I. Patogeneza schorzeń wątroby

II. Ostra niewydolność wątroby: etiologia i patomechanizm śmierci

1. Definicja i przyczyny:

1. Objawy niewydolności występują gdy utracone zostało 80-90% zdolności funkcjonalnej wątroby. Ostre rozległe uszkodzenie wątroby wiąże się z jej masywną martwicą, której przyczynami są np:

• piorunujące wirusowe zapalenie wątroby

• zatrucie muchomorem sromotnikowym

• zatrucie czterochlorkiem węgla

• zatrucie fosforem białym

• leki: acetaminophen, halotan, izoniazyd, rifampin, inhibitory MAO

1. Rzadko przyczyną niewydolności wątroby są schorzenia przebiegające z uszkodzeniem funkcji tego narządu, ale bez martwicy hepatocytów:

• zesp. Reye'a

• ostre ciążowe stłuszczenie wątroby

• zatrucie tetracyklinami

1. O.n.w. może być również spowodowana wstrząsem i wówczas stanowi jeden z elementów niedomogi wielonarządowej.

2. Objawy niewydolności wątroby(ostrej i przewlekłej):

• Hipoalbuminemia=>obrzęki

• Koagulopatia(niedobór czynników II, VII ,IX ,X)

• Encefalopatia wątrobowa=> otępienie, śpiączka, zaburzenia neurologiczne, śmierć (hiperammonemia powoduje nieprawidłową neurotransmisję)

• Odór wątrobowy (merkaptany tworzone przez bakterie jelitowe przedostają się do krążenia ogólnego)

• Hiperestrogenizm (raczej przy przewlekłej niewydolności-domniemany czynnik rumienia dłoni i pajączków naczyniowych, u mężczyzn hipogonadyzm i ginekomastia)

• Zespół wątrobowo-nerkowy(ostra niewydolność nerek w przebiegu ciężkich chorób wątroby spowodowana prawdopodobnie spadkiem perfuzji nerek)

• Wzrost AspAT iAlAT

• Upośledzenie metabolizmu bilirubiny(głównie hiperbilirubinemia związana)

• Wytłuszczone następstwa niewydolności wątroby mogą prowadzić do śmierci.

• Żółtaczka, śpiączka, zaburzenia krzepnięcia są najważnieszymi objawami o.n.w.

3. Charakterystyka ogólna niewydolność wątroby:

• zmniejszone wytwarzanie białek przez wątrobę

• zmniejszenie wytwarzania fosfolipidów, cholesterolu, kwasów żółciowych

• zmniejszenie syntezy lipoprotein lub ich nieprawidłowa proporcja

• nieprawidłowa przemiana glikogenu, najczęściej z hipoglikemią

• nieprawidłowa przemiana i wydzielanie bilirubiny

• niedostateczna inaktywacja aldosteronu i estrogenów

• niedostateczna inaktywacja związków toksycznych

• niedostateczne przekształcanie amoniaku w mocznik

Zależnie od sytuacji komórka nie wykonuje jednej lub wielu czynności.

4. Patomoechanizm

• Hipoalbuminemia=>wodobrzusze=>utrudnienie oddychania

• Wodobrzusze=> wzrasta opór przepływu krwi przez naczynia trzewne

• Wodobrzusze=> uciśnięcie tętnic nerkowych=> spadek GFR

• Wodobrzusze=> upośledzone wchłanianie w jelicie

• Zaburzenia krzepnięcia=>skaza krwotoczna, zagrożenie krwotokiem

• Gromadzący się amoniak, merkaptany, kwasy tłuszczowe=> śpiączka wątrobowa

• Przewlekłe krwawienia i skrócenie okresu życia krwinek=> niedokrwistość

• Zaburzenie przemiany węglowodanów(uszkodzone ponad 80% wątroby)=> hipoglikemia=>śmierć

III. Wymień i usystematyzuj morfologicznie zmiany patologiczne wątroby, powstające w odpowiedzi na czynnik uszkadzający

Zapalenie Napływ komórek ostrego i przewlekłego nacieku zapalnego do wątroby. Może je poprzedzać martwica lub odwrotnie. Częstą przyczyną są uwrażliwione limfocyty T, które atakują hepatocyty z ekspresją danego antygenu. Zapalenie może zajmować przestrzenie wrotne lub miąższ. Naciek makrofagów. Możliwa reakcja ziarniniakowa na ciała obce, mikroorganizmy i leki.

Zwyrodnienie

• Zwyrodnienie balonowate - obrzmienie hepatocytów w wyniku czynników toksycznych czy reakcji immunologicznych, mają nieregularnie rozłożoną zbryloną cytoplazmę i duże, puste przestrzenie

• Zwyrodnienie piankowate - wygląd cytoplazmy hepatocytów obrzmiały, rozlany, piankowaty - w wyniku zastoju żółci

Hepatocyty mogą gromadzić żelazo, miedź czy zółć

Stłuszczenie - obecność kropelek lipidów w hepatocytach

• drobnokropelkowe (liczne, drobne krople, nie przemieszczające jądra kom.) - w chorobie alkoholowej, zespole Reye'a oraz ostrym ciążowym stłuszczeniu wątroby

• wielkokropelkowe (pojedyncze, duże krople, przemieszczające jądro kom.) - w uszkodzeniu alkoholowym, u ludzi otyłych i cukrzyków

Śmierć komórki

• Martwica skrzepowa - słabo wybarwione „cienie komórkowe” czy zmumifikowane hepatocyty - wskutek niedokrwienia

• Apoptoza - pojedyncze obkurczone, pyknotyczne, mocno eozynochłonne hepatocyty - mechanizm toksyczny lub immunologiczny

• Zwyrodnienie wodniczkowe lub martwica rozpływna - obrzmiewanie i pękanie hepatocytów na skutek działania sił osmotycznych

W niedokrwieniu, po lekach i w wyniku reakcji toksycznych zwykle powstaje martwica strefy środkowej (wokół żyły środkowej). Z kolei apoptoza może się ograniczyć do pojedynczych rozsianych hepatocytów lub występować na pograniczu między zapalnie zmienionymi przestrzeniami wrotnymi a miąższem okołowrotnym (graniczne zapalenie wątroby). W cięższych stanach zapalnych lub toksycznych apoptoza/martwica mogą zajmować w sposób ciągły beleczki hepatocytów sąsiadujących zrazików. Tworzą się wtedy mostki wrotno-wrotne, wrotno-centralne lub centralno-centralne (martwica mostkująca). Niszczenie całych zrazików (martwica subtotalna) lub większości miąższu wątroby (martwica masywna lub rozległa) ujawnia się klinicznie niewydolnością wątroby.

Włóknienie

Odpowiedź na zmiany zapalne lub toksyczne. Odkładanie się kolagenu zmienia przepływ krwi i perfuzję hepatocytów. W początkowych stadiach rozwija się w obrębie/dookoła przestrzeni wrotnych lub żył środkowych oraz bezpośrednio w obrębie zatok. Z czasem tkanka łączna włóknista łączy przestrzenie wątroby (wrotne z wrotnymi, wrotne z centralnymi, centralne z centralnymi) - włóknienie mostkujące.

Włóknienie uważa się za nieodwracalny skutek uszkodzenia wątroby. W pewnych sytuacjach (schistosomiaza, wrodzona hemochromatoza) włóknienie może się jednak cofać.

Marskość

Wraz z rozwojem uszkodzenia miąższu i włóknienia wątroba dzieli się na guzki zbudowane z regenerujących hepatocytów, otoczone tkanką łączną włóknistą.

IV. Marskość wątroby: podział, rokowanie i przykłady

Marskość jest końcowym stadium przewlekłych chorób wątroby. Jej istotą jest fragmentacja miąższu wątroby na guzkowate obszary regenerujących hepatocytów przez łączące się pasma tkanki włóknistej z towarzyszącymi zaburzeniami architektoniki naczyniowej.

