EFEKT ZMNIEJSZONEGO WIĄZANIA SIĘ LMWH Z BIAŁKAMI I NIEKTÓRYMI KOMÓRKAMI
HEPARYNA DROBNOCZĄSTECZKOWA (LMWH) CD.
MECHANIZMY DZIAŁANIA I KLINICZNE ZASTOSOWANIE LMWH
Modyfikacja wielkości cząsteczki heparyny zmienia jej właściwości-działają silnie na Xa i słabo lub wcale na trombinę (obecność pentasacharydu i brak dodatkowych 13 jednostek cukrowych).
PREPARATY DOSTĘPNE W POLSCE
Nadroparyna (Fraxiparine)
Enoksaparyna (clexane/lovenox)
Deltaparyna (fragmin)
Rewiparyna (clivarine)
KLINICZNE WSKAZNIA DO ZASTOSOWANIA LMWH
Heparyny drobnocząsteczkowe stosowane są w stanach klinicznych podobnych jak heparyna niefrakcjonowana.
Do niezwykle ważnych zalet LMWH należą:
Możliwość dobrania dawki wyłącznie na podstawie masy ciała chorego
Dłuższy okres półtrwania w porównaniu do UH (ok. 2-4h po podaniu dożylnym, 4-6h po podaniu podskórnym)
Dawkowanie jeden raz dziennie, bez prowadzenia kontroli APTT
LABOLATORYJNA KONTROLA LECZENIA LMWH
Pomiar APTT nie jest konieczny (zmiany APTT występują dopiero przy bardzo wysokich stężeniach LMWH we krwi)
Gdy istnieją trudności w ustaleniu optymalnej dawki sugeruje się monitorowanie leczenia przez pomiar aktywności anty-Xa
(zalecenia te dotyczą okresu korygowania dawki u chorych otyłych, z zaburzeniami funkcji nerek oraz z zakrzepicą)
Oznaczenie anty-Xa wykonujemy 4h po wstrzyknięciu podskórnym
Pomiar anty-Xa trudno dostępne nawet w dobrze wyposażonym laboratorium
Należy kontrolować liczbę płytek krwi
HEPARYNOIDY ( LEKI HEPARYNOPODOBNE )
HEPARYNOIDY- syntetyczne związki o budowie zbliżonej do endogennych glikozaminoglikanów i mukopolisacharydów
Właściwości antykoagulacyjne- podobne do LMWH ( silnie hamują czynnik Xa, słabo trombinę)
Nie wymagają monitorowania APTT
Stosowane preparaty
Danaparoid (Orgaran)- stosowany w ostrej zakrzepicy żylnej
Suledoksyd (Lessel Due F) – działanie p/zakrzepowe i hipolipemniczne, stosowanych w schorzeniach naczyń tętniczych i żylnych u osób z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy naczyń mózgowych, wieńcowych i obwodowych
Fondaparynuks (Arixtra) – stosowany podskórnie w profilaktyce p/zakrzepowej po operacjach ortopedycznych, trombocytopenia z plamicą, niedokrwistość, zaburzenia czynnościowe wątroby – kontrolna morfologii i aminotransferaz
INHIBITORY TROMBINY (REKOMBINOWANA HIRUDYNA I JEJ POCHODNE)
Nowa grupa leków hamujących trombinę bez obecności fizjologicznych ko faktorów – AT
Prekursorem tej grupy leków jest hirudyna, wyizolowana z wydzieliny gruczołów ślinowych pijawki lekarskiej
Obecnie stosuje się rekombinowaną hirudynę w postaci preparatów miejscowych (kremy, maści żele) w chorobach naczyń skórnych
ZALETY INHIBITORÓW TROMBINY:
Inaktywuje trombinę krążącą i związaną z zakrzepem
Nie wymagają do działania fizjologicznych ko faktorów
Nie ulegają wiązaniu z białkami osocza, nie podlegają inaktywacji przez antyheparynowy czynnik płytkowy 4
