1

CHOROBY
DZIEDZICZONE
AUTOSOMALNIE
RECESYWNIE

Na przyk

ładzie mukowiscydozy i
fenyloketonurii.

Zak

ład Genetyki i Patomorfologii PAM

Cechy dziedziczenia AR

1. Choroba wyst

ępuje u homozygot (lub

heterozygot z

łożonych)

2. Ma

łe ryzyko dla potomstwa

3. Jednakowa cz

ęstość i ciężkość objawów

u obu p

łci

4. Sta

ła ekspresja w rodzinie

5. Poziomy wzór rodowodu

6. Wa

żne pokrewieństwo rodziców

n

25% ryzyko posiadania chorych

dzieci przez zdrowych rodziców nosicieli

(heterozygot)

n

50% ryzyko posiadania chorych

dzieci przez rodziców:

chory + nosiciel

n

100% ryzyko posiadania chorych

dzieci przez chorych rodziców

n

66% ryzyko rodze

ństwa osoby chorej

że jest heterozygotycznym nosicielem.

n

ryzyko posiadania chorego

potomstwa przez osob

ę chorą wynosi

zazwyczaj < 1%. Zale

ży od częstości

nosicielstwa choroby w populacji ogólnej.

n

cz

ęstość 2/1000

Przykłady chorób dziedziczonych
AR

n

CF

n

PKU

n

W PN

n

Hemochromatoza

n

Choroba W ilsona

n

Albinizm

n

Anemia sierpowata

n

Rdzeniowy zanik mi

ęśni

n

Galaktozemia

n

Tyrozynemia

n

G

łuchota wrodzona

n

Ślepota recesywna

n

Upo

śledzenie umysłowe recesywne

n

Zespó

ł nagich limfocytów

n

Zespó

ł niebieskich pieluszek

MUKOWISCYDOZA

CZ

ĘSTOŚĆ NOSICIELSTWA:

1:25

CZ

ĘSTOŚĆ CHOROBY:

1:2500

Mukowiscydoza. Synonimy.

n

(z)w

łóknienie torbielowate trzustki

n

choroba w

łóknisto-torbielowata trzustki

(morbus fibrosocysticus pancreatis)

n

cystic fibrosic (CF) lub fibrosis cystica

n

„choroba krwi,

łez i potu”

n

„choroba o wielu

maskach”

2

MUKOWISCYDOZA

n

Jest to wrodzona, nieuleczalna choroba
ogólnoustrojowa o różnorodnej ekspresji
klinicznej.

n

Jest najczęściej występująca chorobą jednogenową

n

Kliniczne objawy spowodowane są wydzielaniem
nieprawidłowej gęstej wydzieliny, co prowadzi do
upośledzenia drożności przewodów
wyprowadzających.

n

W CF zaburzenia dotyczą przede wszystkim
układów:
Oddechowego
Pokarmowego
Rozrodczego

MUKOWISCYDOZA

n

Chorob

ą tą dotknięte są zarówno noworodki,

niemowl

ęta, dzieci starsze, jak i dorośli.

n

D

ługość przeżycia, jak i jakość życia

pacjentów w du

żej mierze zależą od

wczesnego rozpoznania i prawid

łowego

leczenia.

n

Mimo znacznego post

ępu konwencjonalnych

metod terapii,

średnia długość życia chorych

nie przekracza 30 r.

ż.

Mukowiscydoza

n

Przy częstości urodzeń 400 000, w Polsce rocznie
rodzi się około 200 dzieci z CF

n

Około 2 milionów Polaków, w równym stopniu
M i K, jest nosicielami zmutowanego genu CFTR.

n

Polski Rejestr Mukowiscydozy, prowadzony w
Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc (Zespół
Pediatryczny im Jana i Ireny Rudników w Rabce), w
2000r. zawierał informacje o 977 żyjących chorych z
CF (wiek do 43 lat)

Mutacje w CFTR:

n

Mutacje dziel

ą się na poszczególne rodzaje w

zale

żności od mechanizmu ich powstawania

w nast

ępujących proporcjach:

- mutacje missense – 48%
- mutacje frameshift – 19%
- mutacje splicingowe – 15%
- mutacje nonsens – 12%
- pozosta

łe – 6%

CF

ü

Przyczyn

ą choroby jest mutacja genu

odpowiedzialnego za syntez

ę błonowego kanału

chlorkowego CFTR (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator).