Podział:

• Marskość drobnoguzkowa (guzki regeneracyjne o średnicy < 3 mm)

• Marskość wielkoguzkowa (guzki do kilku/kilkunastu cm)

W części przypadków (marskość poalkoholowa) jest najpierw drobnoguzkowa, w dalszym etapie choroby guzki powiększają się - marskość wielkoguzkowa.

Rozmiary guzków są wypadkową zdolności regeneracyjnych wątroby oraz możliwości rozciągnięcia bliznowatych pasm tkanki włóknistej.

Najczęściej występuje marskość mieszana - guzki różnej wielkości.

Rokowanie:

Marskość wątroby jest wyrokiem śmierci z opóźnieniem. Śmierć może być spowodowana:

• Postępującą niewydolnością wątroby

• Powikłaniem nadciśnienia wrotnego (krwotoki z żylaków przełyku)

• Powstaniem raka wątrobowokomórkowego

Ostatnio jednak pojawiają się prace o odwracalności tego procesu po wyeliminowaniu czynnika etiologicznego (np. całkowita abstynencja w marskości alkoholowej), jednak pacjent może umrzeć z powodu krwawienia z żylaków przełyku.

Przyczyny: (od najczęstszych w Polsce)

• WZW B i C

• Alkoholizm

• Utrudnienie przepływu żółci

• Pierwotna hemochromatoza

• Choroba Wilsona

• Niedobór α-1-antytrypsyny

• U niemowląt galaktozemia i tyrozynemia

• Marskość kryptogenna (bez wyjaśnionej przyczyny)

V. Przewlekłe zapalenie wątroby: definicja, morfologia i topografia nacieku zapalnego w obrazie mikroskopu świetlnego

1. Przewlekłe zapalenie wątroby jest to stan zapalny tego narządu, który trwa co najmniej 6 miesięcy.

[Przyczyny: wirusy hepatotropowe (głównie HBV, HCV), autoimmunizacyjne zapalenia wątroby, polekowe zap. wątroby, ch. Wilsona, schorzenia pierwotne (autoimmunizacyjne) dróg żółciowych].

2. Morfologicznie, ze względu na rozmieszczenie nacieków zapalnych i martwicy hepatocytów PZW dzieli się na:

• Zapalenie minimalne - skąpe limfocytarne nacieki w niektórych przestrzeniach wrotnych i na terenie zrazików. Występuje w WZW B (hepatocyty o szklistej cytoplazmie - zawierają HBsAg) i niespecyficznych reaktywnych zapaleniach wątroby.

• Zapalenie przewlekłe przetrwałe - limfocytarne nacieki występują w poszerzonych przestrzeniach wrotnych i nie uszkadzają blaszki granicznej. W przestrzeniach wrotnych pomnożenie włókien kolagenowych (a także grudki chłonne w WZW C). Na terenie zrazików skąpe nacieki zapalne towarzyszące sporadycznym martwicom hepatocytów

• Zapalenie przewlekłe zrazikowe - przewaga zmian zapalnych na terenie zrazików. Rozsiane martwice hepatocytów z limfocytarnymi naciekami. W przestrzeniach wrotnych nacieki limfocytarne umiarkowane a blaszki graniczne zachowane. Występuje rzadko - przedłużające się ostre zapalenie wirusowe lub przewlekłe WZW C.

• Zapalenie przewlekłe aktywne - agresywne - PZWA - obraz „martwicy kęsowej” - wychodzenie limfocytów z przestrzeni wrotnych i atakowanie przylegających hepatocytów, które ulegają martwicy. Zmiany takie mogą być różnie nasilone. Na terenie zrazików różnie nasilone martwice hepatocytów, od rozsianych pojedynczych, aż do martwicy zlewającej się pomiędzy sąsiednimi przestrzeniami wrotnymi lub przestrzeniami wrotnymi a żyłami centralnymi. Zaburzenie architektoniki zrazikowej. Rozwijające się włóknienie w ślad za postępującymi zmianami zapalno - martwiczymi aż do utworzenia mostków włóknistych (tzw. zmiany pomostowe) -> późniejsze ich łączenie ze sobą powoduje fragmentację miąższu i przebudowę marską. W przestrzeniach wrotnych jednojądrzaste nacieki zapalne, w WZW C grudki chłonne i uszkodzenie nabłonka dróg żółciowych.

VI. Hepatitis chronica: zejścia i powikłania

1. Zejścia: utrata hepatocytów, włóknienie (zaburza prawidłową budowę zrazikową), odrost hepatocytów.

2. Powikłania: marskość wątroby, rak wątrobowokomórkowy.

VII. WZW: definicja oraz morfologia zmian zrazikowych w obrazie mikroskopu świetlnego

1. WZW jest to zapalenie wątroby spowodowane wirusami hepatotropowymi

2. Zmiany:

• zmiany zwyrodnieniowe hepatocytów (najczęściej zwyrodnienie balonowate zależne od obrzmienia siateczki śródplazmatycznej)

• nacieki zapalne (limfocyty, plazmocyty, makrofagi - występują one w przestrzeniach wrotnych, jak i na terenie zrazików, zwłaszcza w sąsiedztwie hepatocytów ulegających martwicy. Resztki hepatocytów uległych martwicy rozpływnej są uprzątane przez makrofagi, tworzące w tych miejscach skupienia. Również włókna srebrochłonne tworzące zrąb zrazików są w tych miejscach zagęszczone (zapadnięte))

• obrzmienie i pomnożenie komórek Browicza-Kupffera

• cholestaza - brązowe ziarnistości w hepatocytach, czopy żółciowe w kanalikach

• martwica rozpływna i apoptoza hepatocytów (silnie kwasochłonna cytoplazma, obkurczenie komórek, fragmentacja jądra - mniej wyrażona i prowadzi do powstania tzw. ciałek kwasochłonnych Councilmana).

• rzadko, a właściwie tylko w przebiegu zapalenia spowodowanego HCV spotyka się stłuszczenie hepatocytów..

• hepatocyty o wyglądzie „matowego szkła” i „szlifowane jądra hepatocytów” w HBV

VIII. WZW: zejścia i powikłania

Ostre:

Zejścia: martwica hepatocytów => może doprowadzić do zgonu, odrost hepatocytów i wyzdrowienie, włóknienie.

Powikłania: przejście w postać przewlekłą lub piorunujące zapalenie wątroby (prowadzące do zgonu)

Przewlekłe:

Zejścia: utrata hepatocytów, włóknienie (zaburza prawidłową budowę zrazikową), odrost hepatocytów.

Powikłania: marskość wątroby, rak wątrobowokomórkowy.

IX. WZW: epidemiologia, etiologia, obraz histologiczny, zejścia i powikłania

1. Epidemiologia/ Etiologia:

WZW wywołują: wirusy zapalenia wątroby typu A i E (przenoszone drogą pokarmową) oraz B, C, D i G (przenoszone głównie drogą pozajelitową). Zapalenie wątroby może być również wywołane przez niektóre wirusy niehepatotropowe (CMV, wirus Epstein-Barra, grupa herpes, enterowirusy, wirus różyczki).

• HAV - Najczęściej występuje w wieku szkolnym i przebiega w sposób łagodny. Bardzo rzadko może się przeciągać w czasie (hepatitis acuta protrahens), a tylko sporadycznie przebiega piorunująco (z martwicą masywną). W nielicznych przypadkach HAV może być czynnikiem wywołującym zapalenie autoimmunologiczne wątroby. W histologicznym obrazie zmiany zapalno-martwicze często występują okołowrotnie, a rzadziej lub o małym nasileniu wokół żył centralnych. W naciekach zapalnych występują liczne plazmocyty, a wokół żył centralnych cholestaza.

