Antybiotyki ß-laktamowe

Do antybiotyków ß - laktamowych posiadających charakterystyczny czteroczłonowy pierścień ß - laktamowy należą:

• penicyliny,

• cefalosporyny (a także ich analogi karbacefemy)

• karbapenemy

Działanie

Zakres działania antybiotyków ß-laktamowych różni się istotnie przy poszczególnych przedstawicielach tej grupy. Istnieją więc antybiotyki ß-laktamowe o szerokim zakresie działania obejmujące drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne, inne natomiast działają prawie wyłącznie na Gram-dodatnie lub Gram-ujemne, a niektóre są aktywne jedynie przeciwko określonym drobnoustrojom.

Ich typ działania jest bakteriobójczy. Zabijane są jednak tylko drobnoustroje dzielące się, ponieważ tylko w tych komórkach zachodzi synteza mureiny.

Mechanizm działania

Mechanizm działania antybiotyków ß-laktamowych polega na hamowaniu transpeptydazy, a zatem ostatniego etapu syntezy peptydoglikanu. .

Ze względu na podobieństwo strukturalne pomiędzy D-alanylo-D-alaniną wiążą się kowalentnie przez otwarcie pierścienia ß-laktamowego z aktywnym centrum transpeptydazy i w wyniku tego nieodwracalnie je blokują.

Otwarcie nici peptydoglikanu prowadzi do bakteriolizy.

Wytwarzanie się oporności

Oporność na antybiotyki ß- laktamowe wytwarza się powoli i wiąże się z:

• niewrażliwością białka wiążącego penicylinę,

• wytworzeniem ß-laktamaz,

• zmianami w błonie komórkowej.

Największe znaczenie kliniczne mają ß-laktamazy. Dotyczy to enzymów wytwarzanych przez wiele bakterii, które na skutek otwarcia pierścienia ß-laktamowego powodują zahamowanie działania przeciwbakteryjnego antybiotyku. Informacja genetyczna dotycząca tworzenia ß-laktamaz może występować w chromosomach lub w plazmidach.

W zalężności od specyficzności substratowej można podzielić ß-laktamazy na penicylinazy i cefalosporynazy. ß-laktamazy o szerokim zakresie działania hydrolizują zarówno penicyliny, jak i cefalosporyny.

Do penicylin należą izolowane z rodzaju Penicillium benzylopenicyliny (penicylina G),

a także liczne półsyntetyczne pochodne.

Grupy penicylin

• benzylopenicylina i jej sole (występujące naturalnie)

• penicyliny doustne z brakiem lub nieznaczną opornością na penicylinazę,

• penicyliny oporne na penicylinazę (penicyliny izoksazolowe),

• penicyliny o poszerzonym zakresie działania (aminopenicyliny i acyloaminopenicyliny)

Benzylopenicylina (penicylina G)

Jest wciąż mimo wąskiego zakresu działania, najważniejszym antybiotykiem z powodu swojego działania bakteriobójczego, niewielkiego rozwoju oporności i minimalnej toksyczności, a także oporności na penicylinazę i stabilności w środowisku kwaśnym.

Zakres działania

• ziarenkowce Gram-dodatnie (szczególnie paciorkowce; gronkowce wytwarzają w dużym stopniu penicylinazę i są przez to oporne)

• pałeczki Gram-dodatnie (maczugowce błonicy, Clostridia),

• ziarenkowce Gram-ujemne (gonokoki)

• krętki (np. Treponema Pallidum)

Penicyliny doustne

Fenoksymetylopenicylina (penicylina V) i propycylina nie różnią się zakresem działania od benzylopenicyliny, mają jednak tę zaletę, że mogą być podawane doustnie.

Ich skuteczność jest jednak 2-4 razy mniejsza niż benzylopenicyliny.

Penicyliny oporne na penicylinazę

Do grupy tej należy np. oksacylina. Penicyliny te dzięki swojej sferycznej ekranizacji pierścienia ß-laktamowego nie są ( lub jedynie w niewielkim stopniu),w porównaniu z benzylopenicyliną, rozkładane i dlatego są skuteczne w stosunku do wytwarzających penicylinazę gronkowców. Ponieważ jednak mogą przyczynić się do indukowania powstawania penicylinazy, uznaje się je dzisiaj za lek drugiego wyboru.

Penicyliny o poszerzonym zakresie działania.

