100,000,000,

100,000,000,

000

000

Neuronów

Neuronów

w mózgu!

w mózgu!

Wpływ środków psycho-aktywnych na

Wpływ środków psycho-aktywnych na

postrzeganie i sprawność psychofizyczną (

postrzeganie i sprawność psychofizyczną (

C2H5OH

C2H5OH

)

)

Czynniki Regulujące Procesy Emocjonalne

Stress hormones

The autonomic nervous system

Neurotransmitt
er pathways

• serotonin

•Norepinephrin
e

•GABA

•Dopamine

•CCK
•CO

2

Fear circuitry

hippocampus

amygdala

cingulate

hypothalamus

SYSTEM LIMBICZNY

OŚ STRESU

OŚ STRESU

ACTH

CRH
(AVP?)

Hypothalamus

Corticotrope

Brain







stress

serotonin

GABA

Cytokines



Corticosteroids











Adrenal

HIPPOCAMPUS

•

Activation of the

Activation of the

GABA

GABA

A

A

receptor

receptor

results in an

results in an

increase in Cl

increase in Cl

-

-

ion

ion

conductance via the

conductance via the

receptor-gated ion

receptor-gated ion

channel and

channel and

requires the binding

requires the binding

and cooperative

and cooperative

interaction of

interaction of

two

two

molecules

molecules

of GABA

of GABA

•

5 subunits needed:

5 subunits needed:





,

,











10 000







10 000

possible

possible

combinations

combinations

due to splice

due to splice

variants

variants

RECEPTOR

RECEPTOR

GABA

GABA

A

A







RECEPTORY

RECEPTORY

Benzodiazepinowe (GABA

Benzodiazepinowe (GABA

A1,2

A1,2

)

)

•

Type 1:

Type 1:

–

Most common throughout CNS,

Most common throughout CNS,

mediates SEDATION: Tolerance

mediates SEDATION: Tolerance

•

Type 2:

Type 2:

–

hippocampus, amygdala, striatum, spinal

hippocampus, amygdala, striatum, spinal

cord, mediates ANXIOLYSIS

cord, mediates ANXIOLYSIS

•

Type 3: 18,000 protein

Type 3: 18,000 protein

–

Cerebellar granule cells

Cerebellar granule cells

–

Peripheral tissues– not related to Types 1 and

Peripheral tissues– not related to Types 1 and

2

2

•

Mediates cholesterol transport into the

Mediates cholesterol transport into the

mitochondria

mitochondria

•

Plays role in biosynthesis of neuroactive steroids

Plays role in biosynthesis of neuroactive steroids

Podjednostki GABA

Podjednostki GABA

A

A

Reproduced from Fritschy & Mohler 1995

NOWE / STARE LEKI

NOWE / STARE LEKI

(Sedatywno/Nasenne)

(Sedatywno/Nasenne)

Starsze vs. Nowe leki

Starsze vs. Nowe leki

Barbiturates

Barbiturates

Benzodiazepines

Benzodiazepines

Glutethimide

Glutethimide

Zolpidem

Zolpidem

Meprobamate

Meprobamate

Zaleplon

Zaleplon

BENZODIAZEPINY

BENZODIAZEPINY

•

SEDATIVE-ANXIOLYTIC

SEDATIVE-ANXIOLYTIC

HYPNOTIC

HYPNOTIC

–

alprazolam

alprazolam

- flurazepam

- flurazepam

–

lorazepam

lorazepam

- zopiclone

- zopiclone

–

chlordiazepoxide - triazolam

chlordiazepoxide - triazolam

–

diazepam

diazepam

- zolpidem

- zolpidem

- zaleplon

- zaleplon

•

PREOP. SEDATION

PREOP. SEDATION

ANTICONVULSANT

ANTICONVULSANT

–

midazolam

midazolam

- clonazepam

- clonazepam

•

ANTAGONIST

ANTAGONIST

:

:

- flumazenil

- flumazenil

PODSTAWOWE POJĘCIA

PODSTAWOWE POJĘCIA

:

:

Wszystkie benzodiazepiny działają

Wszystkie benzodiazepiny działają

tak samo

tak samo

•

Przeciwlękowo (niskie dawki)

Przeciwlękowo (niskie dawki)

•

Sedatywnie (średnie dawki)

Sedatywnie (średnie dawki)

•

Myorelaksacyjnie (średnie dawki)

Myorelaksacyjnie (średnie dawki)

•

Przeciwdrgawkowo (średnie dawki)

Przeciwdrgawkowo (średnie dawki)

•

Nasennie (wysokie dawki)

Nasennie (wysokie dawki)

•

Niepamięć następcza (wysokie dawki)

Niepamięć następcza (wysokie dawki)

FARMAKOLOGIA

FARMAKOLOGIA

U OSÓB W WIEKU PODESZŁYM

U OSÓB W WIEKU PODESZŁYM

: ODMIENNOŚCI I

: ODMIENNOŚCI I

OPTYMALIZACJA WYBORU

OPTYMALIZACJA WYBORU

Adam Płaźnik

IPiN

CELE

CELE

•

Wpływ wieku na farmakokinetykę i

Wpływ wieku na farmakokinetykę i

farmakodynamikę leków

farmakodynamikę leków

•

Czynniki ryzyka wystąpienia efektów

Czynniki ryzyka wystąpienia efektów

niepożądanych przy farmakoterapii

niepożądanych przy farmakoterapii

osób w podeszłym wieku i sposoby

osób w podeszłym wieku i sposoby

zapobiegania im

zapobiegania im

•

Zasady farmakoterapii osób w wieku

Zasady farmakoterapii osób w wieku

podeszłym

podeszłym

DLACZEGO

DLACZEGO

FARMAKOTERAPIA

FARMAKOTERAPIA

GERIARTYCZNA JEST

GERIARTYCZNA JEST

WAŻNA?

WAŻNA?

•

Osoby powyżej 65 roku życia stanowią

Osoby powyżej 65 roku życia stanowią

grupę pacjentów najczęściej leczoną

grupę pacjentów najczęściej leczoną

lekami

lekami

•

Farmakoterapia jest najważniejszym

Farmakoterapia jest najważniejszym

czynnikiem ryzyka spośród wszystkich

czynnikiem ryzyka spośród wszystkich

oddziaływań terapeutycznych, w tej

oddziaływań terapeutycznych, w tej

grupie wiekowej

grupie wiekowej

DLACZEGO FARMAKOTERAPIA

DLACZEGO FARMAKOTERAPIA

GERIARTYCZNA JEST WAŻNA

GERIARTYCZNA JEST WAŻNA

•

Osoby w podeszłym wieku – przeciętnie 12

Osoby w podeszłym wieku – przeciętnie 12

recept/rok, w porównaniu do 5 recept/rok w grupie

recept/rok, w porównaniu do 5 recept/rok w grupie

poniżej 45 lat (USA)

poniżej 45 lat (USA)

•

Ta grupa wiekowa stanowi około 13% populacji

Ta grupa wiekowa stanowi około 13% populacji

ale wykupuje ponad 33% wszystkich leków na

ale wykupuje ponad 33% wszystkich leków na

receptę

receptę

•

Do 2040 roku osoby w podeszłym wieku będą

Do 2040 roku osoby w podeszłym wieku będą

stanowiły 25% społeczeństwa i zużywały około

stanowiły 25% społeczeństwa i zużywały około

50% leków zapisywanych na receptę

50% leków zapisywanych na receptę

•

Przeciętny pacjent podlegający opiece domowej

Przeciętny pacjent podlegający opiece domowej

jest leczony  lekami jednocześnie

jest leczony  lekami jednocześnie

NAJWAŻNIEJSZE GRUPY LEKÓW

NAJWAŻNIEJSZE GRUPY LEKÓW

?

