NADWRAŻLIWOŚĆ TYPU I, II, III, IV

Wg. klasyfikacji Gella i Coombsa trzy pierwsze reakcje nadwrażliwości zachodzą z udziałem przeciwciał, a typ IV zależy głównie od limfocytów T i makrofagów.

NADWRAŻLIWOŚĆ TYPU I z udziałem IgE: ALERGIA

• Reakcje nadwrażliwości wczesnej (anafilaksja). Najczęstsza postać nadwrażliwości.

• Z powodu alergii cierpi około 17% społeczeństwa.

• Alergia może przejawiać się w postaci łagodnej (katar sienny, wyprysk atopowy, pokrzywka), do stanów zagrażających życiu (alergia na ukłucie pszczoły, na orzeszki ziemne, penicylinę).

• Reakcja ta zachodzi z udziałem przeciwciał IgE, które znajdują się w znikomej ilości w krążeniu zdrowego człowieka.

ALERGIA

• Poziom IgE może wzrosnąć 30-krotnie, a poziom swoistych przeciwciał IgE nawet 100-krotnie u osób z alergią lub zarażonych robakami.

• Reakcje alergiczne rozwijają się przeciwko zwykłym nieszkodliwym antygenom (pyłki, żywność) i antygenom mikroorganizmów (grzyby, pasożyty).

• Niektóre osoby wykazują genetyczną predyspozycję (udział w niej bierze 20 lub więcej polimorficznych loci) do reagowania na pewne antygeny wytwarzaniem przeciwciał klasy IgE (ATOPIA).

• Rozwój atopii uwarunkowany jest także przez czynniki środowiskowe (zapadalność na atopię w krajach uprzemysłowionych wzrasta, a jest to związane z zanieczyszczeniem oraz zmniejszoną ekspozycją na infekcje bakteryjne we wczesnym dzieciństwie).

• Osoby cierpiące na atopię charakteryzują się wysokim poziomem krążących przeciwciał IgE, predysponującym do wystąpienia alergii. Wykonując test Prausnitza-Kustnera wprowadza się alergen śródskórnie.

• W dodatnim teście skórnym natychmiast pojawia się bąbel (zebrany płyn) i zaczerwienienie w miejscu nakłucia.

• Pierwsze podanie alergenu w dawce uczulającej wywołuje syntezę swoistych przeciwciał klasy IgE. Przeciwciała IgE mają znaczne powinowactwo wobec komórek tucznych (mastocyty) i bazofili i są to tzw. przeciwciała homocytotropowe (przeciwciała danego gatunku łączą się jedynie z mastocytami tego samego gatunku).

FAZA UCZULENIA

• Receptory limfocytów B swoiste dla alergenu, wiążą go, pochłaniają, przetwarzają i prezentują antygen połączony z cząsteczką MHC klasy II limfocytom Th2. Limfocyty rozpoznają antygen i indukują przełączenie klas wytwarzanych antygenowo swoistych przeciwciał poprzez wydzielanie IL-4.

• Powtórne podanie alergenu wyzwala reakcję typu anafilaktycznego.

FAZA EFEKTOROWA

• Swoiste przeciwciała IgE wytwarzane na skutek zetknięcia się organizmu z antygenem (alergenem) rozchodzą się po całym organizmie, kontaktując się z komórkami tucznymi (w tkankach) i bazofilami (we krwi). Komórki te mają receptory o dużym powinowactwie do regionu Fc IgE. Wiązanie to nie wywiera większego wpływu na komórki tuczne, dopóki nie zetkną się one poprzez IgE ze swoistym alergenem i zwiążą go krzyżowo na swojej powierzchni.

Uwolnienie mediatorów wymaga energii i odbywa się w etapach:

• Wzrost stężenia jonów wapnia w komórce tucznej,

• Aktywacja fosfodiesterazy komórkowej

• Obniżenie stężenia cAMP,

• Ziarnistości cytoplazmatyczne bogate w mediatory migrują do błony komórkowej,

• Następuje egzocytoza i uwolnienie ziarnistości na zewnątrz.

