LEKI STOSOWANE W NADCIŚNIENIU TĘTNICZYM

Układy zabezpieczające prawidłowe ciśnienie:

1. Działające przez OUN

• Ośrodek sercowy – składa się z ośrodka:

  • zwalniającego czynność serca (w rdzeniu przedłużonym),

  • przyspieszającego czynność serca (w rogach bocznych rdzenia kręgowego)

• Ośrodek naczynioruchowy (w rdzeniu przedłużonym i tworze siatkowatym)

2. Neurohumoralna regulacja ciśnienia krwi:

• Uwalnianie amin katecholowych z rdzenia nadnerczy

• Wytwarzanie angiotensyny II

• Wytwarzanie wazopresyny

3. Miejscowe mechanizmy regulujące przepływ krwi

• Prostaglandyny

• Kininy

• Histamina

• Adenozyna

• Cholina

• Kwas mlekowy

• CO₂

Czynniki biorące udział w patomechanizmie nadciśnienia tętniczego:

• Upośledzenie regulacji krążenia przez OUN

• Wzrost napięcia układu współczulnego

• Zaburzenia hormonalne

• Zaburzenia czynności nerek

• Zmniejszenie światła tętniczek oporowych

Cele leczenia hipotensyjnego:

1. Skuteczne obniżenie ciśnienia krwi

• 140/90 mm Hg (pomiar w gabinecie)

• 135/85 mm Hg (pomiar domowy)

2. Przywrócenie prawidłowej struktury serca i naczyń

3. Odległy wpływ na chorobowość i umieralność z przyczyn sercowo – naczyniowych

Farmakoterapia kolejnych okresów nadciśnienia tętniczego:

1. Unormowanie trybu życia

2. Wprowadzenie leków moczopędnych

3. Wprowadzenie β-blokerów (Przy braku skuteczności łączy się je z lekami moczopędnymi)

4. Podawanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) lub leków blokujących kanały Ca²⁺ (Leki te stosuje się samodzielnie lub w połączeniu z diuretykami albo β-blokerami)

5. Działanie hipotensyjne w ciężkich postaciach nadciśnienia:

• Leki hipotensyjne działające na OUN

• Leki sympatykolityczne

• Leki adrenolityczne blokujące receptory α₁

• Leki rozkurczające mięśnie gładkie naczyń

Klasyfikacja leków antyhipertensyjnych na podstawie punktu uchwytu i mechanizmu działania:

1. Tiazydy i tiazydy heterocykliczne(hydrochlorotiazyd, indapamid)

• Diuretyki pętlowe (furosemid, torsemid)

• Diuretyki oszczędzające K⁺ (amilorid, tiamteren, spironolakton)

2. Leki hamujące czynność układu współczulnego

• β-adrenolityki (np. metoprolol, atenolol)

• α-adrenolityki (np. prazosyna)

• Leki o ośrodkowym mechanizmie działania:

  • Pobudzające w śródmózgowiu presynaptyczne receptory α₂-adrenergiczne (np. klonidyna, guanfacyna, guanabenz)

  • Pobudzające w OUN receptory imidazolowe I1(moksonidyna, rilmenidyna)

  • Metyldopa

  • Alkaloidy rauwolfii (rezerpina)

• Leki hipotensyjne o obwodowym działaniu sympatykolitycznym

• Pochodne guanidyny (guanetydyna)

• Alkaloidy rauwolfii (rezerpina)

3. Antagoniści kanałów Ca²⁺ (np. nimodypina)

4. Inhibitory konwertazy angiotensyny (np. enalapril, lisinopril)

5. Antagoniści receptora angiotensyny (losartan, kandesartan)

6. Inhibitory reniny (aliskiren)

7. Wazodilatatory

• Tętnicze (np. dihydralazyna, todralazyna)

• Tętnicze i żylne (nitroprusydek)

8. Leki hipotensyjne aktywujące kanały jonów K⁺ (pinacidil, diazoksyd, minoksidyl)

LEKI MOCZOPĘDNE W LECZENIU NADCIŚNIENIA

Leki moczopędne działające na korowy odcinek kanalika dalszego

• Tiazydy (hydrochlorotiazyd)

• Tiazydy heterocykliczne (klopamid, indapamid)