?

SSRI antidepressants

SSRI antidepressants

?

?

Atypical antidepressants

Atypical antidepressants

?

?

Tricyclic antidepressants

Tricyclic antidepressants

?

?

MAOI antidepressants

MAOI antidepressants

?

?

Older mood stabilizers

Older mood stabilizers

?

?

Newer mood stabilizers

Newer mood stabilizers

?

?

Older antipsychotics

Older antipsychotics

?

?

Newer antipsychotics

Newer antipsychotics

?

?

Anticholinergics

Anticholinergics

?

?

Benzodiazepines

Benzodiazepines

?

?

Other anxiolytic/hypnotics

Other anxiolytic/hypnotics

?

?

Stimulants

Stimulants

?

?

Meds for dementia

Meds for dementia

?

?

Meds for substance abuse

Meds for substance abuse

?

?

Psychiatric uses of

Psychiatric uses of

antihypertensives

antihypertensives

STARZENIE SIĘ

STARZENIE SIĘ

•

Despite stereotype most of the

Despite stereotype most of the

elderly age well!

elderly age well!

ZMIANY W FUNKCJACH

ZMIANY W FUNKCJACH

FIZJOLOGICZNYCH ZWIĄZANYCH

FIZJOLOGICZNYCH ZWIĄZANYCH

Z WIEKIEM

Z WIEKIEM

Fizjologiczne zmiany

Fizjologiczne zmiany

występujące podczas

występujące podczas

starzenia się

starzenia się

•

Spadek filtracji kłębkowej w tempie około 8-

Spadek filtracji kłębkowej w tempie około 8-

10ml/min na 1.73m2 na dekadę życia, po 30-

10ml/min na 1.73m2 na dekadę życia, po 30-

35 roku życia

35 roku życia

(norma: >120 ml/min/ 1.73m2)

(norma: >120 ml/min/ 1.73m2)

•

Stopniowy spadek zdolności do wydalania

Stopniowy spadek zdolności do wydalania

zagęszczanego lub rozwodnionego moczu

zagęszczanego lub rozwodnionego moczu

•

Zwolniona reakcja na ubytek lub obciążenie

Zwolniona reakcja na ubytek lub obciążenie

sodem

sodem

•

Zwolniona reakcja na zakwaszenie organizmu

Zwolniona reakcja na zakwaszenie organizmu

Fizjologiczne zmiany

Fizjologiczne zmiany

występujące w starzeniu

występujące w starzeniu

•

Wzrost obj. tkanki tłuszczowej

Wzrost obj. tkanki tłuszczowej

•

Zmniejszenie obj. tkanki kostnej

Zmniejszenie obj. tkanki kostnej

•

Zmniejszenie obj. tkanki mięśniowej

Zmniejszenie obj. tkanki mięśniowej

•

Zmniejszenie objętości wody w

Zmniejszenie objętości wody w

organizmie

organizmie

–

Ref: Cefalu CA. Clinical Pharamcology. In: Burke MM &

Ref: Cefalu CA. Clinical Pharamcology. In: Burke MM &

Laramie JA. Primary Care of the Older Adult. 2000, p. 90.

Laramie JA. Primary Care of the Older Adult. 2000, p. 90.

Fizjologiczne zmiany

Fizjologiczne zmiany

występujące w starzeniu

występujące w starzeniu

•

Wątroba – spadek przepływu krwi, spadek

Wątroba – spadek przepływu krwi, spadek

procesów metabolicznych I fazy

procesów metabolicznych I fazy

•

Nerki – spadek klirensu kreatyniny (GFR)

Nerki – spadek klirensu kreatyniny (GFR)

•

CNS - wzrost ryzyka stanów splątania,

CNS - wzrost ryzyka stanów splątania,

związanych głównie z działaniem

związanych głównie z działaniem

cholinolitycznym leków (majaczenia)

cholinolitycznym leków (majaczenia)

•

Przewód pokarmowy – względnie

Przewód pokarmowy – względnie

niewielkie zmiany w absorpcji leków, o

niewielkie zmiany w absorpcji leków, o

małym znaczeniu przy braku choroby

małym znaczeniu przy braku choroby

Fizjologiczne zmiany

Fizjologiczne zmiany

występujące w starzeniu

występujące w starzeniu

•

Faza pierwsza metabolizmu - zwolnienie

Faza pierwsza metabolizmu - zwolnienie

(utlenianie, redukcja, hydroksylacja)

(utlenianie, redukcja, hydroksylacja)

•

Faza druga metabolizmu – niewielkie

Faza druga metabolizmu – niewielkie

zmiany (sprzęganie lub deaktywacja –

zmiany (sprzęganie lub deaktywacja –

metylacja, acetylacja)

metylacja, acetylacja)

–

Przykłady:

Przykłady:

benzodiazepiny

benzodiazepiny

•

Krótko działające – Faza II głównie - odpowiednie

Krótko działające – Faza II głównie - odpowiednie

•

Długo działające – Faza I i II – nie odpowiednie (długi

Długo działające – Faza I i II – nie odpowiednie (długi

okres półtrwania)

okres półtrwania)

Reference: Beers MH. Medication Use in the Elderly. In: Calkins,

Reference: Beers MH. Medication Use in the Elderly. In: Calkins,

Ford & Katz, 1992, p. 40.

Ford & Katz, 1992, p. 40.

ZMIANY WZORU SNU

ZMIANY WZORU SNU

ZWIĄZANE Z WIEKIEM

ZWIĄZANE Z WIEKIEM

•

Wzrost liczby obudzeń

Wzrost liczby obudzeń

•

Zmniejszenie długości snu REM

Zmniejszenie długości snu REM

•

Zmniejszenie długości

Zmniejszenie długości

(prawdopodobnie) snu SWS

(prawdopodobnie) snu SWS

•

Zmniejszenie wydajności snu

Zmniejszenie wydajności snu

•

Przesunięcie faz snu (do przodu,

Przesunięcie faz snu (do przodu,

phase advancement)

phase advancement)

BEZSENNOŚĆ ZWIĄZANA Z

BEZSENNOŚĆ ZWIĄZANA Z

WIEKIEM

WIEKIEM

•

Około 1/2 osób w starszym wieku cierpi na

Około 1/2 osób w starszym wieku cierpi na

bezsenność

bezsenność

•

Kobiety są bardziej narażone na bezsenność

Kobiety są bardziej narażone na bezsenność

•

Roczne ryzyko wystąpienia zaburzeń snu

Roczne ryzyko wystąpienia zaburzeń snu

wynosi 5 % (

wynosi 5 % (

annual incidence rate

annual incidence rate

)

)

•

Czynniki ryzyka zaburzeń snu u osób w wieku

Czynniki ryzyka zaburzeń snu u osób w wieku

podeszłym

podeszłym

–

Depresja

Depresja

–

Zaburzenia funkcji oddechowych (duszność)

Zaburzenia funkcji oddechowych (duszność)

–

Niesprawność fizyczna

Niesprawność fizyczna

–

Złe postrzeganie stanu zdrowia

Złe postrzeganie stanu zdrowia

–

Stan wdowieństwa

Stan wdowieństwa

Sleep pattern in

Sleep pattern in

depression

depression

NOWE LEKI HYPNOTYCZNE –

NOWE LEKI HYPNOTYCZNE –

RECEPTY (USA)

