid

łowy kolor skóry

2. Objawy nerwowo-mi

ęśniowe:

Wzmo

żone odruchy ścięgniste,

indukowany klonus (szczególnie
w k.d.), klonus ga

łek ocznych

3. Stan psychiczny:
Pobudzenie, nieznacznie
przyspieszona mowa, wzmo

żona

reaktywno

ść na bodźce

Badania dodatkowe: leukocytoza,
wzrost CPK (nieznaczny)

Wzmo

żone napięcie mięśniwe i

sztywno

ść mięśni (większe w

k.d.)
3. Stan psychiczny:
Zespó

ł majaczeniowy

Badania dodatkowe: zasadowica
metaboliczna, wzrost CPK,
aminotransferaz, kreatyniny

Powik

łania:

Rabdomioliza, mioglobinuria,

niewydolno

ść nerek, DIC, ARDS

Ró

żnicowanie ZS

Oparte na wywiadzie dotyczącym przyjmowanych leków i objawach klinicznych

1. Zatrucie cholinolitykami

Ekspozycja na

środki owadobójcze lub cholinolityki, suche śluzówki, sucha

zaczerwieniona skóra, os

łabiona perystaltyka, brak zaburzeń napięcia

mi

ęśniowego i odruchów ścięgnistych

2. Z

łośliwy zespół neuroleptyczny

Leczenie antagonist

ą rec. Dopaminowych w wywiadzie, powolny rozwój (kilka

Boyer BW. NEJM 2005;352(11):1112-20

Leczenie antagonist

ą rec. Dopaminowych w wywiadzie, powolny rozwój (kilka

dni do tygodni), hiporefleksja (os

łabienie odruchów), źrenice bez zmian,

sztywno

ść mięśni typu „rury ołowianej” we wszystkich grupach mięśniowych,

os

łupienie, mutyzm

3. Hypertermia z

łośliwa

Rozwija si

ę 30min do 24 godzin po podaniu anastetyku wziewnego lub

sukcynylocholiny, os

łabienie perystaltyki, hyporefleksja

4. Schorzenia oun:

zapalenie mózgu i opon m-r, guzy, choroby naczyniowe

5. Choroby uk

ładowe:

SLE

6. Zespó

ł odstawienia

alkoholu etylowego lub leku uspokajaj

ącego, zatrucia

SPA

Post

ępowanie w ZS

1. Odstawienie leku

serotoninergicznego

2. Terapia wspieraj

ąca

Cele leczenia:

p

łyny infuzyjne i.v.

tlenoterapia zapewniaj

ąca saturację >93%

monitorowanie EKG

Sedacja

:

- BDZ p.o., i.v.

niezale

żnie od nasilenia ZS

(kontrola pobudzenia, zmniejszenie
dr

żenia i nestabilności wegetatywnej

,

3. Kontrola pobudzenia

4. Kontrola niestabilno

ści

wegetatywnej

5. Obni

żanie temperatury

dr

żenia i nestabilności wegetatywnej

,

- przeciwskazane d

ługotrwałe fizyczne

zabezpieczenie

(skurcz izometryczny

mi

ęśni  rabdomioliza)

W umiarkowanych i ci

ężkich ZS (OIOM):

Antagoni

ści rec. 5-HT2A:

-

Cyproheptadyna 12-32 mg/d p.o.

(wi

ąże 85-95 rec. 5-HT2A)

Neuroleptyki dzia

łające antagonistycznie

na rec. 5HT2A

-

Olanzapina 10 mg s.l.

-

Chlorpromazyna 50-100 mg i.m.

Boyer BW. NEJM 2005;352(11):1112-20

Post

ępowanie w ZS – cd.