ü

W ok. 55% dominuj

ącą mutacją jest mutacja ∆F508.

Najcz

ęstszym genotypem jest układ ∆F508/∆F508

(35%)

ü

Ok. 1500 mutacji !

ü

W przypadku niewydolno

ści zewnątrzwydzielniczej

trzustki wykazano zale

żność od genotypu mutacji

silna/silna. Pacjenci z mutacj

ą słabą nie wymagają

suplementacji enzymów trzustkowych.

Z czego wynika różnorodność
fenotypowa w CF?

n

Rodzaj mutacji: silna (nonsense, frameshift, splice,du

że

delecje i insercje), s

łaba (missense, małe delecje i insercje).

Mutacja s

łaba redukuje funkcję białka CFTR o ok. 10-30%.

n

Miejsce mutacji w genie (s

ą bardziej i mniej ważne regiony

dla funkcji bia

łka).

n

Wzajemne relacje pomi

ędzy zmutowanymi allelami:

silna/silna, s

łaba/silna, słaba/słaba

n

% funkcjonalnego bia

łka CFTR: homozygoty dla deltaF508

<2% funkcji bia

łka CFTR (zawsze mają niewydolność

trzustki); >5% to zazwyczaj sprawna trzustka; >10% g

łównie

bezp

łodność męska bez chorób płuc, niewydolność trzustki

czy nieprawid

łowej czynność gruczołów potowych.

n

Aktywno

ść genów modyfikujących z poza locus CFTR np.

PTGS1 i 2

n

Obecno

ść złożonych alleli

3

Genotype and phenotype in cystic fibrosis. Respiration. 2000;67(2):117-33.

Źródło:www.cfgenetherapy.org.uk/cysticfibrosismore.htm

Objawy ze strony ukł. oddechowego
(występują u > 90% chorych)

n

g

ęsty i lepki śluz, który zalega w oskrzelach (→

atelectasis) i jest pod

łożem dla rozwoju bakterii

(Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, St.
aureus)

n

wyst

ępuje uciążliwy kaszel, niekiedy duszność (pierwsze

objawy mog

ą wystąpić już w wieku niemowlęcym)

n

nawracaj

ące zapalenia oskrzeli i płuc, trudno

poddaj

ące się typowemu leczeniu, prowadzą do rozstrzeni

oskrzeli (bronchectases) oraz ropni p

łuc (abscessus

pulmonum)

n

Cor pulmonum, niewydolno

ść oddechowa i

w

łóknienie miąższu.

n

MIKRO: hiperplazja i hipertrofia komórek wydzielaj

ących

śluz oraz bronchitis et bronchiolitis chronica.

n

G

łówną przyczyną śmierci (ponad 90%) jest niewydolność

oddechowa.

Cd.

•

przewlek

łe zapalenie zatok bocznych nosa z polipami

(g

łównie u starszych dzieci i dorosłych)

•

deformacje twarzy spowodowane sta

łym uciskiem dużych

ilo

ści gęstego śluzu na komórki sitowia (poszerzenie

nasady nosa, zmniejszenie

światła nozdrzy)

•

niedorozwój zatok czo

łowych z powodu ich słabego

upowietrznienia

Objawy ze strony przewodu pokarmowego
(75% chorych)

n

G

ęsta wydzielina zamyka światło kanalików

żółciowych cirrhosis biliaris hepatis
secundaria (5%)

n

Przed

łużająca się żółtaczka okresu

noworodkowego

n

Kamica

żółciowa

n

powi

ększenie objętości brzucha, wypadanie

odbytnicy

n

niedro

żność smółkowa (meconium ileus) jelit w

okresie noworodkowym (cz

ęsto 1 objaw CF)

n

Zmiany mikroskopowe w

śliniankach podobne do

tych w trzustce

4

Objawy ze strony przewodu pokarmowego

Niedro

żność smółkowa, występująca u ok.10-20%

noworodków z CF, jest wskazaniem do przeprowadzenia
diagnostyki w kierunku CF.