RECEPTY (USA)

(

(

per percentage patient

per percentage patient

population per yr.,

population per yr.,

1996-2000

1996-2000

)

)

0

1

2

3

4

5

6

Male 0-65
Female 0-65
Male >65
Female >65

BENZODIAZEPINY

BENZODIAZEPINY

SSRI antidepressants

SSRI antidepressants

Atypical

Atypical

antidepressants

antidepressants

Tricyclic

Tricyclic

antidepressants

antidepressants

MAOI antidepressants

MAOI antidepressants

Older mood stabilizers

Older mood stabilizers

Newer mood stabilizers

Newer mood stabilizers

Older antipsychotics

Older antipsychotics

Newer antipsychotics

Newer antipsychotics

Anticholinergics

Anticholinergics

Benzodiazepines

Benzodiazepines

Other

Other

anxiolytic/hypnotics

anxiolytic/hypnotics

Stimulants

Stimulants

Meds for dementia

Meds for dementia

Meds for substance

Meds for substance

abuse

abuse

Psychiatric uses of

Psychiatric uses of

antihypertensives

antihypertensives

195

195

Librium (chlordiazepoxide)

Librium (chlordiazepoxide)

190’s

190’s

Valium (diazepam) top selling

Valium (diazepam) top selling

drug in US

drug in US

1986

1986

Xanax (alprazolam) top selling drug

Xanax (alprazolam) top selling drug

in US

in US

1990’s SSRI’s replace some chronic benzos

1990’s SSRI’s replace some chronic benzos

use

use

for anxiety

for anxiety

Non-benzodiazepine anxiolytics include buspirone

Non-benzodiazepine anxiolytics include buspirone

& antihistamines

& antihistamines

Newer anticonvulsants are used “off-label” as

Newer anticonvulsants are used “off-label” as

both anxiolytics and hypnotics although

both anxiolytics and hypnotics although

efficacy is unproven

efficacy is unproven

Trazodone and some tricyclic antidepressants are

Trazodone and some tricyclic antidepressants are

used as hypnotics

used as hypnotics

Newer hypnotics active at GABA 1 receptor

Newer hypnotics active at GABA 1 receptor

except ramelteon (agonist with both high

except ramelteon (agonist with both high

affinity for melatonin MT1 and MT2 receptors)

affinity for melatonin MT1 and MT2 receptors)

Benzodiazepiny /

Benzodiazepiny /

STRUKTURA

STRUKTURA

BDZ - metabolizm

BDZ - metabolizm

•

hepatic metabolism, active metabolites

•

elimination half life  duration of action

•

most have half lives >10 hrs.

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny

•

Ogólna charakterystyka

Ogólna charakterystyka

–

Różnią się w efektach, czasie działania, interakcjach

Różnią się w efektach, czasie działania, interakcjach

lekowych i działaniach niepożądanych jako wynik różnic

lekowych i działaniach niepożądanych jako wynik różnic

we wchłanianiu, lipofilności oraz metabolizmie

we wchłanianiu, lipofilności oraz metabolizmie

–

Wskazania: zab. lękowe, lęk paniczny, mania, drgawki,

Wskazania: zab. lękowe, lęk paniczny, mania, drgawki,

fobie, insomnia, odstawienie alkoholu, stany spastyczne

fobie, insomnia, odstawienie alkoholu, stany spastyczne

mięsni, agitacja, katatonia, akatyzja

mięsni, agitacja, katatonia, akatyzja

–

Zastosowania szpitalne: podania parenteralne dla celów

Zastosowania szpitalne: podania parenteralne dla celów

ogólne sedacji i premedykacji

ogólne sedacji i premedykacji

•

Efekty niepożądane

Efekty niepożądane

–

Sedacja, zab. poznawcze, amnezja następcza

Sedacja, zab. poznawcze, amnezja następcza

–

Depresja oddechowa po dużych dawkach lub w

Depresja oddechowa po dużych dawkach lub w

połączeniu z alkoholem (obstructive sleep apnea

połączeniu z alkoholem (obstructive sleep apnea

symptoms)

symptoms)

–

Odhamowanie u części osób wrażliwych (reakcje

Odhamowanie u części osób wrażliwych (reakcje

paradoksalne)

paradoksalne)

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny

Nadużywanie i uzależnienie:

Nadużywanie i uzależnienie:

–

Ryzyko uzależnienia niskie u osób nie

Ryzyko uzależnienia niskie u osób nie

uzależnionych od innych substancji

uzależnionych od innych substancji

psychoaktywnych

psychoaktywnych

–

Objawy zespołu z odstawienia nie stanowią

Objawy zespołu z odstawienia nie stanowią

większego problemu jeśli redukcja dawki

większego problemu jeśli redukcja dawki

jest stopniowa

jest stopniowa

–

Stosuj długo działające leki dla

Stosuj długo działające leki dla

zmniejszenia objawów wynikających z

zmniejszenia objawów wynikających z

długich przerw między kolejnymi dawkami

długich przerw między kolejnymi dawkami

–

Zwykle nie występuje potrzeba

Zwykle nie występuje potrzeba

zwiększenia dawki BDZ w trakcie terapii

zwiększenia dawki BDZ w trakcie terapii

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny

alprazolam (Xanax)

alprazolam (Xanax)

short-mid

short-mid

chlordiazepoxide (Librium) long

chlordiazepoxide (Librium) long

clonazepam (Klonopin)

clonazepam (Klonopin)

mid-long serotonergic

mid-long serotonergic

?

?

clorazepate (Tranxene)

clorazepate (Tranxene)

long

long

diazepam (Valium)

diazepam (Valium)

long

long

estazolam (ProSom)

estazolam (ProSom)

mid

mid

flurazepam (Dalmane)

flurazepam (Dalmane)

long

long

lorazepam (Ativan)

lorazepam (Ativan)

short-mid

short-mid

oxazepam (Serax)

oxazepam (Serax)

short-mid

short-mid

temazepam (Restoril)

temazepam (Restoril)

mid

mid

triazolam (Halcion)

triazolam (Halcion)

short

short

common

common

procedure

procedure

FARMAKOKINETYKA

FARMAKOKINETYKA

WCHŁANIANIE

WCHŁANIANIE

DYSTRYBUCJA

DYSTRYBUCJA

METABOLIZM

METABOLIZM

ELIMINACJA

ELIMINACJA

FARMAKOKINETYKA U OSÓB

FARMAKOKINETYKA U OSÓB

W PODESZŁYM WIEKU

W PODESZŁYM WIEKU

•

Wchłanianie

Wchłanianie

•

Transport aktywny

Transport aktywny

•

Skład masy ciała

Skład masy ciała

•

„

„

sucha” masa ciała

sucha” masa ciała

•

Tkanka tłuszczowa

Tkanka tłuszczowa

•

Albuminy osocza

Albuminy osocza

•

Metabolizm wątrobowy

Metabolizm wątrobowy

•

utlenianie/ microsomal enzymes

utlenianie/ microsomal enzymes

•

Klirens nerkowy

Klirens nerkowy

WCHŁANIANIE

WCHŁANIANIE

ZALEŻNE OD WIEKU ZMIANY W

ZALEŻNE OD WIEKU ZMIANY W

UKŁADZIE POKARMOWYM

UKŁADZIE POKARMOWYM







# of absorptive cells

# of absorptive cells







,

,





gastric acidity

gastric acidity

(pH)

(pH)







GI blood flow,

GI blood flow,





motility

motility

FIZJOLOGICZNE ZMIANY W

FIZJOLOGICZNE ZMIANY W

UKŁADZIE POKARMOWYM

UKŁADZIE POKARMOWYM

•

Żołądek – niewielkie zmiany

Żołądek – niewielkie zmiany

kwasowości soku żołądkowego (¡Â,

kwasowości soku żołądkowego (¡Â,

¡Ã).