Nie indukują trombocytopenii
Wywierają proporcjonalne do dawki działanie antykoagulacyjne ( bardziej stabilny zakres terapeutyczny APTT już przy niskich dawkach)
WADY TEJ GRUPY LEKÓW:
Krótki czas półtrwania po podaniu dożylnym (20-60 min-zależy od preparatu)
Brak środka neutralizującego w razie pojawienia się krwawień
REKOMBINOWANĄ HIRUDYNĘ I JEJ POCHODNE STOSUJE SIĘ W:
Profilaktyce leczenia żył głębokich kończyn dolnych po zabiegach ortopedycznych
Leczeniu ostrych zespołów wieńcowych (angioplastyka)
Leczeniu powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych z trombocytopenią typu II
LABOLATORYJNA KONTROLA LECZENIA INHIBITORAMI TROMBINY
Inhibitory trombiny wymagają BEZWGLĘDNEGO MONITOROWANIA
Zalecana metodą kontroli jest pomiar APTT (zakres terapeutyczny porównywany z heparyną)
Zaleca się oznaczenie APTT już po pierwszych 4h wlewu, a następnie co najmniej raz na dobę
POWIKŁANIA: krwawienia i reakcje alergiczne
Ryzyko krwawień większe w skojarzeniu z lekami antypłytkowymi lub trombolitycznymi (przedłużony APTT i PT)
NEUTRALIZACJA LEKU: desmopresyny lub koncentrat czynników zespołu protrombiny (faza testów)
UPROSZCZONY MECHANIZM DZIAŁANIA LEKÓW P/KRZEPLIWYCH (UH, LMWH, HIRUDYNA) HAMUJĄ AKTYWNE FORMY OSOCZOWYCH CZYNNIKÓW KRZEPNIĘCIA
ANTYKOAGULANTY DOUSTNE (AD)
CHARAKTERYSTYA OGÓLNA AD
Dousyne antykoagulanty (antagoniści witaminy K) to pochodne dihydroksykumaryny i fenyloindandionu
Hamują zależną od Wit.K biosyntezę protrombiny (II), czynnika VII, IX, X oraz białka C i S (inhibitory krzepnięcia- DZIAŁANIE PROKOAGULACYJNE AD jest przemijające ) w wątrobie
Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego
Działanie p/zakrzepowe uzyskuję się po 4-5 dniach (różny okres półtrwania czynników)
97-99% AD wiąże się z albuminą osocza
Dawkowanie AD wymaga bezwzględnej kontroli laboratoryjnej
MECHANIZM DZIAŁANIA I KLINICZNE ZASTOSOWANIE
W warunkach fizjologicznych w wątrobie , Wit K odpowiada za karboksylację kw.glutaminowego do gamma-karboksyglutaminowego, wchodzącego w skład czynnika II, VII, IX, X
Warunkuje to zdolność ich łączenia z jonami Ca 2+, a następnie tworzenia kompleksów tych czynników z fosfolipidami błon komórkowych i aktywację dalszych procesów krzepnięcia.
W obecności AD dochodzi do zablokowania działania Wit K –tworzą się niekarboksylowane czynniki II, VII, IX, X (tzw. PIVKA) nieposiadające zdolności do aktywacji krzepnięcia
SCHEMAT DZIAŁANIA AD NA PODSTAWIE DZIAŁANIA WARFARYNY
W LECZNICTWIE STOSOWANE SĄ 3 GRUPY AD:
Acenokumarol ( Acenocumarol, Sintrom)
Warfaryna (Coumadin)
Fenoprokuman (marcoumar) – rzadzko stosowany
Preparaty te róznią się intensywnością i czasem działania p/krzepliwego oraz szybkością wchłaniania
Leki te przechodzą przez łożysko i nie mogą być stosowane w 1.trymestrze ciąży- działanie teratogenne, ani też później- krwawienia śródczaszkowe w czasie porodu.