Nale

ży pamiętać, że do epizodów

niedro

żności może też dochodzić w

pó

źniejszych okresach życia pod

postaci

ą tzw. zespołu zaburzeń

dro

żności dystalnego odcinka

jelita kr

ętego, objawiającego się

przede wszystkim ostrymi,
kolkowymi bólami brzucha,
zlokalizowanymi w prawym dolnym
kwadrancie; u

żywana jest również

nazwa ekwiwalenty niedro

żności

smó

łkowej (MIE - Meconium Ileus

Equivalent).

Objawy ze strony przewodu
pokarmowego

n

u dzieci chorych na CF ryzyko zachorowania na
chorob

ę trzewną (celiakię) jest większe niż w

ogólnej populacji. Wspó

łwystępowanie obydwu

chorób dotyczy 0,45% pacjentów z CF.
Poniewa

ż objawy kliniczne celiakii wynikają z

zaburze

ń wchłaniania, które występują także w

CF, postawienie trafnej diagnozy wymaga du

żej

wnikliwo

ści.

n

wspó

łistnienie CF i nieswoistych zapaleń jelita

dotyczy 0,2-1,0% chorych na CF, a najcz

ęściej

stwierdza si

ę chorobę Crohna (17x częściej niż

w grupie kontrolnej).

Zmiany w trzustce (>90%)

• Nagromadzenie g

ęstego śluzu w świetle małych

przewodów

• Rozszerzenie przewodów i zanik gruczo

łów

zewn

ątrzwydzielniczych trzustki oraz włóknienie.

• Niewydolno

ść zewnątrzwydzielnicza trzustki (niedobór

lipazy)

• Utrudnienie trawienia i wch

łaniania lipidów

• Steatorrhoea (najcz

ęściej od wczesnego dzieciństwa),

niedobór ADEK, zahamowanie wzrostu i

↓ masy ciała,

malnutritio.

Objawy ze strony układu
rozrodczego

n

Prawie 95% m

ężczyzn z CF jest niepłodnych

w wyniku azoospermii spowodowanej
w

łóknieniem, atrofią lub całkowitym brakiem

nasieniowodów, naj

ądrza, pęcherzyków

nasiennych.

n

Mo

że to być jedyny objaw kliniczny

nietypowej postaci CF.

n

U kobiet zap

łodnienie może być utrudnione z

powodu zbyt g

ęstego śluzu w szyjce macicy.

Mutacje genu CFTR a niepłodność

n

>80% m

ężczyzn z CBAVD (congenital

bilateral absence of the vas deferens) to
nosiciele mutacji w CFTR

n

~30% m

ężczyzn z CUAVD to nosiciele

mutacji CFTR

n

5T allele s

ą częstsze u chorych z CBAVD niż

z CF

n

Wszystkich m

ężczyzn z CBAVD i CUAVD

nale

ży skierować na poradę genetyczną

Niektóre inne objawy:

n

upo

śledzenie rozwoju mięśni (np. brak

po

śladków)

n

nadmierna m

ęczliwość

n

obecno

ść palców pałeczkowatych

n

s

łony smak potu

wrodzony
obustronny
brak
nasieniowodów
(CBAVD)

Azoospermia

Niep

łodność

5

Cd.