Farmakologiczne mediatory:

1. Histamina, wiąże się z dwoma receptorami na komórkach docelowych, H1 i H2.

Histamina działając na receptor H1 powoduje:

• Skurcz mięśni gładkich (drogi oddechowe)

• Zwiększenie przepuszczalności naczyń

• Wydzielanie śluzu przez komórki kubków

Histamina działając na receptor H2 powoduje

• Zwiększenie wydzieliny żołądkowej

• Zmniejszenie wydzielania mediatorów przez bazofile i komórki tuczne

2. SRS-A wolnoreagujący czynnik anafilaktyczny. Są to leukotrieny siarczkowe (lipooksygenazowe pochodne kwasu arachidonowego).

• Działają na obwodowe odcinki układu oddechowego (zwężenie oskrzeli)

• Nasilają przepuszczalność naczyń powodując obrzęk

3. Heparyna (działanie przeciwkrzepliwe)- związana z histaminą w komórkach

4. Serotonina, głównie u zwierząt

• Skurcz mięśni gładkich

• Zwiększona przepuszczalność naczyń włosowatych

5. Prostoglandyny (cyklooksygenazowe metabolity kwasu arachidonowego)

• PGD2-powoduje skurcz oskrzeli

• PGE1 i PGE2-rozszerzają oskrzela

• PGE2-działają chemotaktycznie na eozynofile

• PGI2-powoduje obrzęk śluzówki

6. PAF-czynnik aktywujący płytki (lipid)

• Agregacja płytek

• Wydzielanie wazoaktywnych mediatorów (serotoniny)

• Skurcz mięśni gładkich (oskrzela)

7. Kininy, np. bradykinina

• Wzrost przepuszczalności naczyń

• Obniżenie ciśnienia krwi

• Skurcz mięśni gładkich

MEDIATORY PROZAPALNE O WŁAŚCIWOŚCIACH CHEMOTAKTYCZNYCH

• ECF-A chemotaktyczny czynnik anafilaktyczny dla eozynofili

• NCF-A chemotaktyczny czynnik anafilaktyczny dla neutrofili

• LTB4 leukotrien B4 (pochodne kwasów tłuszczowych)- silna chemotaksyna dla PMN, eozynofili i makrofagów; powodują adhezję leukocytów do naczyń, degranulację i obrzęk

MEDIATORY POWODUJĄCE NISZCZENIE TKANEK

• Toksyczne rodniki tlenu i azotu, wydzielane przez PMN, makrofagi, komórki tuczne

• Kwaśna hydrolaza, wydzielana przez komórki tuczne

• Główne białko zasadowe (MBP), białko o silnym działaniu destrukcyjnym pochodzące z granuli eozynofilów

ALERGIA

• Miejscowo, np. w jamie nosowej, wydzielane mediatory powodują zaczerwienienie, świąd i zwiększenie wydzieliny przez komórki nabłonkowe śluzówki, co prowadzi do pojawienia się kataru siennego.

• Alergeny mogą wywołać również reakcje skórne zarówno wskutek miejscowego z nimi kontaktu (pokrzywka) lub po ich wchłonięciu (np. pokrzywka pojawiająca się po zjedzeniu skorupiaków, truskawek czy mleka krowiego).

• Coraz więcej danych wskazuje na istotną rolę alergii pokarmowych w migrenie i innych słabo zdefiniowanych fizycznych i umysłowych bólach.

• Uogólnione wydzielanie histaminy i innych substancji uwalnianych przez komórki tuczne może prowadzić do znacznego rozszerzania naczyń, wywołując zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne, które wymagają leczenia adrenaliną w celu zwiększenia ciśnienia krwi.

• Leukotrieny,

• histamina,

• prostaglandyny,

• czynnik aktywujący płytki

uwalniane z komórek tucznych są zasadniczymi mediatorami nadwrażliwości typu I.