¡Ã).

(W sytuacji zab. kwasowości lub

(W sytuacji zab. kwasowości lub

terapii blokerami rec. H2 rośnie

terapii blokerami rec. H2 rośnie

ryzyko związane z zapaleniem

ryzyko związane z zapaleniem

zachłystowym płuc – bakterie lepiej

zachłystowym płuc – bakterie lepiej

rozwijają się w zasadowym soku

rozwijają się w zasadowym soku

żołądkowym)

żołądkowym)

•

Spadek ruchliwości p. pokarmowego i

Spadek ruchliwości p. pokarmowego i

przepływu krwi – wzrost częstości

przepływu krwi – wzrost częstości

zaparć

zaparć

–

Ref: In: Hall KE, Wiley JW. Age-Associated Change in Gastrointestinal Function. In: Hazzard

Ref: In: Hall KE, Wiley JW. Age-Associated Change in Gastrointestinal Function. In: Hazzard

WR et al. Principles of Geriatric Medicine and Gerontology, 4

WR et al. Principles of Geriatric Medicine and Gerontology, 4

th

th

Ed., 2000, p. 835-842.

Ed., 2000, p. 835-842.

FARMAKOKINETYKA I

FARMAKOKINETYKA I

STARZENIE SIĘ

STARZENIE SIĘ

•

Wchłanianie – zmiany pH soku

Wchłanianie – zmiany pH soku

żołądkowego, spadek ruchliwości

żołądkowego, spadek ruchliwości

i wchłaniania

i wchłaniania

•

Dystrybucja – redukcja objętości wody w

Dystrybucja – redukcja objętości wody w

organizmie, spadek zawartości białek i

organizmie, spadek zawartości białek i

masy mięśniowej oraz wzrost obj. tkanki

masy mięśniowej oraz wzrost obj. tkanki

tłuszczowej

tłuszczowej

•

Metabolizm – hamowanie procesów

Metabolizm – hamowanie procesów

utleniania wątrobowego, (benzodiazepiny)

utleniania wątrobowego, (benzodiazepiny)

i cyt. P-450 (

i cyt. P-450 (

B-blokery, TCA, werapamil

B-blokery, TCA, werapamil

)

)

•

Wydalanie – spadek filtracji kłębkowej i

Wydalanie – spadek filtracji kłębkowej i

zmiany wydzielania kanalikowego

zmiany wydzielania kanalikowego

(

(

aminoglikozydy, lit, digoksyna

aminoglikozydy, lit, digoksyna

)

)

DYSTRYBUCJA

DYSTRYBUCJA

Zmiany związane z wiekiem

Zmiany związane z wiekiem







% tkanki tłuszczowej

% tkanki tłuszczowej







całkowitej objętości wody

całkowitej objętości wody







białek osocza (szczególnie

białek osocza (szczególnie

albuminy)

albuminy)







„

„

suchej” masy mięśniowej

suchej” masy mięśniowej







przepływu krwi w organach i

przepływu krwi w organach i

tkankach organizmu

tkankach organizmu

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI

(Vd)

(Vd)

-

Oznacza objętość płynu w którym

Oznacza objętość płynu w którym

należałoby rozpuścić podaną

należałoby rozpuścić podaną

dawkę leku,

dawkę leku,

aby osiągnąć takie samo stężenie

aby osiągnąć takie samo stężenie

jak w

jak w

osoczu.

osoczu.

-Vd może wzrastać w niewydolności
nerek
(retencja płynów) i niewydolności
wątroby
(zaburzenia równowagi płynów oraz
wiązania
leków do białek krwi). Vd maleje w
przypadku
odwodnienia.

Shows highly lipophilic molecules
which sequester into total body fat.

•

L

Chloroquin
e

Represents distribution in total
body water.

30L

Theophyllin
e

Ethanol

Reflects a high
degree of plasma
protein binding.

8L

Warfarin

KOMENTARZ

V

D

LEK

LEK

LEK

Vd l/kg

Vd l/kg

Chloroquine

Chloroquine

115

115

Amitryptyline

Amitryptyline

15.0

15.0

Chlordiazepoxide

Chlordiazepoxide

0.3

0.3

Clonazepam

Clonazepam

3.2

3.2

Diazepam

Diazepam

1.1

1.1

Flurazepam

Flurazepam

22.0

22.0

Midazolam

Midazolam

1.1

1.1

Oxazepam

Oxazepam

0.6

0.6

Prazepam

Prazepam

14.4

14.4

Warfarin

Warfarin

0.14

0.14

Iboprofen

Iboprofen

0.15

0.15

Furosemide

Furosemide

0.11

0.11

DYSTRYBUCJA

DYSTRYBUCJA

PRZYKŁADY (hypoproteinemia):

PRZYKŁADY (hypoproteinemia):







free concentration of Meperidine,

free concentration of Meperidine,

phenytoin due to

phenytoin due to





binding to proteins

binding to proteins

(unable to trust total concentration if

(unable to trust total concentration if

person has low albumin)

person has low albumin)







psychotropic

psychotropic

distribution into fat -

distribution into fat -

potential accumulation !

potential accumulation !

OBJĘTOŚC DYSTRYBUCJI

OBJĘTOŚC DYSTRYBUCJI

(Vd) a starzenie się:

(Vd) a starzenie się:

•

Generalnie, wi¹zanie leków do tkanek nie jest

Generalnie, wi¹zanie leków do tkanek nie jest

znacz¹co zmienione u starszych osób

znacz¹co zmienione u starszych osób

•

Stê¿enie albumin w osoczu nie jest znacz¹co

Stê¿enie albumin w osoczu nie jest znacz¹co

zmienione w dobrym stanie zdrowia, obni¿a siê

zmienione w dobrym stanie zdrowia, obni¿a siê

przy zaawansowanych, przewlek³ych chorobach

przy zaawansowanych, przewlek³ych chorobach

w¹troby i nerek oraz przy niedo¿ywieniu.

w¹troby i nerek oraz przy niedo¿ywieniu.

•

Przy niskim poziomie albumin osocza

Przy niskim poziomie albumin osocza

dawkowanie leków jest utrudnione.

dawkowanie leków jest utrudnione.