s

odwodnienie hiponatremiczne i zasadowica
hipochloremiczna

s

hipoprotrombinemia po okresie
noworodkowym

s

hipoproteinemia z uogólnionymi obrz

ękami

s

nawracaj

ące obrzęki ślinianek przyusznych

W CF zdj

ęcie przeglądowe klp u dziecka

mo

że uwidocznić następujące objawy:

n

linijne cienie pogrubia

łych ścian oskrzeli, częściej występujące

w p

łatach górnych

n

obszary niedodmy segmentarnej lub subsegmentarnej,
rzadziej p

łatowej, zwykle dotyczącej płatów górnych

(zw

łaszcza prawego); niedodma ta może być odwracalna (gdy

jest wynikiem zatkania oskrzela przez g

ęstą śluzową

wydzielin

ę) lub nieodwracalna (gdy jest wynikiem

przewlek

łych, bliznowatych zmian w płucach)

n

nawracaj

ące zagęszczenia w płucach w przebiegu

odoskrzelowego zapalenia

n

rozstrzenie oskrzeli (dotyczy to ok. 90% starszych dzieci)

n

ropie

ń płuca

n

zast

ępcze rozdęcie (dotyczy głównie płatów dolnych)

n

rozedma p

ęcherzowa

n

inne powik

łania: odma i płyn w jamie opłucnej

Diagnostyka CF:

n

Wstępne rozpoznanie należy potwierdzić jednym z
badań wykrywających dysfunkcję genu CFTR:

- testem potowym, wykazującym znamiennie
wysokie wartości chlorków w pocie (Cl>60 mmol/l),
w co najmniej 2 odrębnie wykonanych badaniach,

- wykryciem mutacji w genie CFTR w obu allelach

- wysokimi wartościami przezbłonowej różnicy
potencjałów.

Badania diagnostyczne CF

n

Oznaczenie immunoreaktywnej trypsyny lub trypsynogenu (metod

ą

ELISA) w kropli krwi wysuszonej na bibule. Ich aktywno

ść jest 5-10x

wi

ększa u noworodków z CF niż u dzieci zdrowych. Czułość 98%. Niski

koszt.

n

TEST POTOWY: Do skóry przedramienia wprowadza si

ę pilokarpinę -

przyk

łada się elektrodę stymulując miejscowo gruczoły potowe do

wydzielania potu. Nast

ępnie pot zbierany jest na bibule, lub gazie czy

naczyniu szklanym jest wa

żony. Aby oznaczyć zawartość Cl w próbce

u

żywa się chlorometru a aby wynik był wiarygodny należy poddać badaniu

przynajmniej 50 mg potu.

http://www.youtube.com/watch?v=8UCWoz6gUp8

[Link dla

Pani z gr A która pyta

ła jak dokładnie taki test wygląda]

n

POMIAR PRZEZB

ŁONOWEJ RÓŻNICY POTENCJAŁÓWU W NOSIE: U

chorych na CF stwierdza si

ę zwiększoną, bardziej ujemną, różnicę

potencja

łów nosa niż u zdrowych, związaną z zaburzeniami funkcji kanału

Cl. Pomiar wykonywany jest przez wprowadzenie elektrody (cewnik

Foley'a) do nosa poni

żej małżowiny dolnej. Elektroda referencyjna

umieszczona jest na uprzednio poddanej punktowej abrazji skórze

przedramienia. Wynik jest

średnią z 3 pomiarów wykonanych w każdym

przewodzie nosowym. Badanie ma zastosowanie u chorych z ujemnym

testem potowym pomimo charakterystycznych dla CF objawów

klinicznych. Test ten nie jest diagnostyczny w przypadku

przeprowadzonych jakichkolwiek zabiegów na

śluzówce nosa (np.

polipektomia).

Ygy

Źródło: Guidelines for Diagnosis of Cystic Fibrosis in Newborns through Older Adults: Cystic Fibrosis Foundation
Consensus Report. J Pediatr. 2008 Aug;153(2):S4-S14.

6

Leczenie

n

dieta wysokoenergetyczna, wysokobia

łkowa i

wysokot

łuszczowa (zapotrzebowanie kaloryczne dzieci z CF jest

zazwyczaj wi

ększe o ok. 30–50% w stosunku do zdrowych

rówie

śników)

n

fizjoterapia oddechowa

n

suplementacja enzymów trzustkowych

n

mukolityki (np. ludzka rekombinowana dezoksyrybonukleaza -
dornaza alfa)

n

bronchodilatatory

n

GKS (systemowe- w zaostrzeniach, wziewne – przewlekle)

n

antybiotyki (w zaostrzeniach)

n

tlenoterapia (w niewydolno

ści oddechowej)

n

leczenie chirurgiczne: leczenie odmy op

łucnowej, częściowa

resekcja p

łuca w krwotokach zagrażających życiu, zabiegi

paliatywne resekcji tkanki p

łucnej w przypadku ograniczonych

rozstrzeni oskrzeli i marsko

ści tkanki płucnej, szczególnie w

przypadku uporczywego ropienia.