ALERGENY

Pyłki traw

• Tymotka

• Żyto

• Ambrozja

Pyłki drzew

• Platan

• Brzoza

Jady owadów

• Pszczoła

• Osa

• Mrówka

Mikroorganizmy

• Pleśnie (zarodniki Alternaria, Cladosporium, Aspergillus)

• Wirusy

• Robaki pasożytnicze (cysty bąblowca)

Sierść zwierząt, łupież zwierzęcy, pióra

Surowica

Szczepionki

Pokarm

• Mleko

• Owoce (truskawki)

• Pszenica

• Jaja

• Ryby

• Orzechy

• Czekolada

• Owoce morza (skorupiaki)

Kurz domowy

(kał roztoczy kurzu

Dermatophagoides pteronyssinus)

Leki

• Penicylina

• Salicylany

• Leki p/bólowe

• Witaminy

• Leki znieczulające

Leki stosowane w przeciwdziałaniu natychmiastowej nadwrażliwości wywołują dwojaką reakcję:

• Hamują wytwarzanie lub wydzielanie mediatorów stanu zapalnego

• Niesteroidowe leki p/zapalne - aspiryna

• Syntetyczne steroidy (glikokortykosteroidy)

• Hamują uwalnianie mediatorów przez stabilizowanie błon lizosomów (steroidy - betametazon), intal - kromoglikan disodowy

• Inhibitory wydzielania histaminy (cromylon)

Leki stosowane w przeciwdziałaniu natychmiastowej nadwrażliwości wywołują dwojaką reakcję:

• Inhibitory działania mediatorów, np. antagoniści receptora dla histaminy. To czynniki, które blokują receptor H1, są najczęściej stosowane do przynoszenia ulgi w kichaniu, katarze i swędzeniu oczu związanym z katarem siennym.

• Glikokortykosteroidy również hamują działanie niektórych mediatorów stanu zapalnego.

• Inne leki, jak adrenalina, teofilina są stosowane w przeciwdziałaniu skutkom wywołanym przez mediatory, jak niskie ciśnienie krwi, skurcz oskrzeli.

Przeciwdziałanie natychmiastowej nadwrażliwości

• Odczulanie stosowane jest głównie do zmiany szlaku odpowiedzi z dominującej TH2 z wytwarzaniem przeciwciał klasy IgE na odpowiedź TH1 z produkcją przeciwciał klasy IgG.

• Metoda ta wymaga podawania alergenu w postaci iniekcji lub drogą pokarmową w dawkach małych i wzrastających. Sukces osiągnięto jedynie z kilkoma alergenami, np. jadem zwierząt.

Przeciwdziałanie natychmiastowej nadwrażliwości

• Większe ilości wytwarzanego przeciwciała klasy IgG niż IgE powoduje, że łączy się ono z antygenem zanim on zdąży połączyć się z IgE na komórkach tucznych czy bazofilach i spowodować degranulację komórek.

• IgG może również usuwać Ag zanim spowoduje on stymulację produkcji IgE przez limfocyty B, zmniejszając ilość wytworzonego przeciwciała klasy IgE swoistego dla Ag.

NADWRAŻLIWOŚĆ TYPU II Z UDZIAŁEM IgG i IgM

• Przeciwciała same lub w połączeniu z dopełniaczem mogą wywołać reakcję nadwrażliwości. Reakcje te mogą być skierowane przeciwko obcym lub własnym antygenom (związanym z komórką -antygenom komórkowym) i zwykle powodują lizę i zniszczenie komórki. Dlatego nadwrażliwość typu II nazywana jest nadwrażliwością cytotoksyczną.

• Choroby powodowane przez ten typ nadwrażliwości dotyczą erytrocytów (anemie) i własnych komórek (choroby autoimmunizacyjne). Zabicie komórki zachodzi przez mechanizmy, w których biorą udział

• przeciwciała,

• dopełniacz,

• komórki K,

• fagocyty,

• jak fagocytoza, liza, cytotoksyczność zależna od przeciwciał.

Niezgodność w zakresie antygenu Rh

• Przeciwciała anty-Rh klasy IgG przechodzą przez łożysko i wiążą się z erytrocytami płodu powodując ich opsonizację i lizę. Wywołuje to anemię hemolityczną u noworodka.

Reakcje na transfuzje

• Przetoczenie krwi z niewłaściwą grupą układu ABO powoduje wystąpienie reakcji potransfuzyjnej, która objawia się masywną, zagrażającą życiu hemolizą wewnątrznaczyniową. W reakcji tej związane z erytrocytem przeciwciało anty-A lub anty-B aktywuje dopełniacz, co prowadzi do natychmiastowej lizy przetoczonych krwinek czerwonych.