Mechanizm działania tiazydów i leków tiazydopodobnych:

• Hamują wchłanianie zwrotne Na Cl (z towarzyszącą wodą)

• Pobudzenie wydzielania aldosteronu i wzrost wymiany Na⁺, K⁺ i H⁺ => wzrost ich wydalania

Działanie hipotensyjne tiazydów wynika z:

• Zmniejszenia objętości płynów krążących w naczyniach

• Zmniejszenia pojemności minutowej serca

Działania niepożądane tiazydów:

• Hipokalemia => arytmie

• Kwasica, wzrost stężenia kwasu moczowego (przy wydalaniu tiazydów bierze udział system wydalniczy kwasów organicznych w kanalikach)

Miejsce diuretyków w terapii nadciśnienia

• Mogą być u znacznej części chorych lekami pierwszego rzutu

• Prawie u wszystkich chorych powinny być dołączone jako drugi lek

• Muszą być zastosowane jako trzeci lek

LEKI β-ADRENOLITYCZNE

Leki β-adrenolityczne są kompetytywnymi antagonistami receptorów katecholaminowych typu β, które są zlokalizowane w różnych tkankach.

Podział leków β-adrenolitycznych:

• Leki I generacji – nieselektywne, blokujące oba podtypy receptorów β.

!!! ISA - wewnętrzna aktywność β-adrenergiczną; leki, które posiadają tę właściwość są mniej niebezpieczne - w razie przedawkowania nie dojdzie do całkowitego bloku serca, ponieważ leki te w niewielkim stopniu będą pobudzały serce do skurczu !!!

• PROPRANOLOL

• PINDOLOL wykazuje ISA

• TYMOLOl

• SOTALOL

• NADOLOL

• OKSPRENOLOL wykazuje ISA

• ALPRENOLOL

• Leki II generacji – wykazują większą wybiórczość w stosunku do receptorów β₁, tzw. kardioselektywne

  • METOPROLOL

  • ATENOLOL

  • BISOPROLOL

  • BETAKSOLOL

  • ACEBUTOLOL wykazuje ISA

• Leki III generacji – wielofunkcyjne (hybrydowe) lub wazodylatacyjne

  • LABETALOL (kardioselektywny) – blokuje receptory α₁-adrenergiczne

  • KARWEDILOL (niekardioselektywny) – blokuje receptory α₁, nieznacznie blokuje kanały Ca²⁺, działa bezpośrednio wazodilatacyjnie

  • CELIPROLOL (kardioselektywny) – silny agonista receptorów β2, działa bezpośrednio wazodilatacyjnie, słabo blokuje receptory α

  • NEBIWOLOL (wybitnie kardioselektywny) – działanie naczyniorozszerzające wynika z mechanizmu aktywacji szlaku przemian L-arginina / NO w śródbłonku

Działanie hipotensyjne β-blokerów wynika z:

• Bezpośrednich efektów hemodynamicznych – zmniejszenia częstości rytmu i pojemności minutowej serca

• Bezpośredniego wpływu na OUN

• Obwodowego hamowania aktywności układu sympatycznego

• Hamowania wydzielania reniny

Objawy nagłego odstawienia β-blokerów:

• Wzrost aktywności układu współczulnego

• Wzrost ciśnienia tętniczego

• Tachykardia

• Możliwość ostrego niedokrwienia serca (zwłaszcza u pacjentów z chorobą wieńcową)

LEKI BLOKUJĄCE RECEPTORY α-ADRENERGICZNE

Podział leków blokujących receptory α-adrenergiczne:

• Nieselektywne (blokada receptorów α₁ i α₂)

  • FENOKSYBENZAMINA

  • FENTOLAMINA

• Selektywne (blokada receptorów α₁)

  • PRAZOSYNA

  • DOKSAZOSYNA

  • TERAZOSYNA

  • TRIMAZOSYNA

Mechanizm hipotensyjnego działania leków blokujących receptory α-adrenergiczne polega na:

• blokowaniu postsynaptycznych receptorów

• α₁-adrenergicznych

• w przypadku niektórych także na bezpośrednim działaniu wazodylatacyjnym (hamowanie aktywności fosfodiesterazy)

Efekt działania hipotensyjnego α-blokerów wynika z:

• Silnego rozkurczenia drobnych tętniczek oporowych i zmniejszenia oporu obwodowego