FENYLOKETONURIA

(oligofrenia fenylopirogronianowa)

Częstość występowania PHU na
świecie.

Kraj

Cz

ęstość

w yst

ępowania

Turcja

1:2600

Irlandia

1:3000

Izrael

1:5000

Polska

1:7000

W

łochy

1:7200

Estonia

1:8100

Litw a

1:8700

Wielka Brytania

1:9100

Niemcy

1:10000

USA

1:10000

Australia

1:11200

Kanada

1:15000

Szw ajcaria

1:16000

Chiny

1:16500

Francja

1:17000

Szw ecja

1:30850

Japonia

1:70000

Finlandia

1:100000

Dolny

Śląsk 1:6216

Wielkopolska 1:10000

FENYLOKETONURIA

n

Przyczyna: 1. niedobór hydroksylazy
fenyloalaninowej przekszta

łcającej

fenyloalanin

ę w tyrozynę (98%) lub 2.

niedobór enzymów kofaktora tej reakcji (2%).

n

Cech

ą wspólną jest podwyższenie stężenia

fenyloalaniny.

n

Gen PAH (ok. 500 mutacji, ok. 60% to
mutacje typu missense): najcz

ęstsza mutacja:

R408W (cz

ęstość w Europie ok. 80%)

1 - cyklohydrolaza I GTP (GTP-CH)

2 - syntaza 6-pirogronylotetrahydrobiopterynowa (PTPS) – 57%

3 -

hydroksylaza fenyloalaninowa (PAH)

4 - dehydrataza pteryno-4-karbinoloaminowa (PCD)

5 - reduktaza dihydrobiopterynowa (DHPR) – 31%

↓ BH4

3

↑

MELANINA, SEROTONINA,
DOPAMINA, A, NA, TYROKSYNA,
3JTYRONINA

kw.fenylooctowy

(Pha)

7

PODZIAŁ
HIPERPENYLOALANINEMII

1.

FKU klasyczna o ostrym przebiegu.

2.

FKU o

łagodnym przebiegu.

3.

Łagodna hiperfenyloalaninemia (HPA)

4.

Atypowa posta

ć FKU: najczęściej tzw.

z

łośliwa hiperfenyloalaninemia

n

objawy nie ust

ępują pod wpływem leczenia dietą

n

burzliwe objawy neurologiczne (trudne do
opanowania napady drgawek)

n

wczesne, nag

łe zgony.

Uproszczona klasyfikacja hiperfenyloalaninemii
wynikającej z defektu genu PAH

Posta

ć choroby

Aktywno

ść PAH w

bioptatach w

ątroby (%

poziomu normalnego)

St

ężenie fenyloalaniny w

osoczu krwi (mg%)

Klasyczna PKU

< 1

> 20

Łagodna PKU

1-3

8-20

Łagodna HPA

3-6

2,5-7

N= ok. 0,6-2,5 mg%

Źródło: Diagnostyka molekularna w ybranych chorób uw arunkowanych genetycznie: rozprawa habilitacyjna. Med. Wieku Rozw . 2001: 5 (1) supl. 2 s.1-87 oraz
Program Bada

ń Przesiew ow ych Now orodków w Polsce 2006-2008.

Korelacja pomiędzy rodzajem mutacji w locus PAH
a postacią kliniczną HPA

n

Ró

żne mutacje w różnym stopniu ograniczają

aktywno

ść hydroksylazy fenyloalaninowej, można

wyró

żnić jednak w ich obrębie 3 grupy:

mutacje silne (S),

łagodne (Ł) i pośrednie (P).

