Hormony inkretynowe w

leczeniu cukrzycy typu 2

Wpływ inkretyn na

metabolizm glukozy

Krzysztof Brzoska, gr.1

Hormony inkretynowe

• Stanowią ważny element osi jelitowo-trzustkowej
• Są to produkowane przez komórki błony śluzowej jelit

peptydy, pełniące rolę w regulacji gospodarki
cukrowej organizmu

• Stymulują one zależne od stężenia glukozy

wydzielanie insuliny

• Zaliczamy do nich:

a) glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1)
b)polipeptyd insulinotropowy zależny od glukozy

(GIP)

• Ich działanie oparte jest na tzw. Efekcie inkretynowym

Efekt inkretynowy

• Doustne obciążenie

glukozą lub
posiłekiem
węglowodanowo-
tłuszczowym silniej
stymuluje komórki
beta wysp
trzustkowych do
wydzialanie insuliny
niż podobny bodziec
podany drogą dożylną

Hormony inkretynowe

• Działają poprzez sygnały neurohormonalne drogą

włókien wstępujących n. błędnego lub humoralnie –
wiążąc się ze swoistymi receptorami w OUN i CUN

• Utrzymanie homeostazy glukozy w org. Jest

możliwe dzięki współdziałaniu insuliny, amyliny,
glukagonu i hormonów inkretynowych

• W wyniku stymulacji osi jelitowo-trzustkowej

następuje sekrecja hormonów wysp trzustkowych:
amyliny z insuliną (kom. beta), somatostatyny
(kom. delta) i regulacji sekrecji glukagonu (poprzez
kom. alfa)

GLP-1

• Produkt genu glukagonu
• Jego wydzielanie stymulowane przez spożycie

posiłku cukrowo-tłuszczowego i wzrasta już po
5min, a po 30-60min osiąga max

• Posiłki płynne powodują większe i szybsze jego

uwalnianie

• Sekrecja jest pulsacyjna (5-7 oscylacji na godz.)
• Doustne podanie glukozy powodują silniejszą

odpowiedź insulinotropową niż podanie fruktozy

• Posiłki tłuszczowe wywołują przedłużoną

odpowiedź GLP-1 (szczyt po 150min od posiłku)

Funkcje GLP-1

1. Aktywność

insulinotropowa

• Stymulacja wydzielania insuliny,

zależna od aktualnej glikemii

• Efekt inkretynowy GlP-1 stanowi

70% odpowiedzi insulinowej na
doustne podanie glukozy

• Działanie to potęgowane jest

pobudzającym wpływem na
wszystkie fazy biosyntezy
insuliny, w tym transkrypcję
genu insuliny

GLP-1

Recepto

r GLP-1

Cyklaza

adenylanowa

cAMP

Kinaza białkowa

Depolaryzacja

błony

Inaktywacja

kanałów Ca2+

Wydłużenia

trwania

potencjału

czynnościowego

Egzocytoza

ziarnistości

zaw. insulinę

2. Opróżnienie żołądka

• GLP-1 ma hamujący

wpływ na kinetykę i
czynność wydzielniczą
żołądka

• Efektem jest redukcja

przyjmowania pokarmu i
postępujący spadek
masy ciała oraz
poposiłkowy wzrost
glikemii

3. Anorektyczny efekt

• Na spadek masy ciała wpływ

ma także bezpośrednie
działanie GLP-1 na
podwzgórzowy ośrodek sytości,
zwł. neurony jądra łukowatego

• Receptory w jądrze łukowatym,

pniu mózgu i śródmózgowiu

• Powiązanie ośrodkowego i

obwodowego mechanizmu
działania GLP-1

• Cel w terapii otyłości

4. Działanie troficzne na kom. beta

• GLP-1 stymuluje

proliferację kom. Beta i
ich neogenezę

• Może zatrzymywać

apoptozę kom. Beta
(równowaga pomiędzy
namnażaniem a
degradacją)

GIP

• Dawniej żołądkowy polipeptyd

hamujący

• Wydzielany przez kom. K

(dwunastnica, bł. Śluzowa jelita
czczego i proksymalnego odc.
Jelita krętego)

• Istotny element osi jelitowo-

trzustkowej

• Bodziec stymulujący to posiłek

cukrowo-tłuszczowy

GLP-1

GIP

Stymuluje uwalnianie insuliny

z kom. Beta trzustki, zależnie

od glukozy

Stymuluje uwalnianie insuliny

z kom. Beta trzustki, zależnie

od glukozy

Hamuje wydzielanie

glukagonu przez kom. Alfa

trzustki

Brak wpływu na wydzielanie

glukagonu

Zwalnia opróżnianie żołądka,

hamuje apetyt i zmniejsza

poposiłkową glikemię

Minimalny wpływ na

opróżnianie żołądka

Pobudza uczucie sytości,

zmniejsza masę ciała

Brak wpływu na uczucie

sytości i masę ciała

Działa protekcyjnie na kom.

