Dr n.med. Maciej Żukowski

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Pomorska Akademia Medyczna w Szczecinie

FARMAKOLOGIA UKŁADU ODDECHOWEGO

Układ oddechowy jest zazwyczaj traktowany przez anestezjologów ze szczególną uwagą i

troską. Ze względu na specyfiką anatomiczno-fizjologiczną, leki działające na drogi oddechowe

mogą być podawane ogólnoustrojowo lub wziewnie. Podawanie wziewne powoduje, że lek w

wysokim stężeniu podawany jest bezpośrednio do drzewa oskrzelowego, co z racji niewielkiego

wchłaniania ogranicza występowanie ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Część leków jest

metabolizowane w płucach, co powoduje występowanie pozawątrobowego efektu pierwszego

przejścia.

Zwykle tylko 10% wziewnego bronchodilatatora trafia do płuc. Większość dawki odkłada się

w górnych drogach oddechowych wywołując niewielki efekt, tylko 3% dociera do pęcherzyków

płucnych. Dystrybucja leku tylko w bardzo niewielkim stopniu zależy od zawansowania choroby

obturacyjnej płuc czy rozmiar cząsteczki leku.

Na wielkość światła oskrzela wpływają dwa przeciwstawne układy. Czynniki zwiększające

stężenie wewnątrzkomórkowego cAMP (takie jak stymulacja sympatykomimetyczna) powodują

rozkurcz oskrzela. Odwrotny wpływ wykazują czynniki zwiększające stężenie

wewnątrzkomórkowego cGMP (takie jak stymulacja parasympatyczna), co powoduje skurcz

oskrzela. Wpływy czynników fizjologicznych i farmakologicznych na kaliber oskrzela podsumowano
na rys. 1.

---------------------------------Rys 1--------------------------------------------------------------------------------

Ostatnio opisano rolę leukotrienów w rozwoju bronchospazmu. Ich nazwa pochodzi od

faktu, że występują one w leukocytach (leuko-) i posiadają podwójne wiązanie chemiczne

(-trienowe). Leukotrieny są produkowane przez enzym 5-lipooksygenazę, która znajduje się w

leukocytach (zwłaszcza w eozynofilach) i komórkach tucznych. Zaktywowana 5-lipooksygenaza

wiąże się z błoną komórkową wiąże się z FLAP – białkiem aktywującym pięc-lipooksygenazę, co

powoduje zmianę w kwasie arachidonowym i produkcję leukotrienu A4 (LTA4). Jest to prekursor

całej rodziny leukotrienów LTA4-LTF4. LTC4, D4, E4 mają działanie obkurczające i wcześniej

określane były mianem 'SRS-A', zanim poznano działanie leukotrienów.

Leki wpływające na wielkość oskrzeli

AGONIŚCI ADRENERGICZNI

β

2

agoniści

Przykłady – salbutamol, terbutalina, fenoterol, pirbuterol, rimiterol

β

2

agoniści znajdują zastosowanie zarówno w przerywaniu skurczu oskrzeli jak i w jego

profilaktyce. Selektywność tych leków nie jest pełna i wysokie ich dawki mogą powodować

działanie poprzez receptory β

1

(tachykardia, drżenia, hiperglikemia, wzrost wydzielania insuliny i

hipokaliemia).

β

2

agoniści odwracają skurcz oskrzeli spowodowany przez wyrzut histaminy, PAF i leukotrieny,

zwłaszcza C4, D4 i E4.

W leczeniu astmy najszerzej stosowanym β

2

agonistą jest salbutamol. Jest on koniugowany

w wątrobie i wydalany w postaci wolnej i skoniugowanej z moczem i z kałem. Terbutalina to

podobny lek, którego zaletą jest wywoływanie mniejszej ilości sympatykomimetycznych działań

niepożądanych. Terbutalina stosowana jest również celem stymulacji produkcji surfaktantu przez

płuca płodu. Rimiterol to krótko działający β agonista, działający tylko 2 H.