Mutacje

Posta

ć

S+S

Klasyczna PKU

S+P

Łagodna PKU

P+P

Łagodna HPA, rzadziej łagodna PKU

S+

Ł

Łagodna HPA

P+

Ł, Ł+Ł

Łagodna HPA lub fenotyp prawidłowy

FENYLOKETONURIA

n

Fenotyp kliniczny chorych nios

ących jedną z mutacji

„silnych” zale

ży od mutacji w drugim allelu.

n

Korelacje pomi

ędzy genotypem i fenotypem są

istotne dla rutynowej diagnostyki molekularnej.
Znaj

ąc rodzaj mutacji można przewidywać fenotyp

metaboliczny oraz kliniczny chorego. Noworodek, u
którego zidentyfikowano dwie mutacje „silne”,
nawet je

śli wyjściowe poziomy Pha sugerowały

b

ędą łagodną postać hiperfenyloalaninemii,

b

ędzie w przyszłości prezentował klasyczną

posta

ć PKU. Z drugiej strony identyfikacja u

probanta mutacji

Ł stanowi podstawę do postawienia

rozpoznania

łagodnej HPA. Znalezienie mutacji

po

średniej sugeruje łagodną HPA lub łagodną PKU.

FENYLOKETONURIA

n

Łagodne postacie HPA – 5x rzadziej niż
klasyczna posta

ć

n

Mutacja R408W okre

ślana jest jako „silna”.

Odpowiada za ca

łkowity brak aktywności

hydroksylazy

n

wyst

ępuje z częstością ok. 55% w klasycznej

PKU, 25% w

łagodnej PKU i 32% a w

przypadku

łagodnej HPA.

FENYLOKETONURIA

n

W przypadku

łagodnej HPA nie występują zasadniczo

zaburzenia w sferze poznawczej czy emocjonalnej.

n

Wydaje si

ę, że w fenyloketonurii genotyp wpływa na

wyst

ępujące zawsze, niezależnie od stosowanej diety,

wahania poziomu Pha w krótszych odcinkach
czasu. Przypuszcza si

ę, że wahania te wpływają w

najwi

ększym stopniu na obraz neurologiczny chorych.

n

Pomi

ędzy ludźmi istnieją różnice w kinetyce

przyswajania, metabolizmu Pha i jej przenikania przez
barier

ę krew-mózg. W rezultacie wewnątrzmózgowe

st

ężenia Pha u chorych z PKU mogą być bardzo

ró

żne, mimo takich samych stężeń Pha we krwi i

takich samych genotypów w locus PAH.

n

Badania przesiewowe maj

ą znaczenie tylko u dzieci >

3-go dnia

życia.

8

Patomechanizm zmian w OUN

Uszkodzenie OUN

↓Transportu aminokwasów przez

b

ł komórkowe i barierę krew-

mózg

Pha hamuje

kompetycyjne

transport Tyr,

Met, Leu i Wal

przez barier

ę

krew-mózg.

Pha zaburza

rozmieszczenie Tyr

w komórkach

co

hamuje transport

przez b

łony

p

ęcherzyków

synaptycznych.

Nieprawid

łowości

syntezy i

przemiany mieliny

Pha hamuje

sulfurylaz

ę

w

oligodendrocytach co

powoduje

↓syntezy

cerebrosulfatydów i

szybszy

rozpad

mieliny

↓Syntezy

neuro-

transmiterów

Niedobór

hydroksylazy
fenyloalaniny

OBJAWY FENYLOKETONURII

n

P

łód rozwija się prawidłowo. Wczesnym objawem u dzieci

nieleczonych mog

ą być chlustające wymioty nie powodujące

zahamowania przyrostu.

n

Ma

łogłowie (68-94%)

n

Spadek poziomu inteligencji i zahamowanie rozwoju psycho-
fizycznego, wi

ększość dzieci nie umie mówić a ok. 30% nie

chodzi. Nieleczone niemowl

ęta tracą 1-2 punkty IQ/tydzień. IQ

20-40.

n

Jasna karnacja skóry, blond w

łosy, niebieskie tęczówki.

n

Mysi zapach (kwas fenylooctowy) od 2 miesi

ąca

n

Objawy neurologiczne: dr

żenie mięśniowe, obniżenie napięcia

mi

ęśniowego, drgawki, zespoły spastyczne, nadpobudliwość

ruchowa.

n

Zaburzenia zachowania: nadpobudliwo

ść, napady złości, krótki

czas uwagi, zaburzenia snu, autoagresja

n

Zmiany skórne o typie

łojotokowym

n

Wystaj

ąca szczęka, duże odstępy pomiędzy zębami, hipoplazja

szkliwa.