Autoantygeny

• Przeciwciała przeciwko własnym antygenom wytwarzane są wtedy, gdy zostanie zmieniona tolerancja na nie. W zespole Goodpasteura (choroba autoimmunizacyjna) autoprzeciwciała przeciwko błonie podstawnej płuca i nerki powodują stan zapalny i krwotok w miejscu wiązania przeciwciała.

• Przeciwciała przeciwko erytrocytom powodują autoimmunizacyjne anemie hemolityczne. Przeciwciała przeciwko receptorowi dla acetylocholiny powodują utratę receptora, redukując przewodzenie impulsów nerwowych przez połączenia nerwowo-mięśniowe (miastenia).

Leki

• Penicylina indukuje typ nadwrażliwości natychmiastowej z udziałem IgE, ale może również stymulować wytwarzanie przeciwciał IgG. IgG łączy się z penicyliną związaną z erytrocytami, indukując ich hemolizę. Reakcja ta ulega zatrzymaniu, gdy lek zostanie usunięty.

Autoprzeciwciała

• Skierowane przeciwko cząsteczkom receptora dla hormonu działają jako stymulatory, jak naturalne ligandy.

Klasycznym przykładem jest choroba Gravesa, w której przeciwciała powodują nadmierną aktywność tarczycy.

NADWRAŻLIWOŚĆ TYPU III Z UDZIAŁEM KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH

• Reakcje te są mediowane podobnie do reakcji typu II przez przeciwciała klasy IgG wiążące dopełniacz. Główną różnicą między dwoma typami reakcji stanowi charakter antygenu. W reakcji typu III są to antygeny rozpuszczalne.

Kompleksy immunologiczne (KI) powstają w krążeniu lub w tkankach w następstwie interakcji

• rozpuszczalnego Ag ze swoistym dla niego przeciwciałem.

W warunkach prawidłowych KI są usuwane przez komórki żerne na drodze fagocytozy (którą znacznie przyspiesza połączenie się kompleksu z dopełniaczem) i nie dochodzi do uszkodzenia tkanki. Powstanie KI jest więc pierwszym krokiem prowadzącym do eliminacji antygenu.

Jednakże, gdy powstaną małej wielkości kompleksy, które utrzymują się dłużej w tkance, mogą powodować jej uszkodzenie o charakterze miejscowym (reakcja Arthusa) lub uogólnionym. Zdarza się tak przy:

• nadmiarze antygenu charakterystycznym dla przewlekłych infekcji (WZW, zakażenie paciorkowcowe, malaria) i chorób autoimmunizacyjnych

• wówczas, gdy przeciwciało odznacza się bardzo niskim powinowactwem wobec antygenu

• gdy występują zaburzenia procesu fagocytozy lub aktywacji dopełniacza

Antygeny wywołujące ten typ nadwrażliwości to:

• Antygeny mikroorganizmów

• Autoantygeny

• Obce składniki surowicy

• Jeśli KI nie są szybko fagocytowane, mogą wywołać poważne zmiany zapalne w tkankach, albo w ścianie drobnych naczyń krwionośnych, w zależności od miejsca powstawania KI.

• KI najczęściej deponowane są w:

• błonie podstawnej naczyń

• błonie kłębków nerkowych

• błonie maziowej stawów.

Mechanizmy nadwrażliwości typu III

• Uszkodzenie tkanki jest często spowodowane aktywacją układu dopełniacza, która prowadzi do chemotaksji neutrofili i wydzielania enzymów litycznych w efekcie ich degranulacji.

• Miejscowe odkładanie KI powoduje reakcję Arthusa (zaczerwienienie, obrzęk, naciek złożony gł. z leukocytów obojętnochłonnych; w ciągu 3-8 h - w konsekwencji martwicę tkanki).

• KI mogą mieć wpływ ogólny, jak wystąpienie gorączki, zapalenie naczyń, stawów, obrzęki, zapalenie kłębków nerkowych.

• Warto zauważyć, że zwiększona przepuszczalność naczyń krwionośnych sprzyja zarówno odkładaniu się kompleksów w naczyniach, jak i przechodzeniu dopełniacza i neutrofilów do tkanek, co potwierdza bliski związek między nadwrażliwością typu I i III.

