Wykład 8 rok 3
ZMNIEJSZENIE WIREMII
Dzięki zastosowaniu leków przeciwwirusowych powoduje:
Wzrost limf T CD8+
Poprawia funkcje kom dendrytycznych
Cel terapii WZW typu B
- stłum rep HBV
- max ogranicz zmian zap-martwiczych -- > włóknienie wątroby
Przewlekłe zakażenie HBV -- > marskość -- > rak wątrobowo komórkowy
LECZENIE PRZEWLEKLYCH ZAKAŻEŃ HBV
1.immunomod.
2. zwalczanie wiremii HBV
- analogi nukleozydowe
- analogi nukleotydowe
W Polsce:
- IFN alfa 2a (rekombinowany, pegylowany
- lamiwudyna
- dipiwoksyl adefowiru
- entekawir
KRYTERIA SKUTECZNŚCI
- supresja rep
- zanik HbeAg z sewkonwersją
- rzadziej występowanie HbSAg
- normalizacja aktyw.biochem i morf l.immunomod
INTERFERON IFN
-- > przyspieszenie
-produkcji dojrz i proliferacji kom NK, makrofagów, limf cytotoks T
- dojrzewanie i proliferacji limf B
-- > zwiekszenie
- ekspresji HLA I na hepatocytach
-- > aktywacji
- syntazy oligoadenylowej -- > wzrost st TNF
↓ wymienione mechanizmy:
- hamuja replikacje wirusa
- synteze i elongacje bialek
- dojrzewanie wirusow
Wzrost skuteczności leczenia - wprowadzenie pegylowanej postaci IFN
Przyłączenie polietylenu glikolu (PEG) do cz białkowej leku
PEG obojętny chem i dobrze rozp się w H2O:
- to poprawiło biodostępność leku
- chroni lek przed opsonizacja i fagocytozą
- zmniejsza immunogenność i antygenowość PEG-IFN
- to redukuje proteolityczną degradacje białka
PEG-IFN - wzrost masy - wzrost klirensu nerkowego - można stosować rzadziej (1xtydzień podskórnie)
Skutki uboczne:
- cz.PEG zakrywa cz.IFN i redukuje jego biodostępność
Najlepiej rokują pacjenci zakażeni genotypami innymi niż ..? (1b?)
Działanie IFN
Opiera się na działaniu:
- anty proliferacyjnym
- immunomodulacyjnym
- innym e ↑ przez IFN alfa jest kinaza białkowa R (PKR) -- > fosforylacja podjednostki alfa czynnika inicjującego syntezę bialka elf -- > hamowanie translacji b.wirus
IFN
- wzrost aktywności kom NK, makrofag, limf Th CD4+ i TC
- wzrost stężenia cytokin i działań prozapalnych
- wzrost ekspresji MHC
- indukowanie apoptozy -- > na drodze nadekspresji PKR
LECZENIE P/ WIRUSOWE
- silniej niż IFN ham replikację
- dobrze tolerowane i akceptowane przez pacjentów- dr doustna
- generowanie szczep. Lekoopornych
- ustęp. Ef. Terapeutycznego po przerwaniu leczenia
LAMIWUDYNA
- inhibitor odwracalnej traksryptazy
- pierwszy analog nukleotydowy stosowany w terapii HBV
- szczep.lekooporne
- nie zaleca się jako lek I rzutu
Lamiwudyna + dipiwoksyl adefowiru -- > pozwala odzyskać ef terapeut.
Skuteczność 70-80%
DIPIWOKSYL ADEFOWIRU
- upośledzenie f. odwrotnej transkryptazy
Wątroba, nerki, jelita -- > miejsca kumulacji
metabolizm
Pro leki -------- > di fosforan --- > czynna postać leku
ENTEKAWIR
- nukleozydowy analog deoksyguanozyny o wysokim potencjale terapeutycznym
- 96 tyg -- > nie wykrywano DNA HBV w 80%pacjentów
- upośledza replikacje HBV
- b. bezpieczny
- regresja histo
- lekooporność rzadka
- u pacjentów opornych na lamiwudynę
Czym leczyć?