Aminopenicyliny:

1. Ampicylina – działa na mikroorganizmy wymienione przy benzylopenicylinie, ale również na wiele bakterii Gram-ujemnych. Dlatego ampicylinę określa się jako penicylinę o szerokim zakresie działania.

Przeciwko niektórym drobnoustrojom Gram-dodatnim działa słabiej niż benzylopenicyliny lub penicyliny doustne.

Na ampicylinę oporne są:

• Pseudomonas aeruginosa,

• Klepsiella,

• Enterobacter,

• Citrobacter,

• Serratia,

• Proteus vulgaris,

Z powodu braku wrażliwości na penicylinazę również wszystkie drobnoustroje wytwarzające penicylinazę.

2. Amoksycylina – różni się od ampicyliny obecnością dodatkowej fenolowej grupy hydroksylowej.

Zakres jej działania jest zbliżony do ampicyliny, jednak stopień wchłania jest znacznie wyższy. Z tego powodu amoksycylina rzadko powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (uszkodzenia flory bakteryjnej jelita) i dlatego przekładana jest jako preparat doustny nad ampicylinę.

Acyloaminopenicyliny:

• Mezlocylina

• Piperacylina

Wprowadzenie acyloaminopenicylin wynikało z potrzeby uzyskania penicylin działających na drobnoustroje Gram-ujemne, szczególnie pałeczki Pseudomonas i Proteus.

Związki te charakteryzują się szybką przenikalnością przez ścianę komórki bakteryjnej, ale nie są oporne na ß-laktamazy i kwasy . Z tego powodu muszą być podawane drogą pozajelitową.

Działają silnie na Enterokoki.

Piperacylina działa silniej na Pseudomonas niż mezlocylina.

Kinetyka

Benzylopenicyliny przy podaniu doustnym ulegają szybkiej degradacji, muszą więc być podawane w iniekcji.

Związki te słabo przenikają do kości, stawów, a także do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Wydalanie następuje bardzo szybko, głównie w formie niezmienionej, przez wydzielanie kanalikowe.

W celu utrzymania wystarczająco wysokiego stężenia w osoczu należy je podawać co 3-4 h.

Dłuższy czas działania można uzyskać przez tworzenie soli benzylopenicyliny z zasadami organicznymi (np. prokainą, klemizolem).

Ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie sole po wstrzyknięciu domięśniowym są wchłaniane powoli.

Ampicylina jest niewrażlina na działanie kwasów i w związku z tym może być podawana doustnie, ale stopień wchłaniania wynosi zaledwie 40%. Z powodu związanego z tym niebezpieczeństwa zaburzeń flory bakteryjnej ampicylina nie powinna być podawana doustnie.

Amoksycylina ma wyższy stopień wchłaniania z przewodu pokarmowego, który wynosi 70-80%, w związku z tym jest odpowiednia do podania doustnego.

Okres półtrwania wydalanych przez nerki penicylin o szerokim zakresie działania wynosi 1-2 godziny i jest prawie dwa razy dłuższy niż benzylopenicyliny

Wskazania

Jeśli nie występuje uczulenie na penicyliny, to ze względu na brak toksyczności oraz działanie bakteriobójcze są one właściwie lekami pierwszego wyboru w zakażeniach wywołanych przez wrażliwe na nie drobnoustroje.

Działania niepożądane

Penicyliny nie wywołują toksycznych działań niepożądanych.

Jedynie przy ekstremalnie dużych dawkach obserwowano czasami niepożądane objawy neurologiczne.

Niebezpieczeństwo takich objawów wzrasta u pacjentów z niewydolnością nerek, padaczką i zapaleniem opon mózgowych.

Najważniejszymi działaniami niepożądanymi penicylin są reakcje alergiczne, których częstość występowania i nasilenie (od nieznacznych zmian skórnych aż do wstrząsu anafilaktycznego ze śmiercią włącznie) zależą od osobniczej predyspozycji, właściwej drogi podania oraz przeprowadzenia szczegółowego wywiadu.

Stosowanie penicylin łącznie z inhibitorami ß-laktamaz

Kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam są inhibitorami ß-laktamaz, które działają jedynie słabo przeciwbakteryjnie jednak silnie hamują ß-laktamazy.

Nadają się one do łącznego podawania z antybiotykami ß-laktamowymi wrażliwymi na działanie ß-laktamaz.

