Czy metale

szlachetne

mogą leczyć?

Kilka przykładów stosowania

złota w medycynie



Chiny 2500 lat temu - osłabienie sił witalnych



Wieki średnie „ aurum potabile ” - lek na

wszystko



Farmakopeje XVII - wieczne - osłabienie,

gorączka, skłonność do omdleń, melancholia



Początek XIX wieku - mieszanina NaCl i AuCl

3

lekiem na choroby weneryczne



Medycyna ludowa - złoto lekiem na jęczmień

Historia przypadkowego odkrycia



Rok 1890 Robert Koch odkrywa że K[Au(CN)

2

] hamuje

rozwój bakterii gruźlicy



Rok 1920 - związki złota zostają zastosowane do
leczenia gruźlicy



początek XX w. - rozpowszechnia się pogląd o
powodowaniu RZS przez prątek gruźlicy



rozpoczęte równolegle z terapią przeciwgruźliczą
badania nad skutecznością związków złota w leczeniu
RZS dają szybko obiecujące wyniki.



połowa lat 20-tych - terapia przeciwgruźlicza okazuje
się nieskuteczna i zostaje zaniechana, upada także
pogląd o powodowaniu RZS przez prątki Kocha

Istota reumatoidalnego zapalenia

stawów (RZS)



Błąd układu odpornościowego - skierowanie ataku
na własny organizm (staw)



utrata lepkości płynu maziowego stawów



chemiczne i mechaniczne uszkodzenie stawu



trwałe kalectwo

Jony Au

+

w roztworach

3 Au

+

Au

3+

+ 2 Au

0

Au

3+

+ 3 e

Au

0

E

0

= + 1.42 V

Au

3+

+ 2 e

Au

+

+ e

Au

+

Au

0

E

0

= + 1.41 V

E

0

= + 1.68 V

K = 10

10

Jak obniżyć potencjał układu Au

+/

Au

0

?

[L]

]

[AuL

log

0.059

β

log

0.059

E

E

]

[Au

log

0.059

E

E

[L]

]

[Au

]

[AuL

β

AuL

L

Au

0

/Au

Au

0

/Au

Au









































Kiedy dysproporcjonowanie zachodzi

samorzutnie?

Utl

Red

Utl

Red

2

1

E

E

E

E

E

Δ

0

E

Δ

E

Δ

F

n

n

G

Δ

0

G

Δ























Jak zapobiec dysproporcjonowaniu Au

+

?



Aby zapobiec dysproporcjonowaniu

trzeba tę relację odwrócić

3 Au

+

Au

3+

+ 2 Au

0

Au

3+

+ 2 e

2 Au

+

+ 2 e

Au

+

2 Au

0

utlenianie

redukc ja

0

/Au

Au

0

/Au

Au

3

0

E

E









Jak podwyższyć potencjał układu Au

3

+/Au

+

?

]

[

]

[

log

2

0.059

β

β

log

2

0.059

E

E

[L]

]

[Au

]

[AuL

β

AuL

L

Au

[L]

]

[Au

]

[AuL

β

AuL

L

Au

]

[

]

[

log

2

0.059

E

E

(III)

(I)

0

/Au

Au

(III)

(I)

0

/Au

Au

































































AuL

AuL

Au

Au

3

3

3

3

3

3

3

3

Jak szukać odpowiedniego liganda ?



Twardy kwas +

twarda zasada połączenie

trwałe

Miękki kwas + miękka zasada połączenie

trwałe

Twardy kwas + miękka zasada połączenie nietrwałe

Miękki kwas + twarda zasada połączenie nietrwałe



Jon

Au

+

w odróżnieniu od

Au

3

+

jest bardzo

miękkim

kwasem



Liganda trzeba więc szukać wśród

miękkich

zasad

Pierwsze preparaty zastosowane w

leczeniu RZS

O

Myoc hrisin

Au

S

CO

2

Na

CH

CH

2

CO

2

Na

Solganol

OH

HO

CH

2

OH

S

Au

OH

Alloc rysine

CHOH

CH

2

SO

3

Na

CH

2

S

Au

K rysolgan

CO

2

Na

NH

2

S

Au

Stabilizacja niskiego stopnia utlenienia jonu

metalu przez alkilofosfinę



Atom fosforu alkilofosfiny ma wolną parę elektronową zdolną do

utworzenia z jonem Au

+

wiązania 

oraz wolne orbitale d, zdolne

do tworzenia

wiązań 

z udziałem par elektronowych znajdujących

się na zajętych orbitalach atomu metalu



Dzięki

słabym

własnościom



- donorowym

i

silnym



-

akceptorowym

następuje obniżenie gęstości elektronowej

na atomie metalu i

stabilizacja niskiego stopnia

utlenienia

P

R

R

R

alkilofosfina

Auranofin



[tetra-O-acetylo--D-

(glukopiranozylo)tio]trietylofosfina)złoto(I)

O

CH

2

OAc

AcO

OAc

OAc

P(C

2

H

5

)

3

S

Au

Wpływ kompleksów złota na
przebieg procesu chorobowego



Hamowanie aktywności enzymów o działaniu

degradacyjnym



Spowolnienie rozprzestrzeniania się stanu

zapalanego



Osłabienie siły reakcji układu

odpornościowego

Związki złota

o potwierdzonym działaniu

preciwbakteryjnym



[

Au(P(CH

3

)