• Istnieje również pewne podobieństwo do nadwrażliwości typu II, niektóre przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek są bowiem wynikiem działania przeciwciał skierowanych przeciwko samej błonie podstawnej, ale uszkodzenie, jakie powodują, jest identyczne ze spowodowanym przez odkładanie się kompleksów immunologicznych.

Mechanizmy nadwrażliwości typu III

Przykłady:

• Podawanie choremu przeciwciał (źródłem ich jest obca gatunkowo surowica, np. końska stosowana w leczeniu), aby uchronić go przed toksynami bakteryjnymi (toksyna tężca) lub też stosowana w leczeniu zapalenia płuc.

Mechanizmy nadwrażliwości typu III

• Może rozwinąć się odpowiedź humoralna (choroba posurowicza) p/ko przeciwciałom końskim i tworzyć z nimi kompleksy. Małe KI osadzają się następnie w różnych naczyniach krwionośnych (zapalenie naczyń krwionośnych, powodując około tygodnia później gorączkę z objawami skórnymi i stawowymi) lub mogą przedostawać się naczyniami do nerki, powodując zapalenie kłębków nerkowych.

Choroby związane z nadwrażliwością typu III

• choroby płuc (zapalenie pęcherzyków płucnych) - wdychanie zarodników bakterii, promieniowców i pewnych grzybów lub odchodów ptaków. Może być wynikiem reakcji typu Arthusa w płucach; przeciwciała IgG są połączone z Ag wziewnym.

• choroby układowe wywołane przez zakażenia paciorkowcowe (paciorkowcowe zapalenie nerek)

• alergie na leki (penicylina, sulfonamidy)

• choroba posurowicza (podana obcogatunkowo surowica , np. końska stosowana w leczeniu zapalenia płuc, wywołuje powstanie przeciwciał); na początku małe kompleksy osadzają się w różnych naczyniach krwionośnych, powodując około tygodnia później gorączkę z objawami skórnymi i stawowymi

• choroby autoimmunologiczne [toczeń rumieniowaty układowy, choroba o nieznanej, być może wirusowej etiologii, w przebiegu której powstają autoprzeciwciała skierowane przeciwko antygenom jądrowym - DNA, RNA oraz białkom związanym z DNA i RNA, które osadzają się wraz z dopełniaczem w nerkach, skórze, stawach, mózgu, itp.; reumatoidalne zapalenie stawów charakteryzuje się zarówno miejscowym (reakcja Arthusa) uszkodzeniem powierzchni stawów, jak i uogólnionym zapaleniem naczyń; u chorych wykrywa się autoprzeciwciała przeciwko IgG; zapalenie tarczycy] wywołane przez autoantygeny.

Leczenie

• zmniejszenie stanu zapalnego (aspiryna, leki p/histaminowe, kortykosteroidy)

• supresja odpowiedzi immunologicznej (immunosupresja) (kortykosteroidy, cytotoksyczne leki immunosupresyjne)

NADWRAŻLIWOŚĆ TYPU IV, PÓŹNA

• W reakcji nadwrażliwości typu IV uczestniczą w większym stopniu komórki T niż przeciwciała i rozpoczyna się ona po 24 h od kontaktu z Ag.

• Należy do niej nadwrażliwość bakteryjna (odpowiedź na Mycobacterium tuberculosis) oraz nadwrażliwość indukowana przez małe cząsteczki, które mają kontakt ze skórą - alergia kontaktowa.

• Obok limfocytów T zasadnicza rolę odgrywają komórki dendrytyczne, monocyty, makrofagi i cytokiny.

• Ten typ nadwrażliwości obserwuje się również w klinice, gdy układ odpornościowy nie może usunąć antygenu (skutkiem tego jest zwykle rosnąca liczba makrofagów, często tworzących ziarniniaki) i prowadzi to do zapalenia przewlekłego.

NADWRAŻLIWOŚĆ TYPU IV

Reakcja tuberkulinowa

• Początkowe badania przeprowadzone przez Kocha wykazały, że gdy pacjentom chorym na gruźlicę (tuberculosis -TB) podawano podskórnie antygeny prątków gruźlicy, to pojawiły się u nich gorączka i nudności. Ta reakcja tuberkulinowa jest dzisiaj podstawą testu, za pomocą, którego bada się, czy dana osoba ma odporność komórkową na gruźlicę.