Metody diagostycne
fenyloketonurii.

n

Test Guthrie’go (historia) – pó

łilościowy, dużo

wyników fa

łszywie+; wzrost bakterii jest

uwarunkowany obecno

ścią Pha i jest wprost

proporcjonalny do jego st

ężenia.

n

Analiza kolorymetryczna – test ilo

ściowy,

mniej wyników fa

łszywie+

n

Tandemowa spektrometria mas (badanie
ilo

ściowe kilku substancji jednoczasowo)

Źródło: Program Badań Przesiewowych Noworodków w Polsce 2006-2008.

1.

Źródło: Program Badań
Przesiewowych Noworodków
w Polsce 2006-2008.

2.

3.

Zespół fenyloketonurii matczynej

n

Podwy

ższony poziom Phe we krwi kobiety ciężarnej może

wywo

łać nieodwracalne zmiany rozwojowe płodu.

n

Kobiety chore, których krew by

ła badana dopiero od 8-go t.,

rodzi

ły dzieci ciężko upośledzone z wrodzoną wadą serca,

ma

łogłowiem i hipotrofią wewnątrzmaciczną.

Opisywano u tych dzieci tak

że inne patologie:

wady uk

ładu kostnego

wodog

łowie

centralne pora

żenie nerwu twarzowego

zro

śnięcie przełyku, przetoka tchawiczo-przełykowa

dysplazj

ę stawów biodrowych i inne.

n

Obraz uszkodzenia p

łodu dowodzi, że zachodzi ono w

I trymestrze ci

ąży.

9

Zespół fenyloketonurii matczynej

n

Kobiety chore na hiperfenyloalaninemi

ę

(

łącznie z łagodną HPA!) powinny

kontrolowa

ć poziom Phe już od okresu

przedkoncepcyjnego. St

ężenie Phe we

krwi nie powinno przekracza

ć 4 mg%.

n

W zale

żności od występującej u matki pary

alleli, dziecko wykazuje ró

żny poziom

wska

źnika IQ.

Kobiety o genotypie S/

Ł, rodziły dzieci,

których IQ = 96-99, natomiast w przypadku,
S/S lub S/P, IQ = 83-84.

Diagnostyka prenatalna:

n

CVS chorionic villus sampling – 10-12 t.

n

Amniocenteza – 15-18t.

n

Przed diagnostyk

ą prenatalną muszą być

zidentyfikowane oba zmutowane allele w
rodzinie.

Leczenie: jak najszybciej,
„diet for life”

n

1. Klasyczna dieta niskofenyloalaninowa
wzbogacona o tyrozyn

ę, v. z grupy B i

minera

ły (cynk, selen, żelazo). Optymalne

st

ężenie: 2-6 mg%. Pacjenci z łagodną HPA

nie wymagaj

ą ograniczenia podaży Pha w

diecie.

n

2. Atypowa: dieta niskofenyloalaninowa, BH4
(s

łaba penetracja przez barierę krew-mózg),

prekursory neurotransmiterów

Czy mukowiscydoza by

ła

przyczyn

ą śmierci

Chopina?

Rodzina Chopina

n

Matka: Tekla Justyna z Krzy

żanowskich – zdrowa

n

Ojciec: Miko

łaj – przez całe życie nawracające

dolegliwo

ści ze strony ukł. oddechowego, żył 73 lata.

n

Siostry: Izabela – zdrowa; Ludwika – nawracaj

ące

infekcje uk

ł. oddechowego, żyła 47 lat; Emilia – „była

delikatnym dzieckiem wyniszczonym przez
nawracaj

ące zapalenia płuc, z nieustającą

duszno

ścią, kaszlem, krwiopluciem oraz znacznym

niedoborem masy cia

ła”. Jej choroba miała początek

w dzieci

ństwie. Żyła 15 lat.