-

Tylko wolna lub niezwi¹zana frakcja leku jest

Tylko wolna lub niezwi¹zana frakcja leku jest

aktywna.

aktywna.





białek w surowicy (albuminy)

białek w surowicy (albuminy)





wy¿szy %

wy¿szy %

leków nie zwi¹zanych (aktywnych) np. warfaryna,

leków nie zwi¹zanych (aktywnych) np. warfaryna,

digoksyna

digoksyna

FARMAKOKINETYKA I

FARMAKOKINETYKA I

STARZENIE SIĘ

STARZENIE SIĘ

•

Dystrybucja – spadek całkowitej

Dystrybucja – spadek całkowitej

wody w organizmie, białek i suchej

wody w organizmie, białek i suchej

masy ciała, wzrost całkowitej tkanki

masy ciała, wzrost całkowitej tkanki

tłuszczowej

tłuszczowej

•

Leki hydrofilne: lit, aminoglikozydy,

Leki hydrofilne: lit, aminoglikozydy,

alkohol, digoksyna

alkohol, digoksyna

–

Stężenie w surowicy rośnie na

Stężenie w surowicy rośnie na

skutek spadku Vd

skutek spadku Vd

•

Leki lipofilne: diazepam, tiopental,

Leki lipofilne: diazepam, tiopental,

trazodon

trazodon

–

Biologiczny okres półtrwania (T½)

Biologiczny okres półtrwania (T½)

rośnie na skutek zwiększenia

rośnie na skutek zwiększenia

masy tkanki tłuszczowej

masy tkanki tłuszczowej

FARMAKOKINETYKA I

FARMAKOKINETYKA I

STARZENIE SIĘ

STARZENIE SIĘ

METABOLIZM I STARZENIE

METABOLIZM I STARZENIE

SIĘ

SIĘ

•

Klirens wątrobowy ulega zmniejszeniu

Klirens wątrobowy ulega zmniejszeniu

•

W procesie starzenia się redukcji

W procesie starzenia się redukcji

ulega przepływ krwi w wątrobie,

ulega przepływ krwi w wątrobie,

objętość wątroby oraz jej aktywność

objętość wątroby oraz jej aktywność

enzymatyczna

enzymatyczna

•

Te zmiany mogą być nasilane przez

Te zmiany mogą być nasilane przez

jednocześnie stosowane leki i/lub

jednocześnie stosowane leki i/lub

alkohol

alkohol

DROGI METABOLIZMU

DROGI METABOLIZMU

•

Faza I

Faza I

(np. hydroksylacja, oksydacja,

(np. hydroksylacja, oksydacja,

dealkylacja i redukcja) – może prowadzić do

dealkylacja i redukcja) – może prowadzić do

aktywnych metabolitów i nasilać działanie

aktywnych metabolitów i nasilać działanie

i/lub T1/2 leku macierzystego)

i/lub T1/2 leku macierzystego)

•

Faza II

Faza II

przekształca leki w nieaktywne

przekształca leki w nieaktywne

pochodne przez sprzężenie z kwasem

pochodne przez sprzężenie z kwasem

glukuronowym, siarkowym lub octowym, które

glukuronowym, siarkowym lub octowym, które

nie kumulują się i są wydalane przez nerki

nie kumulują się i są wydalane przez nerki

•

Z niewielkimi wyjątkami, leki metabolizowane

Z niewielkimi wyjątkami, leki metabolizowane

w procesach II fazie są preferowane u ludzi w

w procesach II fazie są preferowane u ludzi w

starszym wieku.

starszym wieku.

FARMAKOKINETYKA A

FARMAKOKINETYKA A

WĄTROBA

WĄTROBA

•

Procesy acetylacji i sprzęgania

Procesy acetylacji i sprzęgania

nie ulegają dużym zmianom z

nie ulegają dużym zmianom z

wiekiem

wiekiem

•

Natomiast utlenianie przez

Natomiast utlenianie przez

cytochrom P450 wyraźnie słabnie

cytochrom P450 wyraźnie słabnie

z wiekiem, powodując spadek

z wiekiem, powodując spadek

klirensu metabolizowanych tą

klirensu metabolizowanych tą

drogą leków

drogą leków

•

Zmiany w przepływie krwi w

Zmiany w przepływie krwi w

wątrobie są b. zmienne

wątrobie są b. zmienne

CYTOCHROMY WĄTROBOWE

CYTOCHROMY WĄTROBOWE

•

CYP1A2

CYP1A2

•

CYP2C

CYP2C

•

CYP2D6

CYP2D6

•

CYP3A

CYP3A

–

Involves Model Compounds, Drug Substrates, Inducers, and Inhibitors

Involves Model Compounds, Drug Substrates, Inducers, and Inhibitors

–

Ref: Schwartz JB. Clinical Pharmacology. In: Hazzard WR et al.

Ref: Schwartz JB. Clinical Pharmacology. In: Hazzard WR et al.

Principles of Geriatric Medicine and Gerontology, 4

Principles of Geriatric Medicine and Gerontology, 4

th

th

Ed., 2000, p. 308.

Ed., 2000, p. 308.

LEKI METABOLIZOWANE PRZEZ

LEKI METABOLIZOWANE PRZEZ

Cytochrom P450

Cytochrom P450

Inhibitors
Inducers

Allopurinol

Metronidazole

Barbiturates

Amiodorone

Quinolones

Carbamazepine

Azole antifungals
Phenytoin

Cimetidine
Rifampin

INH

Tobacco

SSRIs

Tacrine

LEKI METABOLIZOWANE PRZEZ

LEKI METABOLIZOWANE PRZEZ

cytochrom P450

cytochrom P450

NSAIDs; Aspirin

NSAIDs; Aspirin

Ca channel blockers

Ca channel blockers

Acetaminophen

Acetaminophen

Alpha blockers

Alpha blockers

Erythromycin

Erythromycin

Statins

Statins

Ketoconazole

Ketoconazole

Dilantin

Dilantin

Tetracyclines

Tetracyclines

Valproic acid

Valproic acid

Lidocaine

Lidocaine

Carbamazepine

Carbamazepine

Metoprolol

Metoprolol

Tricyclic Antidepres

Tricyclic Antidepres

SSRIs

SSRIs

Neuroleptics

Neuroleptics

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny

STARZENIE SIĘ I

STARZENIE SIĘ I

METABOLIZM LEKÓW

METABOLIZM LEKÓW

•

Czynniki genetyczne, odżywianie,

Czynniki genetyczne, odżywianie,

choroby chroniczne, inne leki i

choroby chroniczne, inne leki i

używki (alkohol) mają większe

używki (alkohol) mają większe

znaczenie dla metabolizm leków

znaczenie dla metabolizm leków

niż sam proces starzenia się,

niż sam proces starzenia się,

pomimo spadku masy wątroby i

pomimo spadku masy wątroby i

przepływu krwi przez nią po 50-

przepływu krwi przez nią po 50-

65 roku życia.

65 roku życia.

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA

METABOLIZM LEKÓW

METABOLIZM LEKÓW

•

Płeć

Płeć

(e.g., oxazepam is metabolized

(e.g., oxazepam is metabolized

faster in older men than older women

faster in older men than older women

due to less fat distribution;

due to less fat distribution;

nefazodone concentrations are 50%

nefazodone concentrations are 50%

higher in older than in younger

higher in older than in younger

women)

women)

•

Niewydolność wątroby w

Niewydolność wątroby w

przebiegu niewydolności serca

przebiegu niewydolności serca

(e.g., reduces metabolism of warfarin)

(e.g., reduces metabolism of warfarin)

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE

NA METABOLIZM LEKÓW

NA METABOLIZM LEKÓW

•

Palenie papierosów

Palenie papierosów

(np.

(np.

wzrost klirensu teofiliny)

wzrost klirensu teofiliny)

Metabolizm cd.

Metabolizm cd.

Skutki zahamowania metabolizmu:

Skutki zahamowania metabolizmu:







koncentracji:

koncentracji:

•

D³ugo dzia³aj¹cych BDZ

D³ugo dzia³aj¹cych BDZ

•

TCA

TCA

•

ß-blokery

ß-blokery

•

Analgetyki opiodowe

Analgetyki opiodowe







ryzyka dzia³añ niepo¿¹danych

ryzyka dzia³añ niepo¿¹danych

•

Niezbêdne dostosowanie dawki

Niezbêdne dostosowanie dawki

Leki podlegające

Leki podlegające

metabolizmowi w wątrobie

metabolizmowi w wątrobie

(przykłady)

(przykłady)

•

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny

•

Cimetydina

Cimetydina

•

Ranitydina

Ranitydina

•

Famotydina

Famotydina

•

Terfenadina

Terfenadina

•

IPP

IPP

•

Schwartz JB. Clinical Pharmacology. In: Hazzard WR et al. Principles

Schwartz JB. Clinical Pharmacology. In: Hazzard WR et al. Principles

of Geriatric Medicine and Gerontology, 4

of Geriatric Medicine and Gerontology, 4

th

th

Ed., 2000, p. 309-319.