β

2

agoniści mogą być stosowani w celem zmniejszenia napięcia ciężarnej macicy w

przypadkach zagrażającego porodu przedwczesnego, nadmiernych skurczów porodowych oraz

podczas cięcia cesarskiego aby ułatwić wydobycie płodu. W tym celu można te leki podawać

zarówno wziewnie jak i ogólnie.

Inni agoniści adrenergiczni

Przykłady – epinefryna, efedryna, izoprenalina, orcyprenalina

Są to nieselektywni agoniści adrenergiczni rozkurczający oskrzela poprzez wpływ na

receptory β

2,

jednak w tym celu rzadko stosowani. Epinefryna jest stosowana jako skuteczny

środek wziewny w leczeniu ostrego zapalenia tchawicy, krtani i oskrzeli (krup –

tracheolaryngobronchitis) oraz w obrzęku krtani. Dawka 0.5 ml/kg epinefryny 1:1000, max. 5 ml

podawana jest w nebulizacji.

LEKI ANTYCHOLINERGICZNE

Przykłady – bromek ipratropium i oxitropium

Leki antycholinergiczne podawane są wziewnie i tylko ok. 10% podanego preparatu dociera do

płuc. Działają poprzez muskarynowe receptory cholinergiczne blokując skurcz oskrzeli. Leki

podawane ogólnoustrojowo również działają na te receptory. Wywołują następujące działania:

l

rozkurczają oskrzela

l

zmniejszają opór dróg oddechowych

l

zwiększają anatomiczną przestrzeń martwą

l

zwiększają fizjologiczną przestrzeń martwą

Bromek ipratropium (N-izopropylatropina) jest najszerzej stosowanym lekiem w tej grupie.

Szybko rozpoczyna działanie, ale szczyt osiąga dopiero po 2 H, z czasem działania 4-6 H. Z leku

podanego doustnie 70% przechodzi niezmienione do kału. Niewielki odsetek wchłania się do

krążenia ze śluzówki jamy ustnej i metabolizowany jest w wątrobie. Ipratropium blokuje również
receptory cholinergiczne na komórkach tucznych. Stosowany głównie w profilaktyce napadów,

często w połączeniu z innymi lekami wziewnymi.

METYLOKSANTYNY

Przykłady – kofeina, theobromina, teofilina

Metyloksantyny to stymulujące leki bronchodilatacyjne pochodne roślinnych alkaloidów, które

mają wpływ miejscowy na drzewo oskrzelowe i ogólnie stymulujący wpływ na ośrodek oddechowy.

Ich wpływ jest wielokierunkowy:

l

blokowanie fosfodiesterazy

l

nasilanie działania receptorów β

2

l

nasilają wyrzut Ca

2+

z retikulum sarkoplazmatycznego w mięśniach poprzecznie

prążkowanych

l

są antagonistami receptorów adenozyny

Blokowanie fosfodiesterazy bezpośrednio i przez wpływ na receptory β

2

powoduje rozkurcz

oskrzeli podobny do efektu wywołanego przez β

2

agonistów. Nasilone wyzwalanie wapnia w

retikulum sarkoplazmatycznym poprawia funkcję mięśni oddechowych. Metyloksantyny są silnymi

inhibitorami receptorów adenozynowych i blokują skurcz mięśniówki gładkiej przez zwiększenie

poziomu cAMP i bez wpływ na wnikanie wapnia do komórki.

Efekty kliniczne:

Układ oddechowy

Metyloksantyny powodują rozkurcz oskrzeli, ze zwiększeniem anatomicznej przestrzeni

martwej. Blokują bronchospazm wywołany przez wyrzut histaminy, czynnik aktywujący płytki (PAF)

i leukotrieny. Siła skurczu mięśni szkieletowych i częstość oddechowa ulega zwiększeniu. Praca

oddechowa ulega zwiększeniu, przy mniejszym zmęczeniu mięśni. Metyloksantyny stosuje się w

profilaktyce i jako leczenie ostrych ataków bronchospastycznych.