Inne właściwości farmakologiczne α-blokerów:

• Korzystny wpływ na profil lipidowy (zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i triglicerydów w osoczu oraz stężenia frakcji LDL i VLDL cholesterolu, a zwiększenie frakcji HDL)

• Wzrost tkankowej wrażliwości na insulinę (leczenie nadciśnienia współistniejącego z cukrzycą)

METYLDOPA

Mechanizm działania:

• Tworzenie fałszywego neuroprzekaźnika – α-metylnoradrenaliny w ośrodkowych neuronach adrenergicznych

Efekt hipotensyjny wynika ze:

• Zmniejszenia oporu obwodowego, któremu nie towarzyszą zmiany pojemności minutowej

Działania niepożądane:

• Suchość w jamie ustnej

• Zaburzenia snu

• Stany depresyjne

• Objawy parkinsonizmu

LEKI BLOKUJĄCE KANAŁY WAPNIOWE

Mechanizm działania leków blokujących kanały Ca²⁺:

Obniżenie ciśnienia krwi wynika ze zmniejszenia napływu jonów Ca²⁺ do komórki.

Działanie to zmniejsza napięcie mięśni gładkich ściany naczyniowej; jest to powodem rozszerzenia naczyń i zmniejszenia oporu obwodowego z następczym spadkiem ciśnienia.

Efekt ten jest uzyskiwany przede wszystkim przez oddziaływanie na kanały wapniowe typu L (long lasting).

Stosowane grupy leków:

• Pochodne difenyloalkiloaminy (Werapamil)

• Pochodne benzotiazepiny (Diltiazem)

• Pochodne 1, 4 – dihydropirydyny (Nifedipina, Amlodipina, felodipina, Isradipina, Nitrendipina, Nisoldipina, Nikardipina, Lacidipina, Nimodipina)

Werapamil

• Rozszerza mięśnie gładkie naczyń krwionośnych – działanie hipotensyjne

• Hamuje włókna układu bodźcoprzewodzącego o wolnej odpowiedzi (slow response fibers) – działanie antyarytmiczne

• Zmniejsza zużycie tlenu przez mięsień sercowy – zastosowanie w chorobie wieńcowej

Działanie farmakologiczne antagonistów kanałów Ca²⁺ z grupy nifedipiny:

• Rozszerzają małe tętniczki oporowe (szczególnie znajdujące się w stanie skurczu)

• Nimodypina i nitrendypina mogą przenikać do OUN (silnie lipofilne)

• Na skutek silnego działania hipotensyjnego powodują odruchowe pobudzenie układu współczulnego

• Aktywują układ renina – angiotensyna - aldosteron

• Mogą hamować agregację płytek krwi

• Mogą hamować gromadzenie lipidów w ścianie naczyń

Blokery kanałów Ca²⁺ - pochodne 1, 4 – dihydropirydyny – zastosowanie:

• Nadcisnienie tetnicze

• Niewydolność wieńcowa

• Napadowy skurcz naczyń (zespół Raynauda)

INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY ACE-I

Mechanizmy hipotensyjnego działania inhibitorów konwertazy

• Zahamowanie aktywności enzymu przekształcającego angiotensynę I do angiotwnsyny II, prowadzące do ograniczenia jej wpływu na układ sercowo-naczyniowy. W wyniku rozszerzenia tętniczek zmniejsza się opór obwodowy, czemu nie towarzyszą zmiany częstotliwości rytmu serca i pojemności minutowej serca.

Zahamowanie konwertazy zwiększa aktywność reninową osocza oraz stężenie aldosteronu we krwi.

• Zahamowanie aktywności tkankowych układów renina - angiotensyna (w ścianie naczyń, mięśniu sercowym, OUN).

• Zwiększenie stężenia bradykininy.

• Wpływ na aktywność układu współczulnego (zmniejszenie uwalniania NA na zakończeniach włókien współczulnych).

Mechanizmy o potencjalnym znaczeniu hipotensyjnym lub ochronnym ACE – I:

• Modulowanie czynności hormonalnej śródbłonka, prowadzące do zwiększenia NO oraz hamowania wytwarzania endoteliny -1.

• Zwiększenie stężenia rozszerzającej naczynia angiotensyny (1-7) w osoczu.