Reakcja tuberkulinowa

• W teście tym (Mantoux) małe ilości oczyszczonego białka pochodzącego z tuberkuliny uzyskanej z prątków gruźlicy podaje się podskórnie, a miejsce nakłucia ocenia się po 48-72 h później. W dodatnim teście skórnym tworzy się zgrubienie skóry, stwardnienie, czerwony obrzęk. Reakcja ta zachodzi z udziałem komórek dendrytycznych, limfocytów T, makrofagów i wydzielanych cytokin, np. IFN-γ

TWORZENIE ZIARNINIAKA

• Limfocyty Th kontrolują rozwój infekcji wywołanych przez mikroorganizmy wewnątrzkomórkowe, takie jak prątki i niektóre grzyby. Prątki w porównaniu z innymi wewnątrzkomórkowymi organizmami wywołującymi infekcje, unikają mechanizmów prowadzących do ich eliminacji.

• Antygen pozostaje nadal i powoduje „przewlekłą” stymulację limfocytów Th oraz ciągłe wytwarzanie cytokin. Stan ten powoduje gromadzenie i łączenie się makrofagów zawierających mikroorganizmy (powstają tzw. komórki olbrzymie) i proliferację fibroblastów, co w rezultacie prowadzi do otoczenia mikroorganizmów ścianą i utworzenia ziarniniaka.

• Długo utrzymujące się ziarniniaki, np. w zaleczonej gruźlicy mogą ulec zwapnieniu (ognisko Ghona stwierdzane na zdjęciu RTG).

• Ten przewlekły stan zapalny obserwuje się zarówno w gruźlicy, jak i w gruźliczej postaci trądu powodowanego przez M. leprae, brucelozie, leiszmaniozie.

• Tworzenie się ziarniniaków obserwuje się również w zakażeniach robakami pasożytniczymi (schistosomoza - ziarniniaki powstające wokół jaj pasożyta), zakażeń grzybiczych (np. Histoplasma) i wtedy, gdy nie można określić antygenu [(sarkoidoza (obecność guzków w płucach, skórze, oku), choroba Crohna (odcinkowe zapalenie jelita krętego; prawdopodobnie jest skutkiem autoimmunizacji przeciwko antygenom jelita stymulowanej przez reagujące krzyżowo bakterie)].

ALERGIA KONTAKTOWA

• Wiele małych cząsteczek (hapteny) (drobnocząsteczkowe produkty roślinne lub substancje chemiczne) przechodzących przez skórę mogą powodować alergię kontaktową i zapalenie skóry.

Przykład:

• metalowe zapięcia pasków do zegarka

• trucizna dębu, bluszczu

• nikiel

• terpentyna

• niektóre kosmetyki

• fenylodiamina stosowana w farbach do włosów

• Cząstki te wiążą się kowalencyjnie z białkami skóry, kompleks ten jest prezentowany przez komórki dendrytyczne skóry (Langerhansa) w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II limfocytom Th1.

• W czasie ponownego kontaktu Ag prezentowany jest limfocytom pamięci Th, które wydzielając cytokiny powodują rozszerzenie naczyń, aktywację makrofagów i w rezultacie wystąpienie wysypki z obrzękiem.

Mediatory nadwrażliwości typu późnego:

• czynnik hamujący migrację makrofagów (MIF)

• czynniki pobudzające makrofagi (INF-gamma, TNF-alfa)

• czynnik hamujący migrację neutrofili

• czynnik chemotaktyczny dla makrofagów (IL-8)

• IL-2 czynnik wzrostu komórek T

• TNF-beta (limfotoksyna) liza komórek nowotworowych

Zaktywowane makrofagi wydzielają biologicznie czynne substancje, które wywołują stan zapalny i niszczą bakterie i komórki nowotworowe:

• IL-1, 6, 8, TNF-alfa

• Metabolity tlenu

• Proteazy i inne enzymy lizosomalne

• Niekiedy w nadwrażliwości biorą udział limfocyty cytotoksyczne Tc, które działają bezpośrednio cytotoksycznie:

• Perforyna (dziurawienie błony komórkowej)

• Proteazy serynowe, proteoglikany i cząsteczki przypominające TNF (hydroliza białka komórkowego)

• Endonukleazy (fragmentacja DNA)

---