IFN alfa (peginterferon alfa- 2a oraz IFN alfa- 2a i alfa-2b)
Swoiste inhibit rep HBV
W PL:
Lamiwudyna
Dipiwoksyl adefowiru
Entekawir
Klewudyna
Sub widyna
Tenofovir
Tymozyna alfa - w USA
IFN (+)
-brak oporności
- krótki okres stosowania
- długotrwałe zahamowanie procesu martwiczo-zapal
- działanie przeciw onkogenne i p/włóknieniowe
- zahamowanie rep HBV
- eliminacja HbS (ok. 8%)
- pojawienie się Ab anty HBs
- eliminacja HBe 20%
IFN (-)
- antyagresja
- niewyrównana niewydolność W
- mniejsza skuteczność
- prawidłowy AlaT
- wysokie DNA HBV
- koinfekcja HIV
- liczne obj niepożądane
- ciężkie powikłania
- iniekcje podskórne
Analogi nukleozyd i nekleot.(+)
- znakomita tolerancja
- p.o
- brak przeciwwskazań
- u pacjentów nie odp na IFNalfa
- u pacjentów z marskością w
- u pacjentów z autoagresją, ciężkimi ch ogólnoustrojowe, psychozami, lub depresją, oporną na leczenie padaczką, w ciąży, w okresie karmienia
- zaham proc zap - martw w watrobie
- normalizacja AlaT
(-)
- długi okres stosow.
- lekooporność
- eliminacja HbsAg wyjątkowo
- duży koszt leczenia
STRATEGIA TERAPEUTYCZNA
U nosicieli HbSAg
- gdy wzrost AlaT (1-2x norma) należy oznaczyć DNA HBV i wykluczyć inne przyczyny ch wątroby
- gdy DNA HBV > 20 tys j.m rozważyć leczenie
2. U chorych z Hbe w surowicy
a) DNA HBV > 20 tys j.m/ml
AlaT - norma
Badać AlaT co 3-6msc
Wzrost Alat po 40 rż - rozważyć biopsję -- > gdy zmiany histopat -- > leczenie
b) DNA HBV > 20 tys j.m/ml
AlaT - wzrost 2x ponad normę (przez 3-6 msc) biopsja wątroby i leczenie
Chorzy bez Hbe w sur
DNA HBV < 2 000 j.m/ml
AlaT norma
Monitorowanie AlaT w 3-6 msc
DNA HBV > 2-20 tys j.m/ml
AlaT - wzrost 1-2 x norma
ZESPÓŁ JELITA DRAŻLIWEGO IBS
- czynnościowe zaburzenia p. pokarmowego
- ból i dyskomfort w j brzusznej
- - postać z biegunką IBS-D 30%
-- postać z zaparciami IBS-C 20%
-- postać z biegunkami i zaparciami IBS- A 50%
DULOKSETYNA
- inhib wych zwrotnego 5-HT i NA
- zmniejsza nadmierną, patolog, nadwrażliw. I nap m.j.G
CILANSETRON
Agonista rec 5-HT3
- leczenie post. Biegunki
- dzał niepożądane: zaparcia
- może wywoływać niedokrwienne porażenie jelit
RENLAPRID
- antagonista rec 5-HT3 i agonista 5-HT4
- poprawia konsystencje stolca
- zwiększa t wypróżnień, nie przynosi ulgi w bólu
Modulatory neurokinin
NK 1, 2, 3 -- > wpływ na wydzielanie, proc zapalne, perystaltykę
-- > TALNETANT - selektywny antagonista rec NK 3
LUBIPROSTAN - aktywuje kanał Cl-
ASIMADOLINA
- agonista rec opioidowych R (kappa)
0,5mg - 1,5 mg zmniejsza odp jelit na rozciąganie
Przyczyna IBS -- > nadmierny wzrost flory bakter j.cienkiego (SIBO) - test oddechowy z laktulozą
Podawanie neomycyny i rifaksyminy - złagodzenie obj
PROBIOTYKI
- łagodzą dyskomfort w j brzusznej
- wzdęcia i pozostałe obj IBS
ZAPARCIA W IBS
Leczenie IBS-C
- zw. Fosforanowe
- mizoprostol
- betanechol
- pirydostygmina
- kolchicyna
Zw fosforanowe
4-8 mg fosforanów - lecz dobrze tolerowane, poprawa w pierwszym tygodniu
MIZOPROSTOL
- lecz ch wrzodowej
Zaparcia polekowe
IBS-C
Obj niepożądane:
- nudności
- wymioty
- bóle brzucha
BETANECHOL
- lek cholino lityczny (stym perystaltyke)
25-50 mg w 3-4 dawkach
Nudności, wymioty, ślinotoki, zawroty głowy
KOLCHICYNA
- mech działania nieznany
- ostre napady dny moczanowej
- 0,6mg 4x dziennie
- neutropenia
- niedokrwistośc plastyczna
TEGASEROD
Agonista rec 5-HT4
- pobudz perystaltyki
- skraca czas porażenia jelitowego
MIOSAPRID/RENLAPRID
Agonista 5-HT4 i antagonista 5-HT3
Uwalnianie Ach w trzewnych nerwach cholinergicznych
15 mg u pacjentów z ch Parkinsona i zaparciami
OPIOIDY
- metylonaltrekson
- alvimopan
- blokowanie rec opioidowych w jelit.