1. Odstawienie leku

serotoninergicznego

2. Terapia wspieraj

ąca

Cele leczenia:

Ci

ężkie postacii ZS  OIOM

Hipotonia

Wynikaj

ąca z przedawkowania IMAO 

presory (NA, adrenalina, fenylefryna)

Hipertonia

(efekt ZS lub presorów)

 Krótko dzia

łające LBA (esmolol)

 Nitroprusydek sodowy

Ograniczanie aktywno

ści mięśniowej

 sedacja (BZD, LPP)

3. Kontrola pobudzenia

4. Kontrola niestabilno

ści

wegetatywnej

5. Obni

żanie temperatury

 sedacja (BZD, LPP)
Ci

ężkie postaci ZS temp>41,1°C  OIOM

 Znieczulenie ogólne, zwiotczenie
(

środki niepolaryzujące), intubacja

dotchawicza, unika

ć sukcynylocholiny

(ryzyko zab. rytmu przy hyperkaliemii
zwi

ązanej z rabdomiolizą)

Brak wskaza

ń do stosowania:



śr. przeciwgorączkowych



propranololu

(d

ługo działający LBA i

antagonista 5-HT

1A

) – ryzyko hipotonii



bromokryptyny, dantrolenu

(ryzyko zgonu)

Boyer BW. NEJM 2005;352(11):1112-20

Rokowanie w ZS, zaobieganie

Wi

ększość objawów ZS ustępuje w ciągu 24 godzin po odstawieniu leku

serotoninergicznego

Przy stosowaniu

środków o długim t

½

okres ust

ępowania objawów może być

d

łuższy (np. fluoksetyna)

W razie wyst

ąpienia hipertermii >= 41 st. C  ROKOWANIE ZŁE !

Unikanie polipragmazji !

Zapobieganie:

Rokowanie:

Unikanie polipragmazji !

W razie konieczno

ści stosowania wielu leków

uwa

żne nadzorowanie

mo

żliwych interakcji

lekowych np. przez korzystanie z programów

komputerowych wspomagaj

ących decyzje kliniczne (

Personal Digital

Assistant

)

Zachowanie

14 dniowej przerwy

pomi

ędzy stosowaniem leków hamujących

monoaminooksydaz

ę A (szczególnie nieodwracalnych inhibitorów MAO) a

w

łączaniem SSRI (

IMAO/RIMA

 SRI

)

(ZS obserwowano nawet po 5 tyg. Od odstawienia SRI o d

ługim t

½

)

Najcz

ęstsze niekorzystne interakcje SSRI

z innymi równocze

śnie stosowanymi lekami

Fluoksetyna

makrolidy

azolowe leki

Fluwoksamina

tramadol

diltiazem

Sertralina

metadon

diltiazem

Paroksetyna

klarytromycyna

doustne

środki

azolowe leki

przeciwgrzybicze

cisaprid

diltiazem

tramadol
nefopam

diltiazem

ciprofloksacyna

werapamil

diltiazem

ciprofloksacyna

doustne

środki

antykoncepcyjne

(Woro

ń et al. , Drug Safety 2007, 60. 945)