Ed., 2000, p. 309-319.

NAJWAŻNIEJSZE PARAMETRY

NAJWAŻNIEJSZE PARAMETRY

ELIMINACJI LEKÓW

ELIMINACJI LEKÓW

•

Biol. okres półtrwania leku:

Biol. okres półtrwania leku:

czas potrzebny do

czas potrzebny do

obniżenia stężenia leku w

obniżenia stężenia leku w

surowicy o połowę (50%)

surowicy o połowę (50%)

•

Klirens leku:

Klirens leku:

objętość

objętość

osocza oczyszczana z leku

osocza oczyszczana z leku

w jednostce czasu (zwykle

w jednostce czasu (zwykle

w godzinach)

w godzinach)

DEFINICJE: OKRES PÓŁTRWANIA

DEFINICJE: OKRES PÓŁTRWANIA

•

Biol. okres półtrwania jest obliczany na

Biol. okres półtrwania jest obliczany na

podstawie Vd oraz klirensu leku:

podstawie Vd oraz klirensu leku:

T ½= 0.693 x Vd/Cl

T ½= 0.693 x Vd/Cl

•

T ½ wzrasta jeśli klirens maleje albo

T ½ wzrasta jeśli klirens maleje albo

Vd rośnie (np. lipofilny diazepam)

Vd rośnie (np. lipofilny diazepam)

•

flurazepam (160 godz. eliminacji u

flurazepam (160 godz. eliminacji u

osób starszych vs. 4 godz. u osób

osób starszych vs. 4 godz. u osób

młodych)

młodych)

WPŁYW STARZENIA SIĘ NA

WPŁYW STARZENIA SIĘ NA

FARMAKOKINETYKĘ /

FARMAKOKINETYKĘ /

ELIMINACJĘ

ELIMINACJĘ

-

Wydłużenie T

Wydłużenie T

1/2

1/2

i spadek szybkości

i spadek szybkości

eliminacji powoduje wzrost ryzyka

eliminacji powoduje wzrost ryzyka

działań niepożądanych u osób starszych

działań niepożądanych u osób starszych

-

Rosnie ryzyko niewłaściwego

Rosnie ryzyko niewłaściwego

dawkowania u osób w starszym wieku

dawkowania u osób w starszym wieku

-

Zasada:

Zasada:

Go Low and Go Slow!!!

Go Low and Go Slow!!!

FARMAKOKINETYKA:

FARMAKOKINETYKA:

WYDZIELANIE I WYDALANIE

WYDZIELANIE I WYDALANIE

(Excretion and Elimination)

(Excretion and Elimination)

•

Przepływ nerkowy (GFR) spada z

Przepływ nerkowy (GFR) spada z

wiekiem, ale w bardzo zmienny

wiekiem, ale w bardzo zmienny

sposób:

sposób:

•

30% have little change

30% have little change

•

30% have moderate decrease

30% have moderate decrease

•

30% have severe decrease

30% have severe decrease

•

W razie potrzeby należy zbadać

W razie potrzeby należy zbadać

klirens kreatyniny (Cr Cl)

klirens kreatyniny (Cr Cl)

WYDALANIE /

WYDALANIE /

Eliminacja

Eliminacja







funkcji nerek

funkcji nerek

( głównie

( głównie





GFR )

GFR )

•

Interakcje lekowe

Interakcje lekowe

•

Choroby towarzyszące, ostre i

Choroby towarzyszące, ostre i

przewlekłe

przewlekłe

WYDALANIE /

WYDALANIE /

Eliminacja

Eliminacja

Leki wymagające dostosowania (

Leki wymagające dostosowania (





) dawki na

) dawki na

skutek spadku funkcji nerek

skutek spadku funkcji nerek

Przykłady:

Przykłady:

•

Allopurinol

Allopurinol

•

Digoxin

Digoxin

•

Many cephalosporins

Many cephalosporins

•

Ciprofloxacin

Ciprofloxacin

•

Histamine receptor antagonists

Histamine receptor antagonists

(e.g., cimetidine, ranitidine, famotidine)

(e.g., cimetidine, ranitidine, famotidine)

•

Venlafaxine

Venlafaxine

•

Morphine

Morphine

LEKI WYDALANE PRZEZ NERKI,

LEKI WYDALANE PRZEZ NERKI,

WYMAGAJĄCE ZMNIEJSZENIA

WYMAGAJĄCE ZMNIEJSZENIA

DAWKI

DAWKI

•

Penicillins

Penicillins

Procainamide

Procainamide

•

Aminoglycosides

Aminoglycosides

Atenolol

Atenolol

•

Fluroquinolones

Fluroquinolones

Clofibrate

Clofibrate

•

Lithium

Lithium

Ace Inhibitors

Ace Inhibitors

•

Digoxin

Digoxin

Metformin

Metformin

•

Fluconazole

Fluconazole

Bisphosphonates

Bisphosphonates

•

Thiazides

Thiazides

Nizatidine

Nizatidine

•

Ref: Schwartz JB. Clinical Pharmacology. In: Hazzard WR et al. Principles of Geriatric

Ref: Schwartz JB. Clinical Pharmacology. In: Hazzard WR et al. Principles of Geriatric

Medicine and Gerontology, 4

Medicine and Gerontology, 4

th

th

Ed., 2000, p. 309-319.

Ed., 2000, p. 309-319.

FARMAKOKINETYKA – WPŁYW

FARMAKOKINETYKA – WPŁYW

WIEKU.

WIEKU.

PODSUMOWANIE

PODSUMOWANIE

•

Benzodiazepiny mogą działać silniej

Benzodiazepiny mogą działać silniej

sedatywnie i zaburzać sprawność

sedatywnie i zaburzać sprawność

psychofizyczną. Przyczyny:

psychofizyczną. Przyczyny:

•

Spadek klirensu i wzrost stężenia w

Spadek klirensu i wzrost stężenia w

osoczu

osoczu

2. Wzrost Vd leków dobrze

2. Wzrost Vd leków dobrze

rozpuszczalnych w tłuszczach

rozpuszczalnych w tłuszczach

3. Obecność aktywnych metabolitów.

3. Obecność aktywnych metabolitów.

Zmiany w mózgu w starzeniu

Zmiany w mózgu w starzeniu

się

się

•

Spadek liczy receptorów

Spadek liczy receptorów

•

Zmiany strukturalne i fizjologiczne

Zmiany strukturalne i fizjologiczne

związane z chorobą Alzheimera lub

związane z chorobą Alzheimera lub

otępieniem naczyniowym

otępieniem naczyniowym

•

Zwiększona wrażliwość na działanie leków z

Zwiększona wrażliwość na działanie leków z

efektem cholinolitycznym, powodująca:

efektem cholinolitycznym, powodująca:

retencję moczu, zaparcia, suchość ust,

retencję moczu, zaparcia, suchość ust,

zaburzenia widzenia, sedację, zaburzenia

zaburzenia widzenia, sedację, zaburzenia

poznawcze

poznawcze

–

Ref: Cefalu CA. Clinical Pharmacology. In: Burke MM & Laramie

Ref: Cefalu CA. Clinical Pharmacology. In: Burke MM & Laramie

JA. Primary Care of the Older Adult. 2000, p. 90.