KLINICZNE WSKAZANIA DO STOSOWANIA AD:
AD STOSOWANE SĄ NAJCZĘŚCIEJ W:
Profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zatorowości płucnej
Zapobieganiu zatorom systemowym u chorych
Z ostrym zawałem serca
Z wszczepionymi mechanicznymi, sztucznymi zastawkami serca
Z wszczepionymi biologicznymi zastawkami serca
Z wadami zastawkowymi
Z migotaniem przedsionków
MONITOROWANIE LECZENIA ad MA NA CELU:
Ustalenie optymalnej dawki leku (najpierw dawka nasycająca, potem podtrzymująca)
Kontrole długofalowej profilaktyki p/zakrzepowej
AD działają po 4-5 dniach terapii – zależy od okresu półtrwania czynników krzepnięcia
T1/2 VII = 4-6 h T1/2 IX = 20-24h
T1/2 X = 48-72 h T1/2 II = 72-100h
O pełnym efekcie p/zakrzepowym AD decydują głównie czynniki II i X
TESTY STOSOWANIE W MONITOROWANIU LECZENIA AD
Najprostszym i najczęściej stsowanym testem jest czas protrombinowy ( PT) i jego pochodne współczynniki do których należą:
Procentowy wskaźnik PT wyrażony odsetkowo jako Pt kontrolne/PT badane (sek.) x 100%, tzw.ratio
Procent aktywności czynników zespołu protrombiny (dawniej tzw. Wskaźnik Quicka) wyrażony w %: wyliczany z krzywej rozcieńczeń osocza prawidłowego (krzywa kalibracyjna)
Współczynnik czasu protrombinowego ( R ) wyrażony jako iloraz PT badanego/PT kontrolnego
Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) współczynnik R podniesiony do potęgi, której wykładnikiem jest ISI – wskaźnik czułości tromboplastyny
Współczynniki 1,2,3 nie są ze sobą porównywalne ze względu na różną czułość używanych tromboplastyn do oznaczenia PT i nie są stosowane w monitorowaniu leczenia
Sposób 2 stosowany tylko u chorych z chorobami wątroby
Monitorowanie leczenia odbywa się poprzez pomiar PT (INR)
Wartość czasu protrombinowego w przypadku monitorowania leczenia wyraża się zawsze jako INR (miedzynarodowy współczynnik znormalizowany)
Zakresy terapeutyczne : 2.0-4.0
ZALECANE ZAKRESY TERAPEUTYCZNE WSPÓŁCZYNNIKA INR PODCZAS LECZENIA ad W ZALEŻNOSCI OD STANU KLINICZNEGO
CZĘSTOSC WYKONYWANIA INR PODCZAS LECZENIA AD
PROBLEMY Z MONITOROWANIEM LECZENIA AD
DO WAŻNYCH PRZYCZYN ZMIAN WARTOŚCI INR NALEŻA:
Nieprawidłowe wyniki kontroli laboratoryjnej – błedy w pobieraniu i przechowywaniu próbek krwi
Nieregularne przyjmowanie leków przez pacjenta
Wpływ diety będącej źródłem Wit K- brokuły, szpinak, kapusta, zielony groszek, sałata, soja, wątróbka
Spożycie alkoholu
Zmiany aktywności fizycznej
Interakcje z innymi lekami
Zaburzenia jelitowe, choroby wątroby, nerek , tarczycy
WAŻNIEJSZE CZYNNIKI POTEGUJĄCE I OSŁABIAJĄCE DZIAŁANIE AD – CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE INR
LABOLATORYJNA KONTROLA LECZENIA AD
POWIKŁANIA PO LECZENIU AD
Powikłania krwotoczne ( np. krwawienia śródczaszkowe)
Powikłania niekrwotoczne (działania uboczne)
Martwica skóry ( u chorych z niedoborem białka S i C)
Zwiększone wydalanie kwasu moczowego
Wypadanie włosów
Reakcje alergiczne
POSTĘPOWANIE U CHORYCH ZE ZBYT WYSOKIMI WARTOSCIAMI WSPÓŁCZYNNIKA INR
NAJCZĘSTSZE PRZYCZYNY WZROSTU I SPADKU INR U PACJENTÓW NIE LECZONYCH AD
LEKI FIBRYNOLITYCZNE (TROMBOLITYKI)
MECHANIZM DZIAŁANIA
Leki trombolityczne są aktywatorami prekursora fibrynolizy – plazminogenu przekształcając go w silny enzym proteolityczny – plazminę, która powoduje lizę włóknika i następnie udrożnienie naczynia zamkniętego przez skrzep.