• HBV - zakażenie podczas przetaczania krwi, dializ, zakłucia igłą, przyjmowania narkotyków, przenoszenie drogą płciową, z matki na dziecko podczas porodu, poprzez kontakt ze śliną, potem, łzami, mlekiem, patologicznym płynem wysiękowym chorego, klinicznie bezobjawowy (subkliniczny) przebieg choroby lub ostre wirusowe zapalenie wątroby z wyzdrowieniem, przewlekłe zapalenie bez postępu choroby, przewlekła choroba kończąca się marskością, piorunujące zapalenie wątroby z rozległą martwicą, ryzyko raka wątrobowokomórkowego. W porównaniu do WZW A w nacieku zapalnym jest mniej plazmocytów, a uszkodzenia hepatocytów są spowodowane odpornością typu humoralnego i komórkowego. Hepatocyty o wyglądzie „matowego szkła” i „szlifowane jądra hepatocytów”.

• HCV - zakażenia potransfuzyjne, podializacyjne, u homoseksualistów i narkomanów. Kliniczny przebieg ostrego zapalenia wirusowego C jest z reguły łagodny, a choroba jest często wykrywana, gdy jest już długotrwała; nierzadko, gdy przebudowa marska jest już rozpoczęta. Ocenia się, że infekcje HCV powodują około 50% przewlekłych zapaleń wątroby prowadzących do marskości. Charakterystycznym obrazem klinicznym infekcji HCV są przeplatające się stany podwyższonych lub prawie prawidłowych poziomów transaminaz odzwierciedlające zaostrzenia zapalenia lub pojawianie się nowych mutacji szczepów wirusa. Histologicznie: stłuszczenie hepatocytów, w przestrzeniach wrotnych grudki chłonne i uszkodzenie nabłonka dróg żółciowych.

• HDV - jest absolutnie zależny od wirusa HBV i tylko w jego obecności może się mnożyć i powodować zapalenie wątroby. HBV replikując pobiera otoczkę zakodowaną przez wirus HBV, dlatego też jako czynnik infekcyjny może występować wyłącznie w formie koinfekcji z wirusem HBV lub superinfekcji u wcześniej zakażonych wirusem HBV. Jednoczesna infekcja wirusami HBV i HDV powoduje nieco częściej piorunujące zapalenie wątroby (3-4%) niż w przypadkach zakażeń tylko wirusem HBV (ok.1%), i tylko w kilku % prowadzi do przewlekłego zapalenia. Natomiast w przypadkach superinfekcji, zapalenie spowodowane HBV może ulec progresji do piorunującego zapalenia (7-10%)., natomiast u około 80% przechodzi w przewlekły proces bardzo często kończący się marskością.

• HEV - HEV jest przenoszony drogą pokarmową, szczególnie zanieczyszczoną wodą. Infekcje u ludzi młodych i w średnim wieku. W Polsce rzadki. Charakterystyczną cechą infekcji jest wysoka śmiertelność (nawet do 20%) zakażonych ciężarnych kobiet. Zakażenie nie przechodzi w proces przewlekły.

• HGV - Wirus mało poznany, częściowo podobny do HCV, również przenoszony drogą transfuzji. Powoduje przewlekłe zapalenie morfologicznie podobne do zapalenia wywołanego HCV. Koinfekcja HCV/HGV występuje w około 6-10 % przypadków potransfuzyjnego zapalenia wątroby

X. Etapy alkoholowej choroby wątroby

1. Stłuszczenie wątroby

Stwierdzone jest w przewlekłym alkoholizmie, powodującym coraz większa akumulację lipidów w hepatocytach. Histologicznie stłuszczenie grubokropelkowe. Początkowo w centralnej części zrazików, później mogące objąć całe zraziki. Wątroba powiększona, żółta, tłusta, krucha. Stopniowy wzrasta ilość włókien kolagenowych zwłaszcza wokół żył centralnych i w przestrzeniach Dissego. Stłuszczenie jest stanem odwracalnym po odstawieniu alkoholu. Pozostaje zwłóknienie wokół żył centralnych (jeśli zdążyło się pojawić).

2. Alkoholowe zapalenie wątroby

Stwierdzane bywa nawet po jednorazowym wypiciu dużej ilości alkoholu, zwykle po okresach nasilenia przewlekłego spożywania. Choroba rozwija się w ciągu kilku tygodni. Szybko pojawiają się objawy marskości(wodobrzusze, żółtaczka, cechy żylaków przełyku). Morfologicznie cechuje się zmianami zwyrodnieniowymi hepatocytów (wodniczkowe i stłuszczenie) oraz występowaniem ciałek Mallory'ego, martwicy hepatocytów, nacieków z neutrofili, włóknieniem.

3. Marskość alkoholowa

Końcowa, nieodwracalna postać choroby alkoholowej wątroby. Może powstawać wolno lub rozwijać się szybko. Wątroba mała, brązowa, powierzchnia pokryta drobnymi guzkami regeneracyjnymi, pomiędzy nimi widoczne szerokie pasma tkanki łącznej. Z czasem może dochodzić do redukcji zmian stłuszczeniowych hepatocytów, zmniejszenia ilości ciałek Mallory'ego i powiększenia guzków regeneracyjnych.

XI. Rokowanie w chorobie alkoholowej wątroby

Na etapie stłuszczenia wątroby - możliwa odwracalność zmian.

Marskość wątroby jest wyrokiem śmierci z opóźnieniem. Śmierć może być spowodowana:

• Postępującą niewydolnością wątroby

• Powikłaniem nadciśnienia wrotnego (krwotoki z żylaków przełyku)

• Powstaniem raka wątrobowokomórkowego

Ostatnio jednak pojawiają się prace o odwracalności tego procesu po wyeliminowaniu czynnika etiologicznego (np. całkowita abstynencja w marskości alkoholowej), jednak pacjent może umrzeć z powodu krwawienia z żylaków przełyku.

XII. Patomechanizm zgonu w alkoholowej chorobie wątroby

Patrz wyżej. Jeszcze raz objawy niewydolności wątroby:

• Hipoalbuminemia => obrzęki

• Koagulopatia (niedobór czynników II, VII ,IX ,X) => krwotoki

• Encefalopatia wątrobowa => otępienie, śpiączka, zaburzenia neurologiczne, śmierć (hiperammonemia powoduje nieprawidłową neurotransmisję)

• Hiperestrogenizm (raczej przy przewlekłej niewydolności - domniemany czynnik rumienia dłoni i pajączków naczyniowych, u mężczyzn hipogonadyzm i ginekomastia)

• Zespół wątrobowo-nerkowy (ostra niewydolność nerek w przebiegu ciężkich chorób wątroby spowodowana prawdopodobnie spadkiem perfuzji nerek)

• Hipoalbuminemia => wodobrzusze => utrudnienie oddychania

• Wodobrzusze => wzrasta opór przepływu krwi przez naczynia trzewne=>uciśnięcie tętnic nerkowych => spadek GFR

• Wodobrzusze => upośledzone wchłanianie w jelicie

• Zaburzenia krzepnięcia => skaza krwotoczna, zagrożenie krwotokiem (żylaki przełyku)

• Gromadzący się amoniak, merkaptany, kwasy tłuszczowe => śpiączka wątrobowa

• Przewlekłe krwawienia i skrócenie okresu życia krwinek => niedokrwistość

• Zaburzenie przemiany węglowodanów (uszkodzone ponad 80% wątroby) => hipoglikemia => śmierć

XIII. Alkoholowe zapalenie wątroby: epidemiologia, objawy i rokowanie, patomechanizm zgonu

1. Stwierdzane bywa nawet po tylko jednorazowym wypiciu dużej ilości alkoholu, znacznie częściej jednak po okresach nasilenia przewlekłego spożywania alkoholu. Powstaje u 10-35% osób nałogowo spożywających alkohol (15-20 lat)

2. Objawy: może być bezobjawowe ale zwykle towarzyszą mu niespecyficzne objawy ze strony przewodu pokarmowego, hepatomegalia i podwyższenie enzymów wątrobowych. Choroba rozwija się szybko (kilka tygodni). Pacjenci z reguły trafiają do szpitala z objawami klinicznymi marskości wątroby (wodobrzusze, żółtaczka, cechy żylaków przełyku).