Przykłady preparatów:

• Augmentin, Amoksiklav (amoksycylina + kwas klawulanowy)

• Unasyn (ampicylina + sulbaktam)

• Tazocin (piperacylina + tazobaktam)

Preparaty

• Benzylopenicylina

  • Crystapen – ampułki 600 mg

  • Penicillin G Sodium – ampułki

  • Penicillinum crystalisatum – ampułki

  • Penicillinum crystalisatum-Natrium – ampułki

• Benzylopenicylina prokainowa (dodatek prokainy sprawia, że zastrzyk jest mniej bolesny)

  • Benzylopenicylina prokainowa – substancja

  • Novocin – ampułki

  • Penicillinum procainicum – ampułki

• Benzylopenicylina benzatynowa

  • Debecylina – ampułki

  • Retarpen – ampułki

  • Tardocillin – ampułki

• Fenoksymetylopenicylina

  • Ospen – tabletki powlekane

• Oksacylina

  • Oxacillin – iniekcje, kapsułki

• Ampicylina

  • Ampicillin – fiolki

• Amoksycylina

  • Amotaks

  • Apo-Amoxi

  • Duomox

  • Hiconcil

  • Novamox

  • Ospamox

• Amoksycylina + kwas klawulanowy

  • Amoclan

  • Amoksiklav

  • Augmentin

  • Curam

  • Taromentin

  • Forcid

  • Ramoclav

• Mezlocylina

  • Baypen – iniekcje

• Piperacylina

  • Piperacyllin - iniekcje

Cefalosporyny

Jest to jedna z grup antybiotyków beta-laktamowych, półsyntetycznych, o szerokim spektrum działania bakteriobójczego.

Są to pochodne kwasu 7-aminocefalosporynowego (7-ACA).

Po raz pierwszy prekursory cefalosporyn zostały wyizolowane z hodowli grzyba Cephalosporium acremonium w 1948 roku przez włoskiego naukowca z Sardynii Giuseppe Brotzu.

Mechanizm działania

Cefalosporyny, tak jak wszystkie antybiotyki β-laktamowe, hamują tworzenie mostków łączących podjednostki peptydoglikanu (mureiny) w integralną całość. Kowalencyjnie wiążą się z centrum aktywnym bakteryjnych enzymów: karboksypeptydazy i transpeptydazy, blokując ich działanie. Hamują w ten sposób proces syntezy bakteryjnej ściany komórkowej.

Podział i charakterystyka grup

Cefalosporyny I generacji

• działają silniej na bakterie Gram-dodatnie niż na Gram-ujemne. Są skuteczne w stosunku do ziarenkowców: Streptococcus, Staphylococcus, oraz pałeczek E. coli

• są nieaktywne w stosunku do pałeczek: Pseudomonas aeruginosa, pałeczek Salmonelli i bakterii z rodziny Proteus

• słabo przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego

• są oporne tylko na niektóre ß-laktamazy

• niektóre wchłaniają się z przewodu pokarmowego (np. cefradyna, cefaleksyna)

Wskazania kliniczne

• zakażenia pałeczką zapalenia płuc,

• zakażenia bakteriami opornymi na penicyliny,

• zapalenia dróg oddechowych, moczowych,

• zakażenia pooperacyjne,

• przypadki nadwrażliwości na penicyliny.

Przykłady:

• cefadroksyl (Biodroksil, Duracef, Tadroxil)

• cefalorydyna

• cefazolina

• cefradyna (Tafril)

• cefaglicyna

• cefaleksyna (Cefaleksyna, Keflex)

• cefalotyna

• cefapiryna

• cefacetryl

• cefatril

Cefalosporyny II generacji

• działają silniej na bakterie Gram-ujemne niż na Gram-dodatnie są skuteczne w stosunku do ziarenkowców z rodzajów: Streptococcus, Staphylococcus, Neisseria, Moraxella, pałeczek: Haemophilus influenzae, E. coli oraz pałeczek beztlenowych

• są nieaktywne w stosunku do Pseudomonas aeruginosa ani Gram-ujemnych beztlenowców (wyjątek stanowi cefoksytyna)

• są bardziej oporne na działanie ß-laktamaz niż cefalosporyny I generacji

• wiele z nich nie wchłania się z przewodu pokarmowego

Przykłady:

• cefuroksym (Biofuroksym, Plixym, Tarsime, Xorim, Zinacef)