• Działanie antyagregacyjne, przeciwzakrzepowe, antyoksydacyjne oraz wpływ na apoptozę.

• Wpływ na hemodynamikę nerek: obniżenie ciśnienia śródkłębuszkowego i zmniejszenie lokalnego wpływu angiotensyny II na naczynia, powodujące rozszerzenie zwłaszcza tętniczek odprowadzających krew z kłębuszka nerkowego.

Efekty hemodynamiczne ACE-I

• Zmniejszają tętnicze opory obwodowe i obniżają ciśnienie tętnicze krwi, ciśnienie w prawym przedsionku, w tętnicy płucnej i ciśnienie późno rozkurczowe w komorach.

• Zwiększają przepływ wieńcowy, mózgowy i przepływ przez tętnice obwodowe.

• Zmniejszają opór nerkowy, a filtracja kłębuszkowa pozostaje niezmieniona lub ulega poprawie.

Zalety stosowania ACE – I

• Długotrwały efekt hipotensyjny

• Brak odruchowej tachykardii

Działania niepożądane po ACE-I

• Obrzęk naczynioruchowy

• Kaszel

• Hipotonia

• Zaostrzenie niewydolności nerek

• Hiperkalemia

• Niedokrwistość aplastyczna

Chemiczna klasyfikacja inhibitorów ACE

• Z grupę sulfhydrylową

  • Kaptopril

• Bez grupy sulfhydrylowej

  • Benazepril

  • Chinapril

  • Enalapril

  • Lizynopril

  • Perindopril

  • Ramipril

  • Trandolapril

• Z grupą fosforylową

  • Fozinopril

Podział farmakologiczny ACE-I

• ACE-I klasy I

  • Klasa I a KAPTOPRIL

  • Klasa I b LIZYNOPRIL

• ACE-I klasy II

  • ENALAPRIL

  • TRANDOLAPRIL

  • CHINAPRIL

  • BENAZEPRIL

  • PERINDOPRIL

  • CILAZAPRIL

  • RAMIPRIL

  • FOZINOPRIL

SARTANY

Leki blokujące receptory AT₁

• Eprosartan

• Losartan

• Irbesartan

• Kandesartan

• Valsartan

• Telmisartan

Mechanizm działania hipotensyjnego

• Selektywna blokada receptorów AT₁, prowadząca do zmniejszenia oporu obwodowego.

Działanie farmakologiczne antagonistów receptora AT₁

• Zwiększają aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II

• Zmniejszają stężenie aldosteronu w osoczu

Sartany w odróżnieniu od ACE-I:

• Nie zakłócają degradacji bradykininy, w związku z czym nie wywołują kaszlu (rezerwowane dla pacjentów nie tolerujacych ACE-I)

• Są pozbawione korzystnych przeciwmiażdżycowych działań wynikających z aktywacji układu bradykininy

LEKI HIPOTENSYJNE ROZKURCZAJĄCE MIĘŚNIE GŁĄDKIE NACZYŃ KRWIONOŚNYCH

Pochodne hydrazynoftalazyny (Dihydralazyna, Todralazyna)

Efekt hipotensyjny wynika z:

• Działania rozszerzającego naczynia głównie przedwłośniczkowe (zmniejszenie oporu tętniczego)

• Słabego wpływu hamującego na czynność ośrodka naczyniowego w OUN

LEKI HIPOTENSYJNE OTWIERAJĄCE KANAŁY K⁺ Diazoksyd, Minoksidyl

Diazoksyd – pobudza otwieranie kanałów K+ zależnych od ATP w mięśniach gładkich i trzustce (działanie hipotensyjne i hiperglikemiczne)

LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH UKRWIENIA OBWODOWEGO

• Hamujące receptory α-adrenergiczne Moksysilit

• Pobudzające receptory β-adrenergiczne Bemetan – rozszerza prekapilary i zmniejsza opory obwodowe

• Analogi prostacyklin

Iloprost

Epoprostenal

• Pochdne kwasu nikotynowego

Nikotynian ksantynolu (Sadamina)

Nikotynamid (Vit.PP)

Nikametat (Provasan)

• Metyloksantyny Pentoksyfilina (Agapurin, Polfilin)

• Inne leki Buflomedil (Buvasodil)