Układ krążenia

Zwiększenie częstości akcji serca oraz poprawa kurczliwości, jednak opór obwodowy ulega

istotnemu obniżeniu poprzez rozkurczenie mięśniówki gładkiej co skutkuje obniżeniem średniego

ciśnienia tętniczego. To łączone działanie może być pomocne w leczeniu niewydolności

lewokomorowej.

Ośrodkowy układ nerwowy

Stymulacja OUN zwiększa częstość oddechów, ale może powodować drgawki. Pomimo tego, że

stymulacja OUN jest ogólna i niespecyficzna, zarówno ośrodek naczynioruchowy i oddechowy są w

istotny sposób dotknięte. Potencjalny problem mogą stanowić drgawki.

Inne działania

Pobudzenie wydzielania kwasu żołądkowego i pepsyny, zwiększenie diurezy (poprzez

rozszerzenie aferentnych tętniczek kłębkowych) i zablokowanie skurczów macicy.

Metyloksantyny to grupa leków, dla których lekiem macierzystym jest teofilina. Pomimo

dobrego wchłaniania teofiliny po podaniu doustnym, jej szybka eliminacja przez wątrobowy

cytochrom P450 i zmienny stopień wiązania z białkami (ok. 40%) powoduje nieprzewidywalne

działania kliniczne. W czasie przewlekłego leczenia należy monitorować poziom osoczowy teofiliny,

aby zapewnić stężenie terapeutyczne. Aminofilina jest etylenową disodową solą teofiliny i jest

lepiej rozpuszczalna w wodzie (o odczynie wysoko zasadowym), dlatego jest postacią preferowaną

w leczeniu.

KORTYKOSTERYDY

Przykłady – beklametazon, budesonid

Sterydy wziewne i systemowe mogą być używane w leczeniu i profilaktyce skurczu oskrzeli w

przebiegu choroby obturacyjnej płuc. Sterydy działają na receptory wewnątrzkomórkowe,

posiadają właściwości przeciwzapalne, przez co zmniejszają obrzęk śluzówki i modyfikują działanie

mediatorów odpowiedzialnych za występowanie skurczu oskrzeli. Mediatory, których działanie

ulega supresji pod wpływem sterydów to prostaglandyny, tromboksany, prostacyklina, leukotrieny,

czynnik aktywujący płytki i histamina. Wiele innych działań sterydów pomocnych w leczeniu

skurczu oskrzeli to: zmniejszenie stan zapalnego, napięcia mięśniówki gładkiej, przepuszczalności

naczyń i oporu łożyska płucnego.

Działania sterydów wziewnych to:

l

blokowanie metabolitów kwasu arachidonowego

l

blokowanie odpowiedzi zapalnej

l

stabilizacja komórek tucznych

l

działanie synergistyczne z katecholaminami

W profilaktyce stosowane są sterydy wziewne, jednak stany zaostrzenia wymagają

systemowego podania sterydów, choć początek działania jest opóźniony.

Beklametazon jest sterydem wziewnym podawany zwykle w dawkach od 100 do 400 mcg, 2-4

razy dziennie. Przewagą budesonidu jest docieranie do oskrzelików w sposób bardziej

przewidywalny, z mniejszą ilością niepożądanych działań ogólnoustrojowych.

KROMOGLIKAN

Jest to lek wziewny, stabilizujący błony komórkowe przez co hamuje reakcję degranulacji

komórki tucznej, skuteczny jedynie w profilaktyce wystąpienia skurczu oskrzeli. Blokuje on wpływ

czynnika agregacji płytek na eozynofile, komórki tuczne i płytki krwi, powoduje supresję odruchów

nerwowych spowodowaną środkami drażniącymi i działa jako łagodny stabilizator komórek

tucznych. Działanie to osiąga poprzez blokowanie napływu wapnia do komórki tucznej.

Biodostępność po podaniu wziewnym wynosi ok 10% (1% po podaniu doustnym). 70% leku

wiąże się z białkami i jest wydalana w postaci niezmienionej (50% w moczu, 50% z żółcią). Czas

półtrwania to 90 minut, ale czas działania wydłuża się do wielu godzin.