Beta trzustki hamując ich

apoptozę, pobudzanie

proliferacji i różnicowania

Działa protekcyjnie na kom.

Beta trzustki hamując ich

apoptozę, pobudzanie

proliferacji i różnicowania

Funkcje GIP

• Aktywność insulinotropowa za

pomocą swoistego receptora
błonowego sprzężonego z białkiem G
– najwięcej receptorów w wyspach
trzustki i jelitach, ale także w tk.
Tłuszczowej, sercu, przysadce, korze
nadnerczy i śródbłonku naczyń

• Podejrzewa się że ma wpływ w rozwoju

otyłości przez anaboliczny wpływ na tk.
Tłuszczową

• Wykazano, że efekt ten powstaje poprzez

działanie greliny, jednak nie udowodniono
tego in vivo

• Informacja ta stanowi
podstawę do badań nad
leczeniem zaburzeń
metabolizmu i otyłości

Funkcje GIP

Degradacja inkretyn

• Efekty działania GIP i GLP-1 są

krótkotrwałe – są rozkładane przez
enzym dipeptydylo-peptydazę 4
(DPP4)

• Rozszczepia ona hormony peptydowe

zawierające w pozycji 2 Ala lub Pro

• Prowadzone są badania kliniczne

mające na celu odkrycie inhibitorów
DPP4 w celu wydłużenia działania
endogennch inkretyn

Efekt inkretynowy a cukrzyca

typu 2

• W rozwoju cukrzycy typu 2 obserwuje się

postępujący, głęboki defekt wydzielania
insuliny, przejawiający się brakiem 1-szej
i upośledzeniem 2-giej, przedłużonej fazy
wraz z nasilającą się w czasie
hipoinsulinemią

• Podłożem jest defekt insulinotropowy

inkretyn – wyjaśnia to zaburzenia
wydzialania insuliny w zakresie jej
kinetyki, jakości i ilości

Defekt insulinotropowy

• W cukrzycy typu 2 wydzialanie GIP jest

prawidłowe bądź w niewielkim stopniu
odbiega od normy. Mimo to, wpływ GIP na
kom. beta zostaje znacząco upośledzony. Ma
na to wpływ obniżenie wrażliwości swoistych
receptorów GIP (genetyczne podłoże defektu
inkretynowego)

• W chorobie tej wykazano upośledzenie

wydzielania GLP-1 przy zachowanej czynności
insulinotropowej, co powoduje ilościowe i
jakościowe zaburzenia wydzielania insuliny

Efekt inkretynowy a cukrzyca

typu 2

• W konsekwencji narasta hiperglikemia i

glukotoksyczność, która przyspiesza apoptozę
kom. beta trzustki, równocześnie hamując ich
zdolności regeneracyjne

• Równocześnie wraz z wiekiem obniżają się

zdolności regeneracyjne – wzrasta
zachorowalność na tę chorobę w starszych
grupach wiekowych

• Dodatkowym toksycznym czynnikiem jest

postępujące gromadzenie się w kom. beta
amyloidu

Leczenie

• Logiczne wydaje się zastosowanie

inkretynomimetyków, czyli:

a)

analogi GLP-1

b)

agoniści receptorów GIP

• Szerokie działanie GLP-1 w

organizmie czyni z tego związku
atrakcyjny lek w terapii cukrzycy
typu 2 i otyłości, poprzez
normalizację glikemii i redukcję
masy ciała

Leczenie

• Farmakoterapia GLP-1 jest jednak

ograniczona poprzez szybką
inaktywację w krążeniu, więc
badania koncentrują się aktualnie
wokół poszukiwania analogów
opornych na rozkład proteolityczny
i selektywnych inhibitorów DPP-4

Jak dotąd, dają one obiecujące

rezultaty





KONIEC!