3. Rokowanie zależy od stopnia uszkodzenia narządu oraz od abstynencji. Jeżeli pacjent nie przerwie picia alkoholu to istnieje duże ryzyko przewlekania się zapalenia i szybkiego rozwoju marskości. Niekiedy przebiega gwałtownie jako piorunujące zapalenie wątroby i wówczas śmiertelność wśród objawów niewydolności wątroby dochodzi do 35%. Marskość rozwija się u 25 do 30% chorych z alkoholowym zapaleniem wątroby. Bezpośrednie przyczyny zgonu u alkoholików w schyłkowej fazie marskości:

• Niewydolność wątroby

• Masywne krwawienie z przewodu pokarmowego

• Towarzyszące zakażenia (pacjenci szczególnie predysponowani)

• Zespół wątrobowo-nerkowy występujący po rzucie alkoholowego zapalenia wątroby

• Rak wątrobowokomórkowy (3-6% przypadków)

XIV. Wymień patomechanizmy polekowego uszkodzenia wątroby

1. Bezpośrednie toksyczne działanie substancji chemicznych na struktury wątroby

2. Pośrednie toksyczne działanie.

• Konwersja ksenobiotyków do aktywnych toksyn.

• Odpowiedź immunologiczna wywołana pojawieniem się nowych związków immunogennych, np. po połączeniu się lekarstwa z białkiem komórkowym).

1. Morfologiczne formy polekowego i toksycznego uszkodzenia wątroby

• drobnokropelkowe stłuszczenie - tetracykliny, salicylany, etanol

• grubokropelkowe stłuszczenie - etanol, metotreksat, amiodaron

• martwica części centralnych zrazików - paracetamol, bromobenzen, CCl_4, halotan, ryfampicyna

• rozlana lub masywna martwica - zatrucie muchomorem sromotnikowym, halotan, paracetamol, izoniazyd, metyldopa

• ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby - izoniazyd, metyldopa, nitrofurantoina, fenytoina

• włóknienie i marskość - etanol, metotreksat, amiodaron

• tworzenie ziarniniaków - sulfonamidy, metyldopa, chinina, fenylobutazon, hydralazyna, allopurinol

• cholestaza - steroidy anaboliczne, chloropromazyna, erytromycyna, doustne środki antykoncepcyjne, związki arsenu

• choroba wenookluzyjna - leki cytotoksyczne

• zakrzepica żył wątrobowych lub żyły wrotnej - estrogeny, doustne środki antykoncepcyjne, leki cytotoksyczne

• peliosis hepatis (prosowate wylewy krwawe) - steroidy anaboliczne, doustne środki antykoncepcyjne, danazol

• gruczolak - doustne środki antykoncepcyjne

• rak wątrobowokomórkowy - polichlorek winylu, aflatoksyny, Thorotrast (środek kontrastowy)

• rak z dróg żółciowych - Thorotrast

• mięsak naczyniowy - polichlorek winylu, związki arsenu, Thorotrast

XV. Żółtaczka a cholestaza - definicje, patomechanizm, różnice

1. Cholestaza - stan zastoju żółci, spowodowany zaburzeniem funkcji wydzielniczej hepatocytów albo zwężeniem dróg żółciowych. Ogólnoustrojowa retencja nie tylko bilirubiny, ale także innych substancji normalnie wydalanych z żółcią (zwłaszcza kwasów żółciowych i cholesterolu)

2. Żółtaczka jest objawem zaburzeń przemiany i wydzielania bilirubiny, polegającym na zażółceniu skóry, błon śluzowych i twardówek. Występuje przy stężeniu bilirubiny >2 mg/dl. Patomechanizm: nadmierna produkcja bilirubiny, zmniejszony wychwyt bilirubiny przez wątrobę, zmniejszone sprzęganie bilirubiny z kwasem glukuronowym, zmniejszone wydalanie dwuglukuronianów bilirubiny przez wątrobę, zaburzony przepływ żółci (wewnątrz- lub zewnątrzwątrobowy)

XVI. Podział żółtaczek według kryterium patomechanizmu powstania

Żółtaczka na tle nadmiernej podaży bilrubiny niezwiązanej

Żółtaczka hemolityczna:

• Nieprawidłowa budowa lub skład enzymatyczny erytrocytów (dziedziczna sferocytoza, owalocytoza, niedobór enzymów glikolizy).

• Hemoglobinopatie (talasemia, niedokrwistość sierpowata)

• Przeciwciała przeciw erytrocytom,

• Czynniki biologiczne nieimmunologiczne (jad węży, żmii, owadów, pająków, toksyny bakteryjne, malaria)

• Hemolizyny chemiczne, leki

• Hipersplenizm

• DIC

Żółtaczka niehemolityczna:

• „shunt bilirubinemia” (tworzenie nadmiernej ilości bilirubiny z ominięciem zasadniczego typu przemiany)

Żółtaczka z nadmiarem bilirubiny niesprzężonej, bez zwiększonej jej podaży, odzwierciedlającą nieprawidłową czynność wątroby:

na tle utrudnienia kontaktu bilirubiny z hepatocytem

• Choroba Gilberta

• Hiperbilirubinemia po przebytym WZW

• Zatrucie paprotnikiem samczym

na tle niedostatecznej aktywności transferazy glukuronylowej

• Żółtaczka noworodków

• Choroba Criglera - Najjara

• W przebiegu leczenia nowobiocyną

Żółtaczka z bilirubiną sprzężoną:

Zastój żółci na poziomie hepatocytu lub kanalików żółciowych jest jedynym zaburzeniem czynności wątroby

• Choroba Dubina i Johnsona

• Choroba Rotora

• Łagodny nawracający zastój żółci

Zastój żółci na poziomie hepatocytu lub kanalików żółciowych jest dominującym zaburzeniem czynności wątroby, towarzyszą mu nieznaczne odchylenia biochemiczne i koagulologiczne

• Leki

• Idiopatyczna żółtaczka ciążowa

• Żółtaczka sercowa (NKP)

• Żółtaczka septyczna

Zastój żółci jest na poziomie hepatocytu lub kanalików żółciowych jest jednym z zaburzeń czynności wątroby, towarzyszą mu odchylenia biochemiczne i koagulologiczne o znacznym nasileniu

• WZW

• Zapalenie wątroby noworodków

• Poalkoholowe zapalenie lub stłuszczenie wątroby

• Toksyczne uszkodzenie wątroby

• Marskości nie żółciowe

• Żółtaczka sercowa

• Żółtaczka septyczna

Utrudnienie przepływu żółci przez przewody żółciowe wewnątrzwątrobowe

• Atrezja wrodzona

• Marskość żółciowa pierwotna

• Choroby rozplemowe z nacieczeniem dróg bramnożółciowych

Utrudnienie przepływu żółci przez przewody żółciowe zewnątrzwątrobowe

• Niedrożność wrodzona

• Rak naciekający lub zamykający przewody żółciowe

• Kamica żółciowa

• Glistnica

• Stwardniające zapalenie dróg żółciowych

• Zbliznowacenie po urazie, owrzodzeniu, operacji

XVII. Co to jest cholestaza? Podaj diagnostykę i znaczenie rokownicze w chorobach wątroby

1. Definicja: Stan zastoju żółci, spowodowany zaburzeniem funkcji wydzielniczej hepatocytów albo zwężeniem dróg żółciowych.

2. Cechy cholestazy laboratoryjne:

• Krew: fosfataza zasadowa, cholesterol, kwasy żółciowe, GGTP, AspAT, AlAT

• Mocz: zawiera glukuronian bilirubiny, nie zawiera urobilinogenu

• Kał: odbarwiony

3. Objawy: świąd skóry i zażółcenie skóry, zaburzenia trawienia i wchłaniania tłuszczów oraz witamin A, D i K. Ponadto mogą wystąpić bradykardia, zmiany zwyrodnieniowe narządów miąższowych oraz ksantomaty skórne będące wynikiem wtórnej hiperlipidemii i zaburzonego wydzielania cholesterolu.