• cefuroksym- aksetyl (zestryfikowana postać cefuroksymu- bardziej lipofilna- przeznaczona do podawania drogą doustną) (Bioracef, Ceroxim, Novocef, Xorimax, Zamur, Zinnat)

• cefamandol (Mandol, Tarcefandol)

• cefaklor (Ceclor, Ceclor MR, Cek, Panclor, Serviclor, Vercef, Vercef MR)

• cefonicid

• ceforemid

• cefotiam

• cefprozil (Cefzil)

• cefoksytyna (Mefoxin)

• cefotetan

Cefalosporyny III generacji

• wykazują szerokie spektrum działania

• są skuteczne w leczeniu zakażeń opornych na inne antybiotyki

• działają one przede wszystkim na liczne bakterie Gram-ujemne, takie jak: Proteus, Enterobacter, Providencia, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoea, Haemofilus influenzae, Klebsiella, E.coli,

• nieco słabiej działają w stosunku do rodzaju Salmonella i Shigella

• cefalosporyny doustne nie działają na Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, enterokoki i beztlenowce

• działają słabiej na bakterie Gram-dodatnie niż cefalosporyny I generacji i niektóre penicyliny

• większość przechodzi przez barierę krew-mózg i jest skuteczna w leczeniu zapalenia opon mózgowych

• wykazują znaczną oporność na β-laktamazy, oprócz cefalosporyn do podania doustnego, które są oporne na wiele β-laktamaz bakteryjnych,

• wydalane są z moczem w postaci niezmienionej

Wskazania

Zastosowania kliniczne cefalosporyn III generacji są bardzo szerokie.

Wskazania lecznicze to:

• zakażenia układu oddechowego, pokarmowego

• zapalenia pęcherzyka żółciowego i dróg moczowych,

• zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, skóry, tkanek miękkich, stawów, kości,

• zapalenie dróg rodnych,

• zakażenia szpitalne,

• rzeżączka, zwłaszcza oporna na penicylinę.

Przykłady:

• cefotaksym (Biotaksym, Rantaksym, Tarcefoksym)

• ceftriakson (Biotrakson, Ceftriaxone, Oframax, Tartriakson)

• cefoperazon (Biocefazon, Cefobid)

• ceftyzoksym ( Epocelin)

• cefsulodyna

• cefmenoksym

• cefpiramid

• ceftazyd

Cefalosporyny III generacji do stosowania doustnego:

• cefpodoksym (Orelox)

• cefiksym (Suprax)

• ceftibuten (Cedax)

• cefetamet

Cefalosporyny IV generacji

• mają dużą biodostępność, przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego

• trzeba je podawać pozajelitowo (np. dożylnie)

• w pozycji 7α zawierają podstawnik aminotioazolowy i ugrupowanie alkoksyiminowe co pogłębia ich działanie na bakterie Gram-ujemne

• wykazują najszersze spektrum działania ze wszystkich grup cefalosporyn

są oporne na β-laktamazy

Wskazania

• w przypadku oporności bakterii na inne cefalosporyny

• posocznica, zwłaszcza o etiologii P. aeruginosa,

• bakteriemie,

• zakażenia u chorych z neutropenią,

• zakażenia dróg oddechowych,

• powikłane zakażenia dróg moczowych.

Przykłady:

• cefpiron

• cefepim (Maxipime)

• ceftan

Cefalosporyny V generacji

Przykłady:

• ceftobiprol

Działania niepożądane

Cefalosporyny, zwłaszcza nowsze (II, III generacja) są stosunkowo mało toksyczne. Mogą jednak wywołać reakcje uczuleniowe takie jak wysypki czy gorączka.

Po podaniu dożylnym lub domięśniowym działają drażniąco na miejsce podania, natomiast podane doustnie mogą wywołać zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak biegunki, nudności i wymioty.

Niektóre cefalosporyny I generacji mogą uszkadzać nerki.

Interakcje cefalosporyn

Antybiotyków tej grupy nie podaje się z:

• tetracyklinami

• chloramfenikolem

• antybiotykami makrolidowymi

• sulfonamidami

Podawane są niekiedy z antybiotykami aminoglikozydowymi.

Farmakokinetyka

Z wyjątkiem cefalosporyn doustnych większość wchłania się z przewodu pokarmowego tylko w nieznacznym stopniu i dlatego muszą być podawane domięśniowo lub dożylnie. Nawet w przypadku najnowszych cefalosporyn doustnych ich stopień wchłaniania z przewodu pokarmowego wynosi 40-60%.