HAMOWANIE AKTYWNO

ŚCI IZOENZYMÓW

CYTOCHROMU P450 PRZEZ SSRI, SNRI A RYZYKO

WYST

ĄPIENIA NIEKORZYSTNYCH INTERAKACJI

LEK

CYP 1A2 CYP 2C9 CYP 2C19

CYP 2D6 CYP 3A4

escitalopram

citalopram

0

0

0

+

0

fluoksetyna

+

++

++

+++

++

fluoksetyna

+

++

++

+++

++

fluwoksamina

+++

++

+++

+

++

paroksetyna

+

+

+

+++

+

sertralina

+

+

+

++

+

wenlafaksyna

0

0

0

++

0

PORÓWNANIE WP

ŁYWU HAMUJĄCEGO LEKÓW

PRZECIWDEPRESYJNYCH NA AKTYWNO

ŚĆ

METABOLICZN

Ą IZOENZYMÓW CYTOCHROMU P450

A RYZYKO NIEKORZYSTNYHCH INTERAKCJI LEKÓW

SSRI

SNRI

wenlafaksyna

CYP 2D6

TLPD

CYP 2C19
CYP 2D6

CYP 2D6

CYP 2D6

fluoksetyna

CYP 2D6
CYP 2C9

CYP 3A4

fluwoksamina

CYP 1A2

CYP 2C19
CYP 2C9

CYP 3A4

paroksetyna

CYP 2D6

CYP 1A2

TLPD
haloperidol
trifluoperazyna
teofilina

CYP 2C9

diklofenak
ibuprofen
ketoprofen
meloksykam
naprosken

CYP 2C9

kodeina
DHC
morfina
buprenorfina
tramadol
metadon

CYP 3A4

haloperidol
BDAZ
buprenorfina
kodeina
fentanyl
petydyna
tramadol

INDUKTORY IZOENZYMÓW CYTOCHROMU P450,

A WZROST RYZYKA

NIEKORZYSTNYCH INTERAKCJI LEKÓW

W MEDYCYNIE PALIATYWNEJ

1A2

2A4

1A2

karbamazepina

Omeprazol

Esomeprazol

Lansoprazol

2C9

karbamazepina

fenobarbital

2C19

karbamazepina

fenytoina

fenobarbital

kwas walproinowy

2D6

2A4

karbamazepina

okskarbazepina

fenobarbital

deksametazon

metyloprednizolon

prednizon

metadon

wyci

ągi z dziurawca

Metabolizm NLPZ przy udziale

izoenzymów cytochromu P450

LEK

izoenzym metabolizuj

ący

Celekoksyb

2C9

Diklofenak

2C9, 2C19, 3A4

Diklofenak

2C9, 2C19, 3A4

Meloksykam

2C9, 3A4

Indometacyna

2C9, 2C19

Naproksen

2C9, 1A2

Piroksykam

2C9

Je

żeli istnieje konieczność stosowania

koanalgetyków, nale

ży unikać

trójpierscieniowych leków przeciwdepresyjnych

efekt

antycholinergiczny

efekt alfa-1-adrenolityczny

hipotonia

antycholinergiczny

retencja moczu

zaburzenia rytmu serca

majaczenie

zaburzenia poznawcze

dzia

łanie

przeciwhistaminowe (H1)

nadmierna sedacja

zawroty g

łowy

ryzyko upadku

hipotonia

STOSOWANIE METAMIZOLU

A RYZYKO AGRANULOCYTOZY

LEK

WZGL

ĘDNE RYZYKO

NEUTROPENII (95% Cl)

Holenderskie badanie kohortowe prowadzone

w szpitalach w latach 1987 - 1990

NEUTROPENII (95% Cl)

leki przeciwtarczycowe

114,8 (60,5 – 218,6)

NLPZ

2,5 (1,3 – 4,9)

paracetamol

2,4 (1,1 – 4,9)

salicylany

3,6 (1,3 – 9,3)

metamizol

26,4 (4,4 – 111, 1)

(Klauw, Arch. Int. Med. 1999, 159, 369)

AGRANULOCYTOZA

NEUTROPENIA

Wspó

łczynniki raportowania wybranych

hematologicznych dzia

łań niepożądanych

(Proportional Reporting Ratio – PRR) dla
nienarkotycznych leków przeciwbólowych obliczone
na podstawie danych z bazy raportów dzia

łań

niepo

żądanych WHO dla leków dostępnych w Polsce

LEK

AGRANULOCYTOZA

(PRR)

NEUTROPENIA

(PRR)

kwas

acetylosalicylowy

2,15

0,17

ibuprofen

2,66

0,22

metamizol

56,42

6,69

paracetamol

2,25

0,63

INTERAKCJE PARACETAMOLU

• warfaryna – wzrost ryzyka krwawie

ń

• leki hamuj

ące izoenzym CYP 1A2, który

metabolizuje paracetamol mog

ą zwiększać

hepatotoksyczno

ść paracetamolu –

amiodaron, ciprofloksacyna, fluwoksamina,

amiodaron, ciprofloksacyna, fluwoksamina,
tiklopidyna

• doustne

środki antykoncepcyjne nasilają

glukuronidacj

ę paracetamolu, skracając

biologiczny okres pó

łtrwania

• paracetamol zmniejsza dzia

łanie moczopędne

diuretyków

KOJARZENIE LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH

NLPZ + NLPZ

–

NIE

NLPZ + PARACETAMOL

–

TAK

NLPZ + TRAMADOL, NEFOPAM,

S

ŁABE OPIOIDY

–

TAK

PARACETAMOL + TRAMADOL, NEFOPAM*,

S

ŁABE OPIOIDY

–

TAK

INTERAKCJE FLUPIRTYNY (KATADOLON)

Flupirtyna nasila depresyjne dzia

łanie na OUN

leków uspokajaj

ących, nasennych oraz alkoholu.