4. Znaczenie rokownicze cholestazy - przedłużająca się cholestaza mechaniczna prowadzi do ogniskowej destrukcji miąższu z następowym powstaniem tzw. jeziorek żółciowych zawierających żółć i resztki rozpadłych hepatocytów. Następnie dochodzi do włóknienia rozpoczynającego się w przestrzeniach wrotnych, stopniowo rozprzestrzeniającego się i fragmentującego miąższ wątroby, aż do powstania tzw. marskości żółciowej i niewydolności wątroby.

XVIII. Opisz różnicowanie cholestazy i żółtaczek. Uzasadnij potrzebę takiego różnicowania.
























































(-)










(-) (-) AMA (+)






Ponieważ zamknięcie pozawątrobowych dróg żółciowych może być często skorygowane chirurgicznie, konieczne jest szybkie i prawidłowe rozpoznanie. Niezbędne jest ono również w przypadku chorób dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych lub stanów zaburzonej czynności wydzielniczej komórek wątrobowych (co jest określane wspólnym mianem wewnątrzwątrobowego zastoju żółci), które nie mogą być operowane (z wyjątkiem przeszczepienia wątroby), ponieważ stan pacjenta wskutek zabiegów chirurgicznych może się pogorszyć. Dlatego też istnieje konieczność szybkiego ustalenia prawidłowego rozpoznania przyczyny żółtaczki i zastoju żółci.

XIX. Cholestaza: etiologia i patomechanizm

1. Etiologia cholestazy zewnątrzwątrobowej:

• Zatkanie dróg żółciowych przez złóg albo skrzep krwi.

• Nowotworowe zwężenie dróg żółciowych (neo pęcherzyka i dróg żółciowych, brodawki Vatera).

• Nienowotworowe zwężenie dróg żółciowych (pooperacyjne, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych)

• Choroby trzustki (neo, guzy zapalne, torbiele, przewlekłe zapalenie).

• Choroby dwunastnicy (uchyłki, choroba Crohna, neo).

• Ucisk lub naciek na drogi żółciowe z zewnątrz (węzły chłonne powiększone w przebiegu chorób infekcyjnych i neo, guzy innych narządów).

2. Etiologia cholestazy wewnątrzwątrobowej:

• Zaburzenie formowania i wydzielania żółci albo przeszkody w drogach żółciowych wewnątrzwątrobowych (ostre zapalenie watroby, niezapalne choroby wątroby, np. marskość żółciowa, neo, leki, np. chlorpromazyna, substancje toksyczne, np. alkohol).

3. Cholestaza metaboliczna:

• Jest wywołana zaburzeniami metabolicznymi wewnątrzzrazikowymi i obejmuje choroby o nieznanej etiologii (np. cholestaza ciężarnych, rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa, cholestaza w niektórych chorobach zakaźnych).

Patomechanizm: w wyniku działania ww. czynników dochodzi do zastoju żółci i objawów cholestazy

XX. Opisz udział doustnych środków antykoncepcyjnych w patologii wątroby.

Doustne środki antykoncepcyjne mogą powodować:

• Cholestazę

• Zakrzepicę żył wątrobowych lub żyły wrotnej

• Peliosis hepatis

• Gruczolaka

• Raka wątrobowokomórkowego

XXI. Histoklinika ostrego zapalenia trzustki

1. Definicja:

OZT jest zapalną chorobą trzustki, spowodowaną przez wewnątrztrzustkowe uczynnienie enzymów trzustkowych i samostrawienie miąższu.

2. Główne czynniki etiologiczne:

• choroby dróg żółciowych

• alkoholizm( z reguły po wielu latach nałogu)

• 10% stanowią inne przyczyny:

• nowotwory

• pasożyty

• ciała obce

• pancreas divisum

• pancreas annulare

• leki: azatiopryna, merkaptopuryna, tetracykliny, metronidazol, furosemid, sulfonamidy, ranitydyna, acetaminofen, erytromycyna

• urazy

• hiperlipoproteinemia

• hiperkalcemia

• infekcje takie jak świnka, WZW A i B, cytomegalia, mononukleoza, HIV, mykobakteriozy, leptospirozy,

• ostre niedokrwienie trzustki (wstrząs, zapalenie naczyń w toczniu trzewnym, guzkowe zap. tętnic)

• 10% idiopatycznie

3. Klinicznie:

• ból w nadbrzuszu promieniujący do pleców

• nudności, wymioty

• mogą występować objawy otrzewnowe

• rzadko objawy Cullena i Grey-Turnera

• spadek ciśnienia i tachykardia w cięższych przypadkach

4. Laboratoryjnie:

• leukocytoza

• podwyższony hematokryt

• hiperglikemia

• hipoalbuminemia

• nieprawidłowe testy wątrobowe

• wzrost amylazy po 12h ,utrzymuje się 48-72h

• wzrost lipazy utrzymuje się do 7-10 dnia

• Wzrost CRP w surowicy

• w cięższych przypadkach również hipokalcemia

• 25% ma ciężki przebieg z powikłaniami, otyłość pogarsza rokowanie

5. Morfologia:

• ogniskowa martwica enzymatyczna tkanki tłuszczowej (Balser) śródtrzustkowej i okołotrzustkowej a nawet podskórnej

• w postaci martwiczo-krwotocznej makroskopowo trzustka jest pstra, pola ciemnoczerwonych wylewów krwawych przemieszane z szarożółtawymi obszarami martwicy tkanki tłuszczowej (Balser)

6. Mikroskopowo:

• w ostrym śródmiąższowym zapaleniu( jest to lżejsza postać zapalenia) zmiany ograniczone do obrzęku zrębu gruczołu i ogniskowej martwicy tk. tłuszczowej

• w postaci martwiczo-krwotocznej zmiany martwicze zrazików, przewodów i wysepek Langerhansa

• krwotoki( bo uszkodzenie naczyń przez elastazę)

• rozległe ogniska martwicy tk. tłuszczowej =>nacieki neutrofili a następnie piankowatych makrofagów i limfocytów

• wczesnym zjawiskiem jest odkładanie soli wapnia w obszarach martwicy

7. Powikłania:

• w ciągu pierwszego tygodnia może wystąpić niewydolność wielonarządowa

• zapaść sercowo-naczyniowa (bo krwotoki, wysięki do przestrzeni zaotrzewnowej, zawał m. sercowego)

• powikłania płucne (hipoksemia, niedodma, płyn w jamie opłucnej a nawet ciężka niewydolność oddechowa - ARDS)

• niewydolność nerek (bo spadek ciśnienia krwi i ostra martwica cewek nerkowych)

• 40-60% wtórna infekcja zmienionego martwiczo miąższu (zwykle bakterie Gram(-) z przewodu pokarmowego)

• powikłania późne - po 2 tygodniu choroby (torbiele rzekome, ropnie, krwawienie z wrzodów żołądka, encefalopatia trzustkowa, retinopatia, przetoki trzustkowo-okrężnicze, pęknięcie śledziony)

XXII. Patomechanizm zgonu w ostrym zapaleniu trzustki

Patrz powikłania ↑.

Śmiertelność w OZT wynosi 20-40% i jest spowodowana głównie wstrząsem, wtórną posocznicą brzuszną i zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).