- nie przenika przez barierę krew - mózg
LECZENIE ZAPARĆ
L.serotoninergiczne
TEGASEROD - agonista 5-Ht4
MOSAPRID - agonista 5-HT4, antagonista 5-HT3
RENLAPRID agonista 5-HT4 antagonista 5-HT3
Aktywne hamowanie Cl-
LUBIPROSTAN
OPIOIDY
- Alwimopan
- Metylonaltreksan
LECZENIE ZAPARĆ
L.serotoninerg.
Alosteron- agonista 5-HT3
CILANSTERON agonista 5-HT3
2, 3 benzylodiazepiny
Postać mieszana
TALNETANT
Antagonista CFR
Leki p/depresyjne
- dwupierścieniowe
- selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT
- selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu NA/ duloksetyna/
ADHD
Zespół nadpobudliwości ruchowej z dysfunkcją uwagi
2-18% częstośc wyst - średnio ok. 4%
- zaburzenia lękowe 34%
- zaburzenia szkolne 20%
- zaburzenia zachowania 14%
- tiki 11 %
- zaburzenia zachowania, opozycyjno - buntownicze 40%
Terapia multimodalna
- Konsultacje i szkolenie rodziców
- psychoterapia
Leczenie farmakologiczne
Leki psychostym. Krótko i długodziałające prep. Metylfenidatu i dekstroamfetaminy
Inhibitory wychwytu zwrotnego NA (atomoksetyna)
Trójpierścieniowe leki p/depresyjne
Leki hipotensyjne - agoniści alfa2 adrenerg : klonidyna, guanfacyna
Bupropion
Ad1.
- w slinie ocenia się stęż kw vitalinowy (?)
- stos 2 lata - bezpieczne, nie podnosiły ciś tęt 10-30 mg/24h
- mogą zaham wzrost (wtorne bo zahamowanie łaknienia) i przyrost masy ciała
Ad2
- wprowadza się stopniowo:
5 mg.kg mc -- > wzrost dawki w 10 dni do max 12 mg/kg mc
- dzialanie kliniczne dopiero po 4-6 tyg
- zmniejszenie objawow ADHD o 33 % w 2 lata
- obj niepożądane <5%
Wzrost częstotliwości akcji serca i RR
Nieznaczny spadek mc
Ad 3
- st w małych dawkach
- działanie po kilku tyg
- tolerancja
- obj niepożądane: sedacja, suchość w ustach, tachykardia, zab rytmu serca
- lek III rzutu w terapii ADHD
Ad 5 BUPROPRION
- lek III rzutu
- wpływa na ukł noradrenergiczny i serotoninergiczny
Ad 4 Agoniści rec alfa 2 adrenerg.
Obj niepożądane:
Sedacja
Zaburzenia koncentracji
Spadek RR
Przełom nadciśnieniowy przy gwałtownym odstawieniu
Upośledzona tolerancja glukozy