Nasila tak

że działanie leków zmniejszających

napi

ęcie mięśniowe.

Flupirtyna w 84% wi

ąże się z białkami krwi

i dlatego mo

że wypierać z połączeń z białkami inne

równocze

śnie stosowane leki (np. niesteroidowe

równocze

śnie stosowane leki (np. niesteroidowe

leki przeciwzapalne, doustne antykoagulanty, leki
hipoglikemizuj

ące – pochodne

sulfofenylomocznika, diazepam)

W przypadku jednoczesnego stosowania

flupirtyny z innymi lekami, których metabolizm
odbywa si

ę w wątrobie, należy kontrolować

aktywno

ść enzymów wątrobowych. Nie zaleca się

jednoczesnego stosowania flupirtyny
z paracetamolem oraz karbamazepin

ą

OPIOIDY A KOBIETY

• nudno

ści i wymioty indukowane przez opioidy

wyst

ępują częściej u kobiet i mają większe

nasilenie

• kobiety s

ą bardziej narażone na występowanie

depresji oddechowej podczas stosowania

depresji oddechowej podczas stosowania
opioidów w stosunku do m

ężczyzn (różnice we

wra

żliwości na stężenie CO

2

i hipoksj

ę)

• cz

ęściowi antagoniści receptora kappa

(nalbufina, pentazocyna) wywo

łują silniejszy efekt

analgetyczny u kobiet (istnienie 2 wariantów alleli
receptora 1 dla melanokortyny)

(wg Postgrad. Med. J. 2008, 84, 121)

GENETYCZNIE UWARUNKOWANY WOLNY

METABOLIZM CYP 2D6 A RYZYKO

WYST

ĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH

• 7-10% populacji to wolni metabolizerzy

CYP 2D6

• wzrost ryzyka dzia

łań niepożądanych

• zmniejszenie skuteczno

ści

przeciwbólowej np. kodeina

(Foster et al. Pain Practice 2007, 7, 352 )

GENETYCZNIE UWARUNKOWANY WOLNY

METABOLIZM CYP 2D6, A RYZYKO

WYST

ĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH

leki przeciwbólowe

kodeina

HDC

oksykodon

buprenorfina

morfina

tramadol

metadon

CYP 2D6

metabolizuje

mirtazapina

haloperidol

metoklopramid

ondansetron

hamowany przez

metoklopramid

haloperidol

lewomepromazyna

prometazyna

HDC

buprenorfina

tramadol

INTERAKCJE TRAMADOLU

CYP 2D6

TRAMADOL

t

1/2

5 – 6 h

O-demetylotramadol

t

1/2

 7 h

Metoklopramid

Powinowactwo do

Metoklopramid
Bupropion
Fluoksetyna
Paroksetyna

Powinowactwo do
receptorów



Dzia

ła silniej niż lek

macierzysty

 serotonina – SSRI, TLPD, LPP, mirtazapina, wenlafaksyna

Karbamazepina

 metabolizm tramadolu

t

C

C

Extensive metabolizer (normal)

Poor metabolizer

t

C

Poor metabolizer

niekorzystne

interakcje

leków

INTERAKCJE MORFINY

Metabolizm ekstensywny 2D6, 3A4

leki t

łumiące funkcje OUN – spadek ciśnienia krwi,

sedacja,

śpiączka, bezdech

INTERAKCJE FENTANYLU

INTERAKCJE FENTANYLU

Metabolizm CYP 3A4 – inhibitory CYP 3A4

 fentanyl



adrenolityki – wzrost ryzyka wyst

ąpienia bradykardii

leki t

łumiące OUN – spadek ciśnienia krwi, sedacja,

śpiączka, bezdech

INTERAKCJE METADONU

Fenytoina, Fenobarbital, Karbamazepina

metabolizm metadonu

 dzia

łania, wzrost ryzyka wydłużenia odstępu QT

w zapisie EKG

w zapisie EKG

Klonidyna
Erytromycyna, Klarytromycyna
Ciprofloksacyna
Fluwoksamina
Sertralina
Ketokonazol, Itrakonazol