XXIII. Kamica pęcherzyka żółciowego: czynniki ryzyka i powikłania

1. Czynniki ryzyka tzw. 5 P (płeć piękna, płodna, pulchna, po 40), czyli 4F

Dla kamieni cholesterolowych:

• płeć (2 x częściej u kobiet)

• wiek (często po 40stym roku życia)

• hiperestrogenizm (ciąża i doustne środki antykoncepcyjne - zwiększają wychwyt i syntezę cholesterolu)

• otyłość, gwałtowne odchudzanie, zażywanie clofibratu (zwiększają wydzielanie cholesterolu w żółci)

• zastój żółci w pęcherzyku (neurogenny lub hormonalny)

• czynniki dziedziczne

Dla kamieni barwnikowych:

• zespoły hemolityczne (podwyższone stężenie bilirubiny niezwiązanej w żółci)

• zakażenia dróg żółciowych bakteriami rozkładającymi glukuronian bilirubiny

• schorzenia przewodu pokarmowego (choroba Leśniowskiego-Crohna, wycięcie jelita krętego lub zespolenia omijające, niewydolność trzustki w przebiegu mukowiscydozy)

Choroba dość powszechna- ok.10-20% dorosłych

2. Powikłania:

Najważniejsze powikłania w następstwie zatkania przewodu pęcherzykowego lub żółciowego wspólnego:

• wodniak /ropniak pęcherzyka żółciowego

• cholestaza i żółtaczka mechaniczna

• rzadko przetoka pęcherzykowo-dwunastnicza

• sprzyja także ropnym zakażeniom wstępującym nawet z tworzeniem się żółciopochodnych ropni wątroby

• ostre zapalenie pęcherzyka

• przewlekłe zapalenie pęcherzyka (jest również czynnikiem sprzyjającym powstaniu samej kamicy)

• przewlekły stan zapalny pęcherzyka z kamicą jest uważany za stan przedrakowy=> ryzyko raka

• zapalenie trzustki

• nadżerka i zamknięcie światła jelita

XXIV. Kamica pęcherzyka żółciowego: powikłania i zejścia z uwzględnieniem obrazu histologicznego

1. Powikłania:

Wodniak

Żółć zostaje wchłonięta, a prawidłowy nabłonek zmienia się w nabłonek wydzielający śluz. Pęcherzyk wypełnia się klarownym śluzem. Błona śluzowa gładka, ściana scieńczała.

Cholestaza

Obraz morfologiczny zależy od nasilenia, długości trwania i poziomu bloku w przepływie żółci. W wyłącznie wątrobowokomórkowej cholestazie krople barwnika w cytoplazmie hepatocytów, czasem zwyrodniene wodniczkowe lub pierzaste. W przypadkach zwężenia dróg żółciowych oprócz zmian w hepatocytach czopy żółci w poszerzonych kanalikach żółciowych, brązowe ziarnistości w komórkach Browicza - Kupffera, odczynowa proliferacja drobnych przewodzików żółciowych. Przedłużająca się cholestaza prowadzi do destrukcji miąższu z powstawaniem tzw. jeziorek żółciowych. Następnie włóknienie rozpoczynające się w przestrzeniach wrotnych stopniowo rozprzestrzeniające się i fragmentujące miąższ aż do marskości żółciowej.

Ostre zap. pęcherzyka

Pęcherzyk powiększony (2-3x) i napięty, jasnoczerwony lub plamisty a nawet sinawy bądź zielonkawy. Histologicznie cechy ostrego zapalenia z ogniskowymi owrzodzeniami błony śluzowej. Ściana obrzękła i przekrwiona z wysiękiem początkowo surowiczo-krwistym, następnie ropnym. Na błonie surowiczej wysięk włóknikowy lub włóknikowo-ropny. W ścianie zakrzepica drobnych naczyń => ogniskowa martwica z owrzodzeniami błony śluzowej => zgorzelinowe zapalenie pęcherzyka żółciowego (z możliwą perforacją). Wtórne zakażenie najczęściej bakteriami jelitowymi może prowadzić do wypełnienia pęcherzyka ropą (ropniak).

Przewlekłe zapalenie

Pogrubienie, przerost błony mięśniowej, zwłóknienie ściany, różnie nasilony przewlekły naciek zapalny w błonie śluzowej i podśluzowej. Wpuklenia błony śluzowej w głąb ściany tworzą drobne torbielowate przestrzenie zwane zatokami Aschoffa-Rokitansky'ego .Wtórnie może dojść do zwapnienia ściany pęcherzyka (pęcherzyk porcelanowy) oraz rozwoju wodniaka.

Rak pęcherzyka żółciowego:

• najczęściej u kobiet w 7. dekadzie życia

• postać naciekająca (częściej) lub egzofityczna

• najczęściej w dnie lub szyjce pęcherzyka

• nacieka przez ciągłość przylegające fragmenty wątroby oraz przewód pęcherzykowy i inne drogi żółciowe

• daje przerzuty do węzłów chłonnych i wątroby oraz rozsiewa się w jamie otrzewnej

• zwykle jest to gruczolakorak podobny do innych gruczolakoraków przewodu pokarmowego

• rzadko rak gruczołowo-płaskonabłonkowy lub płaskonabłonkowy

• rokowanie niepomyślne, co wynika ze skrytego rozwoju maskowanego zwykle kamicą

2. Zejścia: przewlekłe zapalenie, pęcherzyk porcelanowy, rak pęcherzyka żółciowego

XXV. Definicja i patomechanizm marskości wątroby

1. Definicja: Marskość jest końcowym stadium przewlekłych chorób wątroby. Jej istotą jest fragmentacja miąższu wątroby na guzkowate obszary regenerujących hepatocytów przez łączące się pasma tkanki włóknistej z towarzyszącymi zaburzeniami architektoniki naczyniowej.

2. Patomechanizm:

Dla zachowania wydolności wątroby istotniejsze jest występowanie tzw. guzków osiowych, które zawierają zarówno drogi wrotno-żółciowe jak i żyły środkowe. Tylko wtedy krew dopływająca do wątroby zarówno z tętnicy wątrobowej jak i żyły wrotnej ma kontakt z hepatocytami co umożliwia zachowanie czynności wątroby. Inna sytuacja występuje w marskości z guzkami bezosiowymi (bez przestrzeni wrotnych i żył środkowych) stanowiących fragmenty zrazików. Kontakt krwi wrotnej z hepatocytami jest wtedy utrudniony z powodu niedopuszczania jej przez wpływającą do wątroby krew tętniczą pod większym ciśnieniem oraz istnienia tzw. wewnątrzwątrobowych przetok Ecka. Przetoki te powstają pomiędzy gałązkami żyły wrotnej a żyłami centralnymi z byłych naczyń zatokowych znajdujących się w powstałych przegrodach łącznotkankowych i krew wrotna omija czynny miąższ wątroby. Dopiero przy ponownej recyrkulacji krwi tętniczej, substancje z krwi wrotnej mogą być metabolizowane przez hepatocyty. Z kolei, powiększające się guzki regeneracyjne powodują ucisk na żyły podzrazikowe powodując powstanie nadciśnienia wrotnego. Głównym procesem patogenetycznym w powstawaniu marskości jest postępujące włóknienie. W marskości kolageny (I i III) są odkładane w zrazikach tworząc cienkie lub grube przegrody łącznotkankowe. Odkładaniu kolagenu w przestrzeniach Dissego towarzyszy utrata fenestracji komórek śródbłonkowych naczyń zatokowatych (tzw. kapilaryzacja naczyń zatokowatych), co szczególnie upośledza sekrecję protein z hepatocytów.

XXVI. Omów patomechanizm powstania w przebiegu marskości wątroby nadciśnienia wrotnego.

Tkanka łączna dzieli miąższ wątroby (fragmentacja), następuje odrost hepatocytów i tworzą się guzki, które powiększają się i uciskają żyły podzrazikowe (bo te są najbardziej podatne) => utrudnienie przepływu i wzrost ciśnienia w żyle wrotnej

XXVII. Marskość wątroby: patomechanizm żółtaczki, niedokrwistości i wrzodów żołądka

1. Żółtaczka

• nadmierny rozpad erytrocytów (hipersplenizm)

• zaburzenie wychwytu bilirubiny na biegunie naczyniowym (większa część krwi omija aktywny miąższ)

• marskości może towarzyszyć utrudnienie odpływu żółci

2. Niedokrwistość

Nadciśnienie wrotne zwiększa ciśnienie w żyle śledzionowej - następuje przekrwienie i powiększenie śledziony. Hipersplenizm staje się przyczyną niedokrwistości hemolitycznej + krwawienia z przewodu pokarmowego (wrzody)

3. Wrzody

Hipersekrecja kwasu żołądkowego, zniszczenie bariery śluzówkowej żołądka, zaburzenia żołądkowego przepływu krwi (przekrwienie bierne)

XXVIII. Rokowanie w marskości wątroby i patomechanizm śmierci

Marskość wątroby jest wyrokiem śmierci z opóźnieniem. Śmierć może być spowodowana:

• Postępującą niewydolnością wątroby

• Powikłaniem nadciśnienia wrotnego (krwotoki z żylaków przełyku)

• Powstaniem raka wątrobowokomórkowego

Ostatnio jednak pojawiają się prace o odwracalności tego procesu po wyeliminowaniu czynnika etiologicznego (np. całkowita abstynencja w marskości alkoholowej), jednak pacjent może umrzeć z powodu krwawienia z żylaków przełyku.