Izabela

Ludwika

Emilia

Jaka była przyczyna śmierci
Fryderyka Chopina?

n

Gru

źlica?

n

Mukowiscydoza?

n

Rozedma p

łuc?

n

Rozstrzenie oskrzeli?

n

Hemosyderoza p

łuc?

n

Hipogammaglobulinemia?

n

Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-p

łucna?

n

Stenoza mitralna?

n

Przewlek

ły ropień płuc?

n

P

łucne malformacje tętniczo-żylne?

10

Ukł. oddechowy

n

Napady kaszlu oraz duszno

ść, krwioplucie,

sinica, trudno

ści z odkrztuszaniem wydzieliny

(„nadmiar

śluzu”), beczkowata klatka piersiowa

n

„Metody diagnostyczne”:

„Jeden w

ąchał, com pluł, drugi stukał skądem

plu

ł, trzeci macał i słuchał jakem pluł. Jeden

mówi

ł, żem zdechł, drugi – że zdycham, trzeci –

że zdechnę”
„Oni b

łądzą po omacku, a ulgi mi żadnej nie

przynosz

ą”

Przewód pokarmowy

n

Przewlek

łe biegunki, bóle brzucha,

nietolerancja t

łustego jedzenia, krwawe

wymioty („podczas nocnej podró

ży przez

morze krew usuwano ca

łymi miseczkami”)

n

„Strasznie schud

łem i zmizerniałem…nie

moja wina,

żem jak stary grzyb”

Ogólne

n

M

ęczliwość, niedobór masy ciała (44 kg/170

cm), blado

ść, przebarwienia skórne,

obwodowe obrz

ęki, zaniki mięśniowe, bóle

stawów, bóle g

łowy, objawy depresji.

n

We wrze

śniu 1849 Chopina odwiedza C.K.

Norwid: „zasta

łem go ubranego, ale leżącego

na

łóżku ze obrzękniętymi nogami, z głosem

zak

łócanym przez kaszel i duszącego się”

Kobiety...

n

Nigdy nie by

ł ojcem.

1.

Konstancja G

ładkowska (1829-31)

2.

Maria Wodzi

ńska (1835-36)

3.

George Sand (1838-47) („wiem,

że wiele

osób oskar

ża mnie – jedni, że

wyniszczy

łam go swoją gwałtowną

zmys

łowością, inni, że wybrykami”

4.

Jane Stirling (1848-49)

Metody lecznicze

n

Zażywał krople opium na cukrze i nacierał skronie wodą kolońską

n

Wezykatoria (kantardyna)

n

Serwatka z mleka koziego, oślego i krowiego

n

Płucnik czyli mech islandzki zawierający substancje bakteriostatyczne o
działaniu zbliżonym do streptamycyny.

n

Napary z ziół.

n

„flakony” do wdychania o działaniu wykrztuśnym, spazmolitycznym,
przeciwkrwotocznym, tonizującym.

n

Aeroterapia (pobyt na wsi, wyjazdy na południe, „wziąć mieszkanie od
południa”)

n

Wzmacniające kąpiele (Duszniki, Enghien, Marsylia)

n

Zabiegi: pijawki, masaże

n

Ciepłe okłady, kataplazmy

n

Dieta (owsianna, nabiałowa, buliony)

n

„Wczoraj Cruveillego się radziłem, który mi nic prawie nie każe brać,
tylko spokojnie siedzieć… Ale widzę, że mnie także za suchotnika ma”

Czy mukowiscydoza była
przyczyną śmierci Chopina?

n

Jedynie badania genetyczne mog

ą dzisiaj

ostatecznie odpowiedzie

ć na to pytanie.

n

Badania takie zostan

ą przeprowadzone z

tkanek serca Chopina znajduj

ącego się w

ko

ściele Świętego Krzyża w Warszawie.