3

)SCN]



[AuCl(S

2

CP(CH

3

)

3

)

]



[AuCl

2

(damp)]



[Au(CH

3

COO)

2

(damp)]

Au

3+

N

Cl

Cl

Kierunki badań nad lekami

przeciwnowotworowymi

Cl

Cl

PPh

2

PPh

2

Au

+

Au

+

Au

+

PPh

2

PPh

2

PPh

2

PPh

2

Kompleksy złota(I) z fosfinami



Kompleksy złota(I) z ligandami o potwierdzonym

działaniu przeciwnowotworowym takimi jak:

5-fluorouracyl,

6-merkaptopuryna,

anion cyklopentadienylowy



R = H lub CH

3

O-



X = jon chlorkowy, rodankowy lub octanowy



X

2

= jon szczawianowy, malonianowy, tiosalicylanowy, salicylanowy

Kompleksy złota(III) - analogi kompleksów platyny(II)

R

Au

3+

N

X

X

2

Przypadkowe odkrycie

terapeutycznych właściwości

kompleksów platyny



Połowa lat 60-tych – Rosenberg bada wpływ pola elektrycznego na
wzrost kolonii bakterii escherichia coli i obserwuje efekt
biologiczny –

zahamowanie podziału komórek bez wyraźnego

wpływu na ich wzrost



Analiza roztworu po elektrolizie prowadzi do wykrycia w nim
obecności

kompleksów platyny



Jeden z nich –

cis dichorodiaminaplatyna(II)

okazuje się

odpowiedzialny za wynik doświadczenia



Rok 1969 – ukazuje się publikacja Rosenberga informująca o

aktywności cisplatyny

w stosunku do niektórych postaci

nowotworów

Zachowanie się cisplatyny

w roztworach

Pt

Cl

NH

3

Cl

NH

3

Pt

OH

2

OH

2

NH

3

NH

3

Pt

OH

OH

2

NH

3

NH

3

Pt

OH

OH

NH

3

NH

3

OH

2

Pt

Cl

NH

3

NH

3

OH

Pt

Cl

NH

3

NH

3

+

-

H

+

H

+

Cl

-

-

H

2

O

H

2

O

+

+

+

+

-

-

-

Cl

-

H

+

H

+

H

+

H

+

+

2+

+

Wiązanie się cisplatyny z DNA

N

N

N

N

N

N

N

N

N

O

N

N

N

O

N

NH

3

NH

3

Pt

Cl

NH

3

NH

3

Pt

Cl

G

G

NH

3

NH

3

Pt

G

G

NH

3

NH

3

Pt

G

G

kompleks

międzyniciowy

kompleks

wewnątrzniciowy

Adenina

Guanina

Cytozyna

7

4

6

6

3

1

7

Analogi cisplatyny

NH

2

NH

2

Pt

(SO

4

)(H

2

O)

Pt

O

O

O

O

NH

3

NH

3

NH

2

NH

2

O

O

O

O

Pt

O

O

NH

2

NH

2

Pt

i-C

3

H

7

NH

2

i-C

3

H

7

NH

2

OH

OH

Cl

Cl

Pt

O

O

O

O

NH

2

NH

2

Pt

karboplatyna

spiroplatyna

oksaliplatyna

D-19466

NK-121

iproplatyna

Analogi cisplatyny

z ligandami bioaktywnymi

NH

2

NH

2

Cl

Cl

Pt

O

H

Cl

Cl

Cl

Cl

OH

Cl

Cl

OH

N

H

2

N

H

2

Pt

N

OH

CH

3

NH

NH

2

Cl

Cl

(CH

2

)

6

Pt

Fosfonowe analogi cisplatyny

H

2

O

3

P

NH

3

NH

3

O

O

N

CH

2

C

H

3

CH

2

PO

3

H-

Pt

H

2

O

3

P

NH

3

NH

3

O

N

CH

2

P

C

H

3

OH

O

CH

2

PO

3

H-

Pt

A cis-diamina[nitrylotris(metylofosfono)(2-)-O

1

,N

1

]platyna(II)

A

B

B cis-diamina[{bis(metylofosfono)amino}octano(2-)-O

1

,N

1

]platyna(II)

Podsumowanie



Wiara w magiczną moc złota jako leku nieoczekiwanie, w
XX wieku, zyskała naukowe podstawy:



Na bazie kompleksów złota udało się otrzymać cenioną
grupę leków, która umożliwiła złagodzenie problemu
społecznego jakim są choroby reumatyczne



Wśród kompleksów złota poszukuje się nowych leków
skutecznych w walce z bakteriami odpornymi na
antybiotyki



Istnieją też przesłanki wskazujące, że preparaty złota będą
przydatne w terapiach antynowotworowych



Cisplatyna od prawie 40 lat jest cenionymi lekiem
skutecznym w terapii raka jąder i jajników



Wśród analogów cisplatyny poszukuje się nowych
skuteczniejszych a mniej toksycznych leków
antynowotworowych



We wszystkich tych pracach z powodzeniem
wykorzystywane były: zarówno
umiejętności praktyczne jak i wiedza
teoretyczna chemików



Poszukiwanie nowych skutecznych
leków to jedna z tych dziedzin, w
których chemia ma naprawdę wiele
do powiedzenia

.