Rokowanie jest złe: nieleczona nieuchronnie prowadzi do zgonu. Zależy od czynnika etiologicznego, klinicznych i laboratoryjnych objawów marskości w momencie rozpoznania, aktywności zapalnej w badaniu histologicznym oraz możliwości leczenia. 5 lat przeżywa >90% chorych bez objawów niewyrównania, a wśród chorych z encefalopatią wątrobową lub nadużywających alkoholu odsetek ten jest bliski zeru.

XXIX. Żylaki przełyku w marskości wątroby: patomechanizm powstania i powikłania

W marskiej wątrobie krew częściowo omija aktywny miąższ i szuka drogi odpływu do niskociśnieniowych żył systemowych, układu żyły głównej górnej i dolnej.

Nadciśnienie wrotne => przecieki między krążeniem wrotnym a systemowym => rozszerzenie naczyń żylnych okolicy wpustowo-przełykowej.

Żylaki przełyku mogą być przyczyną masywnych krwotoków => śmierć z utraty krwi.

XXX. Histoklinika raka wątrobowokomórkowego wątroby

1. Charakterystyka ogólna:

• 90% przypadków raków pierwotnych wątroby

• na świecie jeden z najczęstszych nowotworów złośliwych( zwłaszcza Afryka, Azja)

• częściej u mężczyzn (działanie pochodnych testosteronu)

• częściej w starszym wieku (6.-7. dekada)

• częściej u osób zarażonych HBV!!! (u nosicieli 200 razy częściej i w młodszym wieku)

2. Powstaniu raka sprzyjają również:

• przewlekła infekcja HCV

• nadmierne spożywanie alkoholu

• marskość

• aflatoksyny w pożywieniu

• nitrozaminy

• długotrwałe stosowanie przez kobiety hormonalnych środków antykoncepcyjnych

3. Często pierwszym objawem jest szybko rozwijające się wodobrzusze. Oprócz tego stany podgorączkowe, ból, utrata masy ciała.

U chorych wykrywa się alfa-fetoproteinę w surowicy krwi.

4. Makroskopowo:

• 3 postacie: guzowata, rozległy naciek, rozsiane liczne drobne guzki

• barwa zielonkawo-szarawa

• miękki, bo przeważnie mało zrębu

• widoczne są liczne wylewy krwawe (mogą być źródłem śmiertelnego krwotoku do jamy otrzewnej)

• łatwo wnika do wewnątrzwątrobowych rozgałęzień żyły wrotnej

5. Mikroskopowo:

• w dobrze i średnio zróżnicowanych guzach komórki neo przypominają hepatocyty i układają się w beleczki lub zraziki

• w nisko zróżnicowanych są pleomorficzne, dziwaczne, olbrzymie lub też dobrze zróżnicowane

• w cytoplazmie komórek wyżej zróżnicowanych guzów można czasem stwierdzić żółć, glikogen, lipidy oraz kwasochłonne ciałka wtrętowe

• typ włóknisto-blaszkowy występuje najczęściej u młodych dorosłych i rokuje lepiej. Pojedynczy twardy guz, poprzedzielany włóknistymi pasmami. Zbudowany z dużych wielokształtnych komórek ułożonych w małe gniazda lub sznury porozdzielane równolegle przebiegającymi pasmami kolagenowymi

Poza ostatnim typem rokowanie jest złe (przeżycie - kilka miesięcy)

XXXI. Wymień trzy najczęstsze nowotwory wątroby, z uwzględnieniem wieku dziecięcego i dorosłego

1. Haemangioma(naczyniak krwionośny jamisty) ???

2. Carcinoma hepatocellulare (dorośli zwykle starsi)

3. Hepatoblastoma u dzieci

XXXII. Epidemiologia, obraz kliniczny i histologiczny oraz rokowanie: w raku wątrobowokomórkowym i w hepatoblastoma.

Rak wątrobowokomórkowy (carcinoma hepatocellulare - HCC)

Epidemiologia:

-stanowi ok. 90% wszystkich przypadków pierwotnych raków wątroby

-częściej u M niż u K

-głównie w 6-7 dekadzie życia

-związek z infekcją HBV ( w krajach gdzie nosicielstwo HBV jest większe - ryzyko wystąpienia HCC jest 200 razy większe i wtedy stwierdza się go w młodym wieku 20-40 lat, często bez towarzyszącej marskości; w krajach gdzie nosicielstwo HBV jest niskie rak występuje najczęściej w wieku 50-60 lat i towarzyszy mu marskość)

Przyczyny:

-przewlekłe zapalenie wątroby wywołane HBV

-przewlekłe zapalenie wątroby wywołane przez HCV

-marskość wątroby

-hepatokarcinogeny środowiskowe: aflatoksyny w pożywieniu, nitrozaminy, związki chlorowe

-przewlekłe spożywanie alkoholu w dużych dawkach

-czynniki dietetyczne: długotrwała dieta uboga w cholinę i metioninę

-czynniki hormonalne: działanie pochodnych testosteronu u M, stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych u K

Obraz histologiczny:

Makroskopowo:

- może występować w 3 postaciach:

*guzowatej (raki jednoogniskowe)

*rozległego nacieku (raki rozległe inwazyjne)

*rozsianych licznych drobnych guzków (raki wieloogniskowe)

-zmiana barwy zielonkawo-szarawej, zawiera mało zrębu, miękka

-liczne wylewy krwawe

-silne powinowactwo do naciekania rozgałęzień wewnątrzwątrobowych żyły wrotnej - w poszerzonych ich światłach „glistowate” masy nowotworowe

Mikroskopowo:

-w dobrze i średnio zróżnicowanych guzach kom. nowotworowe przypominają hepatocyty i układają się w beleczki lub zraziki (typ beleczkowy - najczęstszy i typ zrazikowy)

- w nisko zróżnicowanych guzach kom. pleomorficzne, dziwaczne, olbrzymie lub drobne niezróżnicowane

- w cytoplazmie kom. można stwierdzić żółć, glikogen, lipidy, kwasochłonne ciałka wtrętowe

-typ włóknisto blaszkowy

*najczęściej u młodych dorosłych

*pojedynczy twardy guz (carcinoma „scirrhosum”) poprzedzielany włóknistymi pasmami

*zbud. z dużych wielokształtnych kom. ułożonych w małe gniazda lub sznury porozdzielane równolegle przebiegającymi pasmami kolagenowymi

Obraz kliniczny:

-gwałtowne powiększenie się wątroby

-nagłe zwiększenie się wodobrzusza

-pojawienie się krwistego płynu w jamie otrzewnowej

-gorączka

-ból

-podwyższenie poziomu alfa -fetoproteiny (ale nie jest to marker swoisty ale stężenie > 1000ng/ml rzadko występuje w innych schorzeniach)

Rokowanie:

-rokowanie złe we wszystkich typach (oprócz typu włóknisto blaszkowego

-średnie przeżycie - 7 m-cy

-śmierć może być skutkiem

*nasilonego wyniszczenia (cachexio)

*krwawienia z żołądka czy jelit lub z żylaków przełyku

*niewydolności wątroby ze śpiączką wątrobową

*pęknięcia guza z krwotokiem

-leczenie - chirurgiczne usunięcie guzów

-odsetek wznów - 60 % przy 5-letnim okresie obserwacji

-szanse wyleczenia większe tylko u chorych, u których nie stwierdza się rozsiewu poza wątrobę, a raka wycięto przypadkiem w czasie przeszczepienia wątroby wykonywanego z powodu schyłkowej fazy innej choroby

-typ włóknisto blaszkowy cechuje się lepszą prognozą po resekcji niż pozostałe typy HCC

Wątrobiak płodowy (hepatoblastoma)

Epidemiologia:

-nowotwór typu zarodkowego wczesnodziecięcego wieku (65-75% guzów <2 r.ż.)