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW LEUKOTRIENOWYCH

Przykłady – montelukast, zafirlukast

Wyrzut leukotrienów cystenylowych C4, D4 i E4 z eozynofili, bazofili i komórek tucznych jest

podstawą rozwoju astmy. Leukotrieny powodują zwiększenie produkcji śluzu, wywołują obrzęk

ściany oskrzeli, migrację eozynofili, proliferację mięśni gładkich oskrzeli, obkurczenie oskrzeli i

nadreaktywność dróg oddechowych. Antagoniści receptorów leukotrienowych to leki wysoce

selektywne i kompetytywne. Blokują działanie leukotrienów na receptor LT1 na mięśniach gładkich

oskrzeli i w ten sposób przeciwdziałają skurczowi oskrzeli. Zmniejszają również produkcję

leukotrienów.

Montelukast i zafirlukast wskazane są w profilaktyce łagodnej do umiarkowanej astmy jako

dodatek do wziewnych sterydów, kromoglikanu i przerywanej terapii β2 agonistami, lecz nie w
leczeniu zaostrzeń. Szczególnym wskazaniem terapeutycznym jest astma wysiłkowa i astma

indukowana aspiryną. Podawane są doustnie, biodostępność od 60 do 80% - spada znacznie jeśli

leki podawane są z posiłkiem. Szczytowe stężenie w osoczu osiągają 2 do 3 godzin po podaniu.

Metabolizm jest wątrobowy.

Pozostałe leki wpływające na układ oddechowy

LEKI STYMULUJĄCE OŚRODEK ODDECHOWY

Przykłady – doxapram, etamiwan, niketamid

Leki stymulujące ośrodek oddechowy działają poprzez zwiększenie napędu oddechowego. Ich

miejscem uchwytu nie jest wybiórczo ośrodek oddechowy, zatem zwiększanie dawek powoduje

ogólne pobudzenie ośrodkowe, takie jak niepokój, lęk i drgawki. Leki te są przydatne w leczeniu

depresji ośrodka oddechowego spowodowanej przewlekłą chorobą płuc lub polekową, ale nie

powinny być stosowane u pacjentów z chorobą obturacyjną płuc, u których normalny napęd

oddechowy jest zachowany, bo ich podanie może spowodować dalsze zwiększenie pracy

oddechowej, wyczerpanie i zatrzymanie oddechu.

Doxapram działa przez chemoreceptory zatoki szyjnej (i poprzez stymulację ośrodka

oddechowego), powodując zwiększenie częstości oddechów i objętości oddechowej. Wykazuje

efekt kliniczny tylko przez 5 do 10 minut, zatem dla podtrzymania działania potrzebne są kolejne
bolusy lub wlew ciągły. Doxapram ma wyższy indeks terapeutyczny niż inne leki stymulujące

oddychanie i dlatego znalazł zastosowanie w sali wybudzeń.

Niketamid i etamiwan to strukturalnie podobne aminy o podobnym działaniu, które działają

poprzez stymulację ośrodka oddechowego. Mają niższy indeks terapeutyczny niż doksapram,

dlatego pobudzenie OUN po ich podaniu jest bardziej prawdopodobne. Obecnie nie są dostępne.

MUKOLITYKI

Przykłady – karbocysteina, metylcysteina

Podawane doustnie zmniejszają lepkość wydzieliny oskrzelowej i ułatwiają odkrztuszanie. Alfa

dornaza jest szczególnym lekiem mukolitycznym, który jest enzymem syntetyzowanym genetycznie,

który działa poprzez usuwanie pozakomórkowego DNA. Jego szczególne podanie wziewne

stosowane jest u pacjentów z mukowiscydozą.

SURFAKTANT

Fizjologicznie występujący kompleks lipidowo-białkowy produkowany przez płucne komórki

typu II pęcherzyków. Wyściela on powierzchnię pęcherzyków płucnych i zmniejsza napięcie

powierzchniowe przez co zwiększa podatność płucną. Surfaktant składa się głównie

dipalmitylofosfatydylocholiny. U noworodków podejmowane były próby leczenia RDS

surfaktantem, syntetycznym, świńskim lub krowim, przez podawanie go bezpośrednio do płuc.