Cefalosporyny które nie zawierają żadnej grupy acetylowej, są eliminowane głównie w postaci niezmienionej.

Wydzielanie następuje przez nerki i częściowo także z żółcią. Wydzielane do jelit cefalosporyny mogą wywoływać działania niepożądane w wyniku zaburzenia flory jelitowej. W przypadku niewydolności nerek wydalanie większości cefalosporyn jest spowolnione.

Cefamycyny

Jest to mała grupa antybiotyków β-laktamowych o tym samym mechanizmie działania co penicyliny i cefalosporyny.

Działają bakteribójczo. Wytwarzane są przez Streptomyces

Głównym przedstawicielem tej grupy jest cefoksytyna (Mefoxin).

Cefoksetyna ma szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego, ale znacznie silniej działa na bakterie Gram-ujemne.

Jest stosunkowo oporna na działanie β-laktamaz. Podstawowym wskazaniem dla cefoksetyny są ciężkie zakażenia bakteriami Gram-ujemnymi, zwłaszcza E.coli, Klebsiella i Proteus oraz beztlenowcami. Praktycznie nie działa na Pseudomonas aeruginosa i na bakterie Gram-dodatnie.

Jest podawana domięśniowo i dożylnie.

Karbapenemy

Są to półsyntetyczne antybiotyki β-laktamowe, pochodne tienamycyny o bardzo szerokim zakresie działania i dużej oporności na działanie β-laktamaz.

Zalicza się do nich:

• imipenem, w połączeniu z cilastatyną (Tienam)

• meropenem (Meronem)

• biapenem

Mechanizm działania karbapenemów jest analogiczny do penicylin i cefalosporyn.

Charakteryzują się wyjątkowo szerokim zakresem działania, które obejmuje większość drobnoustrojów Gram-dodatnich oraz bakterie Gram-ujemne (włącznie z P. aeruginosa), a także beztlenowce.

In vivo imipenem jest szybko inaktywowany przez nerkową dipeptydazę. Reakcji tej można zapobiec przez łączne podanie imipenemu z inhibitorem dipeptydazy – cilastatyną, która jednocześnie zmniejsza niebezpieczeństwo działania nefrotoksycznego większych dawek imipenemu.

Zastosowanie:

Karbapenemy stanowią alternatywę dla kojarzenia antybiotyków, które stosuje się w leczeniu interwencyjnym w ciężkich zakażeniach bakteryjnych lub przy zakażeniach mieszanych.

Działania niepożądane:

Są podobne jak po innych antybiotykach β-laktamowych.

Rzadko stwierdza się krzyżową rekcję alergiczną z penicylinami.

Monobaktamy

Do monobaktamów zalicza się m.in.:

• aztreonam (Azactam)

• karumonam

• tigemonam

• Monobaktamy różnią się zakresem działania od innych antybiotyków β-laktamowych.

• Działają silnie bakteribójczo w stosunku do bakterii Gram-ujemnych. Działają znacznie silniej niż cefalosporyny III generacji na szczepy z rodziny Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenze, Proteus, E.coli, Salmonella i Shigella.

• Nie działają na bakterie Gram-dodatnie.

• Monobaktamy charakteryzują się znaczną opornościąna działanie β-laktamaz.

• Z wymienionych monobaktamów najczęściej stosowany jest aztreonam.

Wskazania:

• powikłane i niepowikłane zakażenia układu moczowego,

• zakażenia dolnych dróg oddechowych,

• bakteriemia i posocznica,

• zakażenia skóry i tkanek miękkich,

• zakażenia wikłające gojenie ran pooperacyjnych,

• oparzenia i owrzodzenia,

• zakażenia jamy brzusznej,

• zakażenia w ginekologii,

• rzeżączka,

• leczenie zakażeń w chirurgii,

• zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,

• zakażenia kości i stawów.

Działania niepożądane

• reakcje nadwrażliwości (anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli)

• ze strony skóry (osutka, wybroczyny, świąd, plamica)

• objawy hematologiczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

• zapalenie wątroby

• objawy ze strony układu pokarmowego

• odczyny miejscowe (zapalenie żyły po podaniu dożylnym, ból po podaniu domięśniowym)

• kandydoza pochwy