JA. Primary Care of the Older Adult. 2000, p. 90.

Severe AD

•

In severe AD, extreme
shrinkage occurs in the
brain. Patients are
completely dependent on
others for care.

•

Symptoms can include
weight loss, seizures, skin
infections, groaning,
moaning, or grunting,
increased sleeping, loss of
bladder and bowel control.

•

Death usually occurs from
aspiration pneumonia or
other infections. Caregivers
can turn to a hospice for
help and palliative care.

AD and the

Brain

Slide 22

Zmiany w procesach

Zmiany w procesach

farmakodynamicznych

farmakodynamicznych

•

Wrażliwość mózgu na

Wrażliwość mózgu na

leki psychotropowe

leki psychotropowe

•

Krzepnięcie krwi

Krzepnięcie krwi

•

Wrażliwość

Wrażliwość

receptorów

receptorów

adrenergicznych

adrenergicznych

•

Benzodiazepiny i

Benzodiazepiny i

leki narkotyczne

leki narkotyczne

•

Leki

Leki

przeciwkrzepliwe –

przeciwkrzepliwe –

silniejszy efekt

silniejszy efekt

•

B-blokery – mniej

B-blokery – mniej

efektywne

efektywne

FARMAKODYNAMIKA

FARMAKODYNAMIKA

•

Pewne efekty leków nasilają się:

Pewne efekty leków nasilają się:

–

Alkohol powoduje silniejsza sedację oraz

Alkohol powoduje silniejsza sedację oraz

zaburzenia równowagi niż u młodych

zaburzenia równowagi niż u młodych

osób, przy tym samym stężeniu w

osób, przy tym samym stężeniu w

osoczu

osoczu

–

Fentanyl, diazepam, morfina, teofilina

Fentanyl, diazepam, morfina, teofilina

•

Pewne efekty są słabsze:

Pewne efekty są słabsze:

–

Słabsze zmiany tętna w reakcji na

Słabsze zmiany tętna w reakcji na

izoproterenol i propranolol

izoproterenol i propranolol

FARMAKODYNAMIKA

FARMAKODYNAMIKA

PRZYKŁADY:

PRZYKŁADY:

•

Morfina:

Morfina:

wzrost efektu

wzrost efektu

analgetycznego przy niższych dawkach

analgetycznego przy niższych dawkach

•

Benzodiazepiny:

Benzodiazepiny:





sedacji &

sedacji &

zaburzeń postawy

zaburzeń postawy

(extended effect r/t long ½ life)

(extended effect r/t long ½ life)

•

Warfaryna:

Warfaryna:





wra¿liwoœci na dzia³anie

wra¿liwoœci na dzia³anie

przeciwkrzepliwe

przeciwkrzepliwe

FARMAKODYNAMIKA

FARMAKODYNAMIKA

Stosuj ostrożnie leki mogące

Stosuj ostrożnie leki mogące

powodować

powodować

silne efekty niepożądane:

silne efekty niepożądane:

Przykłady:

Przykłady:

•

Morfina

Morfina

•

Warfaryna

Warfaryna

•

ACE inh.

ACE inh.

•

Diazepam

Diazepam

(especially parenteral route)

(especially parenteral route)

•

Levodopa

Levodopa

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny







wrazliwości na działania niepożądane

wrazliwości na działania niepożądane

(szczególnie po 75 roku życia)

(szczególnie po 75 roku życia)

•

Nadmierna sedacja

Nadmierna sedacja

•

Zaburzenia pamięci

Zaburzenia pamięci

•

Zaburzenia sprawności fizycznej

Zaburzenia sprawności fizycznej







ryzyka upadków, złamań

ryzyka upadków, złamań

•

BDZ długo-działające mają wydłużony T1/2 -

BDZ długo-działające mają wydłużony T1/2 -





efektów toksycznych na CNS

efektów toksycznych na CNS

LEKI A UPADKI

LEKI A UPADKI

•

Największe ryzyko – długo działające

Największe ryzyko – długo działające

BDZ i leki nasenne

BDZ i leki nasenne

•

SSRIs i TCAs

SSRIs i TCAs

•

Beta blokery nie są związane ze zwiększonym

Beta blokery nie są związane ze zwiększonym

ryzykiem upadków

ryzykiem upadków

•

Umiarkowany wzrost ryzyka w przypadku

Umiarkowany wzrost ryzyka w przypadku

diuretyków, leków anty-arytmicznych klasy 1A i

diuretyków, leków anty-arytmicznych klasy 1A i

digoksyny

digoksyny

Leipzig, JAGS

Leipzig, JAGS

LEKI A DEFICYTY

LEKI A DEFICYTY

POZNAWCZE

POZNAWCZE

•

Leki –częsta przyczyna zaburzeń

Leki –częsta przyczyna zaburzeń

poznawczych

poznawczych

•

Pacjenci z zaburzeniami procesów

Pacjenci z zaburzeniami procesów

poznawczych są szczególnie narażeni na

poznawczych są szczególnie narażeni na

wystąpienie stanów majaczeniowych po

wystąpienie stanów majaczeniowych po

lekach

lekach

•

Leki cholinolityczne są częsta przyczyną

Leki cholinolityczne są częsta przyczyną

takich zaburzeń (TCA, benadryl, leki

takich zaburzeń (TCA, benadryl, leki

antyhistaminowe, wiele innych)

antyhistaminowe, wiele innych)

•

Inne, potencjalnie niebezpieczne leki:

Inne, potencjalnie niebezpieczne leki:

cimetydyna, steroidy, NSAIAs.

cimetydyna, steroidy, NSAIAs.

Medical Letter 2000 Drug Safety 1999 Drugs and Aging 1999

Medical Letter 2000 Drug Safety 1999 Drugs and Aging 1999

EFEKT

EFEKT

ANTYCHOLINERGICZNY:

ANTYCHOLINERGICZNY:

•

Phenothiazine major tranquilizers

Phenothiazine major tranquilizers

(promethazine, thorazine,

(promethazine, thorazine,

chlorpromazine, haloperidol)

chlorpromazine, haloperidol)

•

Tricyclic anti-depressants (imipramine,

Tricyclic anti-depressants (imipramine,

amitriptyline, nortriptyline,

amitriptyline, nortriptyline,

desipramine)

desipramine)

•

Narcotics - codeine, morphine

Narcotics - codeine, morphine

•

Anti-spasmotics-oxybutynin, atropine,

Anti-spasmotics-oxybutynin, atropine,

hyoscyamine, belladonna alkaloids

hyoscyamine, belladonna alkaloids

LEKI KTÓRYCH

LEKI KTÓRYCH

NALEŻY UNIKAĆ:

NALEŻY UNIKAĆ:

•

Meperidine

Meperidine

•

Diphenhydramine

Diphenhydramine

•

The most anticholinergic tricyclics:

The most anticholinergic tricyclics:

amitryptiline, doxepin, imipramine

amitryptiline, doxepin, imipramine

•

DŁUGO DZIAŁAJĄCE BDZ, TAKIE

DŁUGO DZIAŁAJĄCE BDZ, TAKIE

jak diazepam

jak diazepam

•

Long acting NSAIAs such as

Long acting NSAIAs such as

piroxicam

piroxicam

•

High dose

High dose

thiazides

thiazides

(>25mg)