PODZIAŁ LEKÓW:
I GENERACJA- streptokinaza (SK) i urokinaza (UK) – wysokie ryzyko powikłań krwotocznych, słabe powinowactwo do włóknika
II GENERACJA – rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (rt-PA, alteplaza), arylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem ( antistreplaza-APSAC) i jednołańcuchowy aktywator plazminogenu typu prourokinazy (scu-PA) – powodują lokalna fibrynolizę
III GENERACJA - zmutowane cząsteczki tkankowego aktywatora plazminogenu ; reteplaza (r-PA), lanoplaza ( n-PA), tenekteplaza (TNK-t-PA) i stafylokinaza (PEG-Sek) – najsilniejsze powinowactwo do włóknika
MECHANIZM DZIAŁANIA LEKÓW FIBRYNOLITYCZNYCH
KLINICZNE WSKAZANIA DO TROMBOLIZY
Świeży zawał serca – leczenie należy wdrożyć 1-2h od bólu zatokowego
Świeży udar niedokrwienny mózgu – stosowany jest alteplaza ( ok.3h po udarze)
Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna
Zatory i zakrzepice tętnic
Tromboliza skrzeplin w cewnikach naczyniowych
Przetoki tętniczo-żylne w dializoterapii
Leczenie trwa 12-72h , nastepnie zapobiegawczo wdrażamy heparynę przez 5-10 dni , a dalej antykoagulanty doustne.
MONITOROWANIE LECZENIA TROMBOLITYCZNEGO
Przed rozpoczęciem leczenie fibrynolitycznego należy wykonać oznaczenia APTT,PT, liczby płytek i stężenia fibrynogenu.
Próbki od pacjentów w trakcie leczenia fibrynolitycznego należy pobierać do probówek zawierających oprócz cytrynianu aprotyninę lub kwas aminokapronowy ( EACA).
NALEŻY WYKONAĆ:
Badania przesiwowe ( APTT, TT, fibrynogen ) przed podaniem leków:
Oznaczenie czasu trombinowego (TT) po 2-4h od podania leków nastepnie po 2-4h i kolejno 1x dziennie przez czas leczenia (wartości terapeutyczne – 1,5 x norma TT) – ocena końcowego etapu drogi krzepnięcia
Badaniami uzupełniającymi będą tu : fibrynogen i czas reptilazowy (ważne przy leczeniu skojarzonym z heparyną ) – miara przejscia fibrynogenu w fibrynę
LEKI DEFIBRYLUJĄCE
Redukcja stężenia fibrynogenu – działanie p/zakrzepowe
Rozkładają fibrynogen na mniejsze cząsteczki , które nie tworzą wiązań krzyżowych (brak skrzepliny)
Działanie szybkie ale zależne od dawki
Zmniejszenia stężenia fibrynogenu przez 12h
Stosowane tylko u osób hospitalizowanych (powikłania krwotoczne, niewydolność nerek, zatorowośc płucna, zatrzymanie akcji serca)
DO LEKÓW DEFIBRYLUJĄCYCH NALEŻA:
Ankrod
Batroksobina
Z badań klinicznych wynika że leki defibrylujące mogą być stosowane głównie:
W leczeniu powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych z trombocytopenia typu II
W świeżym udarze niedokrwiennym mózgu – leczenie ankrodem do 3h po udarze przez 5 dni poprawia rokowanie
P/wskazaniem do stosowania są:
Świeże krwawienia
Ciężkie infekcje z DIC
Zalecane jest oznaczenia mocznika i kreatyniny (wystąpienie niewydolnosci nerek)
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
LEKI P/PŁYTKOWE NALEŻĄ DO TRZECH GŁÓWNYCH GRUP:
I GRUPA – INHIBITORY CYKLOOKSYGENAZY – 1 (COX-1)
Przedstawiciel – kwas acetylosalicylowy (ASA) – aspiryna
Nieodwracalne, utrzymujące się do konca zycia płytki zablokowanie COX-1 (główny enzym przemian kwasu arachidonowego )
Dochodzi do zahamowania syntezy prostaglandyn oraz uwalniania ADP i TXA2 z płytek – zahamowanie agregacji
Po 60 minutach od podania ASA można wykryć zahamowanie czynności płytek krwi
MECHANIZM DZIAŁANIA ASPIRYNY
LEKI P/PŁYTKOWE
ASA ma charakter kwaśny, dlatego szybko i niemal całkowicie wchłania się już w żołądku.