Farmakologia szczegółowa

Stosowane jednostki:

Objętość dystrybucji (V

d

): l/kg

Klirens (Cl): ml/kg/min
Końcowy czas półtrwania (t

1/2

): H

AMINOFILINA

Struktura – diaminowa sól etylenowa metyloksantyny teofiliny

Postać – tab. 100 mg, IV – bezbarwny roztwór 25 mg/ml; istnieją preparaty o opóźnionym

uwalnianiu

Dawka – p.os do 300 mg/dobę 3x dziennie; IV powolny wlew 500 mcg/kg/H pod kontrolą

osoczowego stężenia teofiliny

OUN – bezpośrednio stymuluje oddychanie; może powodować drgawki

Układ krążenia – zwiększa kurczliwość, częstość rytmu serca, rzut serca; obwodowa wazodilatacja

(nieznacznie blokowana przez ośrodek naczynioruchowy)

Układ oddechowy – rozkurcza oskrzela przez wpływ na rec. β2; bezpośrednia stymulacja ośrodka

oddechowego; zwiększa częstość oddechów

Inne – rozkurcza wszystkie mięśnie gładkie; zwiększa przepływ nerkowy

Eliminacja – demetylacja i oksydacja w wątrobie, wydalanie z moczem

Uwaga – nagłe podanie IV może spowodować drgawki, tachykardię i zapaść

BEKLAMETAZON

Struktura – syntetyczny kortykosteroid

Postać – dozownik wziewny; 50, 100 lub 200 mcg na wdech

Dawka – max. 800 mcg/dobę (dorosły)
OUN – psychoza posterydowa – rzadko, ale możliwa przy dużych dawkach

Układ krążenia – nadciśnienie i retencja wody przy dużych dawkach

Układ oddechowy – zmniejsza reaktywność dróg oddechowych, zmniejsza bronchospazm; ryzyko

infekcji szczególnie grzybiczych np. szczepami Candida

Inne – możliwa supresja nadnerczy; ryzyko osteoporozy w leczeniu przewlekłym

BUDESONID

Struktura - syntetyczny kortykosteroid

Postać – dozownik wziewny; 50 lub 200 mcg na wdech

Dawka – 200-400 mcg 2 x dziennie

OUN – psychoza posterydowa – rzadko, ale możliwa przy dużych dawkach

Układ krążenia – nadciśnienie i retencja wody przy dużych dawkach

Układ oddechowy – zmniejsza reaktywność dróg oddechowych, zmniejsza bronchospazm; ryzyko

infekcji Candida

Inne – możliwa supresja nadnerczy; ryzyko osteoporozy w leczeniu przewlekłym

KROMOGLIKAN DWUSODOWY

Struktura – pochodna 1,4-benzopironu (kromonu)

Postać – dozownik wziewny; 5 mg na wdech, spincap 20 mg, roztwór do nebulizacji 10mg/ml

(dostępne również jako krople do oczu)

Dawka – do 20 mg/dobę, 4 x dziennie; czas działania pojedynczej dawki - 6H

Farmakokinetyka

Biodostępność - 10%

Wiązanie z białkami - 70%

t

1/2

- 90 min

OUN – nie wpływa

Układ krążenia – nie wpływa

Układ oddechowy – profilaktycznie p/działa bronchospazmowi; może powodować kaszel i
podrażnienie gardła

Inne – stosowany w alergii pokarmowej i stanach zapalnych oczu

DOXAPRAM

Struktura – monohydrat pyrrolidinonu

Postać – IV bezbarwny roztwór 100 mg/5ml, lub 2mg/ml w 500 ml 5% glukozy

Dawka – IV 1-1.5 mg/kg – początek działania po 30s, szczyt po 2 minutach, czas działania 10 min