(>25mg)

SYTUACJE KLINICZNE

SYTUACJE KLINICZNE

WYMAGAJĄCE DOSTOSOWANIA

WYMAGAJĄCE DOSTOSOWANIA

DAWEK U STARSZYCH OSÓB:

DAWEK U STARSZYCH OSÓB:

•

Wątroba - marskość, niedożywienie,

Wątroba - marskość, niedożywienie,

nowotwory, zapalenia, skutkujące

nowotwory, zapalenia, skutkujące

spadkiem albumin w osoczu (np.:

spadkiem albumin w osoczu (np.:

warfaryna i fenytoina)

warfaryna i fenytoina)

•

Nerki – przewlekła niewydolność

Nerki – przewlekła niewydolność

•

Mózg – demencja, stany majaczeniowe

Mózg – demencja, stany majaczeniowe

•

P. pokarmowy- zaburzenie wchłaniania

P. pokarmowy- zaburzenie wchłaniania

•

Żołądek = stany zapalne, nowotwory

Żołądek = stany zapalne, nowotwory

LEKI PRZECIWLĘKOWE I

LEKI PRZECIWLĘKOWE I

NASENNE:

NASENNE:

•

Nasilają demencję i stany

Nasilają demencję i stany

majaczeniowe

majaczeniowe

•

Powodują upadki i złamania kości

Powodują upadki i złamania kości

biodrowej

biodrowej

•

Powodują hypotensję ortostatyczną

Powodują hypotensję ortostatyczną

•

Wzrost ryzyka późnych dyskinez w

Wzrost ryzyka późnych dyskinez w

połączeniu z fenotiazynami

połączeniu z fenotiazynami

*

*

Szczególnie długo-działające i silnie sedatywne, a

Szczególnie długo-działające i silnie sedatywne, a

zwłaszcza z efektem antycholinergicznym

zwłaszcza z efektem antycholinergicznym

Ref: Cefalu CA. Clinical Pharmacology. In: Burke MM & Laramie JA. Primary Care of the Older Adult.

Ref: Cefalu CA. Clinical Pharmacology. In: Burke MM & Laramie JA. Primary Care of the Older Adult.

2000, p. 100-101.

2000, p. 100-101.

LEKI KTÓRYCH NIE POWINNO

LEKI KTÓRYCH NIE POWINNO

SIĘ STOSOWAĆ U OSÓB

SIĘ STOSOWAĆ U OSÓB

STARSZYCH:

STARSZYCH:

–

Diazepam

Diazepam

–

Chlordiazepoksyd- long acting

Chlordiazepoksyd- long acting

–

Flurazepam-

Flurazepam-

long acting

long acting

–

Muscle relaxers- sedation, anticholinergic

Muscle relaxers- sedation, anticholinergic

–

Vasodilators- ineffective, cause “Steal

Vasodilators- ineffective, cause “Steal

Syndrome” and postural hypotension

Syndrome” and postural hypotension

–

Dipyridamole- ineffective

Dipyridamole- ineffective

–

Amitriptyline- sedation, anticholinergic

Amitriptyline- sedation, anticholinergic

–

Propranolol

Propranolol

J of Am Med Assoc

J of Am Med Assoc

, July, 1994,

, July, 1994,

Arch of Int Med

Arch of Int Med

, July, 97

, July, 97

LEKI KTÓRYCH NIE POWINNO

LEKI KTÓRYCH NIE POWINNO

SIĘ STOSOWAC U OSÓB

SIĘ STOSOWAC U OSÓB

STARSZYCH, C.D.

STARSZYCH, C.D.

Krótko działające BDZ w dawkach

Krótko działające BDZ w dawkach

wyższych

wyższych

od:

od:

Lorazepam-

Lorazepam-

3mg

3mg

Oxazepam-

Oxazepam-

6mg

6mg

Alprazolam-

Alprazolam-

2mg

2mg

Temazepam-

Temazepam-

15mg

15mg

Zolpidem-

Zolpidem-

5mg

5mg

Triazolam-

Triazolam-

0.25mg

0.25mg

Dawki i podstawowe parametry

Dawki i podstawowe parametry

farmakokinetyczne wybranych pochodnych

farmakokinetyczne wybranych pochodnych

benzodiazepiny

benzodiazepiny

Premedy-
kacja
chir./ lęk

do 12

6

pochodn
a
hydroksy
lowa

2

Midazolam
-15

bezsenno
-ść

powyżej
24

0

desmetyl
-
flurazepa
m

1

Flurazepa
m 5-30

bezsenno
-ść

poniżej 6

2

pochodn
a
hydroksy
lowa

2-4

Triazolam
0.2

Podstawo
we
wskazania

Całkowity
czas
działania
(h)

T

0.5

metabolitu
(h)

Aktywne
metabolity

T

0.5

związku
macierzyst
e-go (h)

Lek/Dawka
doustna
(mg)

Dawki i podstawowe parametry

Dawki i podstawowe parametry

farmakokinetyczne wybranych pochodnych

farmakokinetyczne wybranych pochodnych

benzodiazepiny

benzodiazepiny

bezsennoś
ć, lęk

do 12-18

- -

Brak

10-20

Oksazepa
m 15-30
Temazepa
m 10-30
Lorazepa
m 2-6

depresja,
lęk

do 24

6

pochodna
hydroksyl
owa

6-12

Alprazola
m 1-2

padaczka,
lęk

powyżej
24

0

Nordiazep
am

20-0

Diazepam
5-10

padaczka,
lęk

powyżej
24

- -

Brak

20-40

Klonazep
am 1-6

bezsennoś
ć

do 18

6

Pochodna
hydroksyl
owa

10-24

Estazola
m 1-2

Podstawo
we
wskazania

Całkowity
czas
działania
(h)

T

0.5

metabolit
u (h)

Aktywne
metabolit
y

T

0.5

związku
macierzys
te-go (h)

Lek/Dawk
a
doustna
(mg)

Ró

Ró

ż

ż

nice w efektach klinicznych

nice w efektach klinicznych

pochodnych benzodiazepiny

pochodnych benzodiazepiny

- Niska
- 1-2/24 h
- Rzadko
- Duże

-Umiarkowane
do
średniego

-Rzadko

--Małe

- Duża
- Co 4-6 godzin
- Często

-Małe lub bardzo

małe
-Małe lub
umiarkowane

-Często

--Duże

Siła działania -
Częstość
dawkowania -
Nawroty lęku –
Ryzyko kumulacji
efektu

Zaburzenia
sprawności
psych./fiz.

Lęk z „odbicia” -
Ryzyko uzależnienia
–

BDZ długo
działające

BDZ krótko
działające

Parametr badany

Ró

Ró

ż

ż

nice w efektach klinicznych

nice w efektach klinicznych

pochodnych benzodiazepiny

pochodnych benzodiazepiny

- 4- dni

- 8-15 dni

-
Umiarkowane/śr.
- Rzadko
- Rzadko
- Wiele

- 1-3 dni

- 2-5 dni

- Ciężkie
- Często
- Często
- Brak lub
niewiele

Latencja objawów z
odstawienia -
Czas trwania
objawów z
odstawienia –
Nasilenie zespołu z
odstawienia –

Efekty paradoksalne
-
Amnezja następcza –
Aktywne metabolity
-

BDZ długo
działające

BDZ krótko
działające

Parametr badany

Stosowanie leków u ludzi

Stosowanie leków u ludzi

starszych

starszych

“A balancing act”

“A balancing act”