Tłumaczy to szybki początek działania (15-30 min) jak również częstego wystepowania objawów niepożądanych ze strony błony śluzowej żołądka
ASA w ok. 60 % wiążę się z białkami osocza ( glównie z albuminami).
Okres półtrwania ASA we krwi zależy od podanej dawki , przy dużych dawkach dochodzi do kumulacji lek
jest lekiem pierwszego rzutu w profilaktyce i leczeniu:
schorzeń układu sercowo-naczyniowego (chorobą niedokrwienną serca- stabilna i niestabilna choroba wieńcowa, zawał serca)
choroba niedokrwienna mózgu (udar niedokrwienny)
MONITOROWANIE LECZENIA ASA
P/zakrzepowy efekt działania ASA monitorowany jest na oddziałach kardiologii interwencyjnej i kardiochirurgii metodami agregometrii:
optycznej
impedancyjnej
przepływowej
POWIKŁANIA: najczęściej krwawienia z przewodu pokarmowego, dróg moczowych, nosa, dziąseł
Zalecane jest wykonywanie u każdego pacjenta ze wskazaniami do ASA nadania na obecność Helicobacter pylori
II GRUPA – POCHODNE TLENOPIRYDYNY (INHIBITORY ADP)
klopidogrel ( Plavix) – lek II rzutu
tiklopidyna (Tielid) – lek III rzutu
interferują swoiście z wywołanymi przez ADP zmianami konformacji receptora płytkowego GP IIb/IIIa (receptor dla fibrynogenu – udział w adhezji i agregacji ), prowadzi to do spadku ekspresji receptora na płytkach i do zahamowania agregacji pod wpływem fibrynogenu
hamują agregację płytek z pewnym opóźnieniem
III GRUPA – P/RECEPTROWE BIAŁKA MONOKLONALNE – INHIBITORY RECEPTORA PŁYTKOWEGO GPIIb/IIIa
anciximab (ReoPro)
eptifibatyd (Inregrin)
tirofiban (Aggrastat)
nieodwracalnie blokują kompleks glikoprotein GPIIb/IIIa
najsilniejsze leki antyagregacyjne
zalecane w kardiologii inwazyjnej
MECHANIZM DZIAŁANIA LEKÓW P/PŁYTKOWYCH
WPŁYW LECZENIA NA UKŁAD KRWIOTWÓRCZY I MORFOLOGIĘ KRWI
POCHODNE TLENOPITYDYNY – istnieje ryzyko:
uszkodzenia szpiku
neutropenii (morfologia co 2 tyg)
niedokrwisotsci aplastycznej
trombocytopenii (liczba płytek co 2 tyg)
plamicy małopłytkowej zakrzepowej
P/RECEPTOROWE BIAŁKA MONOKLONALNE – istnieje ryzyko:
małopłytkowości ( 1-5% badanych) – ocena płytek już po około 2-4 h od rozpoczęcia leczenia.