Farmakokinetyka

t

1/2

- 3

V

d

- 1,5

Cl 5

OUN – stymuluje chemoreceptory zatoki szyjnej i ośrodek oddechowy; w wyższych dawkach

powoduje pobudzenie, zawroty głowy, bóle głowy, halucynacje, drgawki

Układ krążenia – zwiększa objętość wyrzutową i rzut serca; może zwiększać częstość serca i RR

Układ oddechowy – zwiększa V

T

; zwiększa częstość oddechów przy wyższych dawkach lub

wówczas, gdy jest obniżona; zwiększa objętość minutową; Krzywa reakcji na CO2 przesunięta jest w

lewo

Inne – może zwiększać objętość moczu, ilość śliny i perystaltykę przewodu pokarmowego

i moczowodów

Eliminacja – 95% metabolizowane głównie w wątrobie; 5% niezmienione w moczu

Działania niepożądane – nasila działanie amin sympatykomimetycznych; zwiększona odpowiedź u
pacjentów leczonych inhibitorami MAO; jeśli stosowany równocześnie z aminofiliną może

powodować pobudzenie i zwiększoną aktywność mięśni szkieletowych.

Uwaga – jeśli niewydolność oddechowa nie jest spowodowana niedostatecznym napędem

oddechowym, spowoduje pobudzenie i drgawki

BROMEK IPRATROPIUM

Struktura – czwartorzędowa pochodna N-izopropylatropiny

Postać – Aerocap 40 mg puder; dozownik wziewny 20 mcg na wdech; roztwór do nebulizacji 250

mcg/ml; max. efekt 30 min po podaniu, czas działania 6h

Dawka – do 40 mcg 3 x dziennie

Farmakokinetyka

t

1/2

- 6

V

d

- 20

OUN – nie wpływa

Układ krążenia – nie wpływa

Układ oddechowy – rozkurcz oskrzeli; niekiedy podrażnienie i kaszel; możliwy paradoksalny

bronchospazm występuje rzadko

Inne – może powodować jaskrę i zatrzymanie moczu (działanie antycholinergiczne)

SALBUTAMOL

Struktura – amina syntetyczna

Postać – IV roztwór 5 g w 5 ml, tab. 4 i 8 mg, syrop 2 mg w 5 ml, dozownik wziewny 200 i 400 mcg

na wdech, roztwór do nebulizacji 5 mg/ml

Dawka – IV 250 mcg bolus; wlew IV 3-20 mcg/min

Farmakokinetyka

Wiązanie z białkami - 8-64%
t

1/2

- 4

V

d

- 2.2

Cl – 6.7

OUN – może powodować pobudzenie, lęk, drżenia mięśniowe

Układ krążenia – wpływ na rec. β2 powoduje wazodilatację ze zmniejszeniem RR; wyższe dawki

wpływają na rec. β1 i powodują tachykardię

Układ oddechowy – rozkurcza oskrzela (profilaktycznie i leczniczo)

Inne – przenika przez łożysko i może powodować tachykardię u płodu

Eliminacja – 30% niezmienione z moczem; reszta niezmieniona z kałem, niewielka ilość w formie

skoniugowanej usuwana z moczem i kałem

ZAFIRLUKAST

Struktura – złożony karbamat cyklopentylowy, antagonista receptorów leukotrienowych

Postać – tabletki powlekane 20 mg

Dawka – 20 mg 2 x dziennie, szczyt po 3 h

Farmakokinetyka

Biodostępność - 73%

Wiązanie z białkami - 99%
t

1/2

- 7

Cl – 5

Układ oddechowy – rozkurcza oskrzela przez blokowanie skurczu mięśni gładkich oskrzeli

wywołanego przez leukotrieny

Eliminacja – wątrobowa przez cytochrom P450

Działania niepożądane – doniesienia o występowaniu zespołu Churge-Straussa. Należy zwrócić

uwagę na eozynofilię, zapalenie naczyń, katar i zapalenie zatok

Uwaga – blokuje cytochrom P450, więc ostrożnie z równoczesnym stosowaniem warfaryny,

fenytoiny lub fenobarbitalu

P/wskazania – umiarkowane do ciężkiego uszkodzenie nerek lub wątroby