Obraz histologiczny:

-najczęściej guz pojedynczy

-gładki lub policykliczny obrys

-średnica 5-20 cm

-na przekroju guzki porozdzielane pasmami tk. łącznej

-2 typy:

1) nabłonkowy -zbudowany z małych wielobocznych płodowych kom. lub mniejszych embrionalnych kom. tworzących zraziki, cewki lub brodawkowate struktury odzwierciedlające rozwój wątroby

2) mieszany nabłonkowy i mezenchyma lny - oprócz elementu nabłonkowego zawiera ogniska różnicowania w tk. włóknistą, chrzęstną, kostną i mięśniową poprzecznie prążkowaną

Obraz kliniczny:

-w badaniach klinicznych: anemia, hipoglikemia, czasami trombocytopenia

-zwykle wzrost poziomu alfa-fetoproteiny

Rokowanie:

-leczenie z wyboru - resekcja guza

-długoletnie przeżycia sięgają 30-40%

XXXIII. Histoklinika raka trzustki

-rak zewnątrzwydzielniczej części gruczołu

-nowotwór o rosnącej częstości i umieralności

-wysoka śmiertelność -większość chorych umiera w ciągu kilku miesięcy od rozpoznania

-zwykle wykrywany zbyt późno, tylko 10-30% chorych może być operowanych metodą Whipple'a ale i tak u większości z nich w ciągu 2 lat rozwijają się przerzuty lub miejscowa wznowa

-występuje głównie u ludzi starszych - 60-80 r.ż

-M częściej niż K

-u 80% chorych cukrzyca, która jest skutkiem raka

-mutacja w genach K-RAS i CDKN24

Czynniki ryzyka:

-5-10% przypadków raka trzustki stanowi rodzinny rak trzustki często skojarzony z zespołami o podłożu genetycznym takimi jak: rodzinne zapalenie trzustki, zesp. Lynpcha typu II, Gardnera czy zesp. znamion dysplastycznych

-stan po cholocystektomii i częściowej resekcji żołądka

- dieta wysokokalorycznej, bogatej w tłuszcze i w białka pochodzenia zwierzęcego

-dym tytoniowy

-osoby zawodowo narażone na kontakt z czynnikami chemicznymi (przemysł rafineryjny, drzewny, gumowy, drukarnie, pralnie chemiczne)

Morfologia:

-60-70% raków wywodzi się z głowy trzustki, 5-10 % z trzonu i 10-15% z ogona, w 20% nowotwór jest rozprzestrzeniony i obejmuje cały gruczoł

-większość zmian to gruczolakoraki wywodzące się z nabłonka przewodów

-mogą wydzielać śluz

-mogą posiadać włóknisty zrąb

-mają wygląd ziarnistych, bladoszarych, twardych mas

-we wczesnych stadiach nowotwór nacieka otoczenie

-desmoplazja - tworzenie zbitego, włóknistego podścieliska zawierającego kolagen typu I i V i fibronektynę

raki wywodzące się z głowy trzustki

-zajęty region brodawki, zamykający wypływ żółci

-możliwe owrzodzenie guza obejmujące śluzówkę dwunastnicy

-u ½ chorych rozdęcie rozwidlenia układu przewodów drzewa żółciowego

-naciekają tk. tłuszczową zaotrzewnową otaczającą naczynia krezkowe i splot nerwowy

raki trzonu i ogona trzustki

-nie kolidują z przewodami żółciowymi (dlatego początkowo nieme)

-mogą osiągać duże rozmiary

-rozprzestrzeniają się do przestrzeni zaotrzewnowej, naciekając przylegające nerwy, a niekiedy śledzionę, nadnercza, kręgosłup, poprzecznicę, żołądek

-często zajęte węzły okołotrzustkowe, żołądkowe, krezkowe, sieciowe i zlokalizowane we wnęce wątroby

-wątroba powiększona i zawiera przerzuty

-odległe przerzuty w płucach i kościach

Mikroskopowo - niezależnie od lokalizacji:

-raki gruczołowe (adenocarcinoma) o wysokim, pośrednim lub niskim stopniu zróżnicowania

-dominuje różnicowanie cewkowe, natomiast brodawkowate jest bardzo rzadkie

-wydzielina śluzowa lub nieśluzowa

-nabłonek rakowy wyścielający cewki cylindryczny lub sześcienny, z reguły jednowarstwowy

-komórki o obfitej jasnej cytoplazmie zawierają jądra nieregularnego kształtu, nadbarwliwe, często z wyraźnymi jąderkami

-cewki nowotworowe różnej wielkości (często duże)

-w guzach rozprzestrzeniających się do otaczających trzustkę tkanek prawie zawsze inwazja około- i wewnątrz nerwów

-ok. 10 % przypadków raki anaplastyczne olbrzymiokomórkowe, mieszane gruczołowo-płaskonabłonkowe i śluzo twórcze

-raki z komórek zrazikowych trzustki (carcinoma acinocellulare) - występuje bardzo rzadko, wyróżnia się 4 typy histologiczne: acinarny, lity, gruczołowy, beleczkowaty

-w trzustce może powstać pierwotnie rak drobnokomórkowy

Klinika:

-rak zwykle niemy, dopóki naciek nie obejmuje sąsiednich struktur

-później ból w nadbrzuszu, określany jako silny, tępy lub tzw. półpasiec rzekomy, spowodowany naciekaniem nerwów

-złe samopoczucie, depresja

-utrata masy ciała

-brak apetytu

-osłabienie

-żółtaczka zaporowa (mechaniczna) - w raku głowy trzustki

-spontanicznie pojawiające się zmiany zakrzepowo - zatorowe (objaw Trousseau - spowodowany wydzielaniem przez kom. raka PAF i prokoagulantów) = wędrujące zakrzepowe zapalenie żył - głównie w raku ogona i trzonu

-podwyższenie stężenia w surowicy antygenu rakowo-płodowego [CEA] i antygenu CA 19-9 (nie są to markery swoiste dla raka trzustki)

W trzustce bardzo rzadko mogą wystąpić nowotwory nienabłonkowe - najczęściej leiomyosarcoma oraz pierwotne Chłoniami trzustki. Trzustka możeb być siedliskiem nowotworów przerzutowych, najczęściej raka sutka, płuca, nerki, czerniaka skóry.

XXXIV. Podaj przyczyny martwicy wątroby opisz mechanizm powstawania.

• Każde znaczące uszkodzenie wątroby może powodować martwicę hepatocytów

• martwica skrzepowa - najczęściej niedokrwienna - komórki ulegają mumifikacji, słabiej wybarwiają się, a jądra często ulegają lizie.

• martwica rozpływna - hepatocyty wskutek działania sił osmotycznych mogą obrzmiewać i pękać

• śmierć komórki w mechanizmie toksycznym lub immunologicznym następuje w wyniku apoptozy

• Martwica często wykazuje dystrybucję strefową:

• Martwica części centralnych - najczęstsza - martwica hepatocytów otaczających końcowe żył wątrobowe. Jest ona charakterystyczna dla niedokrwiennej martwicy (wstrząs, ostre przekrwienie bierne) i zatruć (czterochlorkiem węgla, bromobenzenem i paracetamolem).

• Czysta martwica strefy pośredniej zdarza się bardzo rzadko - bywa opisywana w przypadkach żółtej febry.

• Martwica strefy obwodowej może wystąpić w rzucawce porodowej.

W większości innych przyczyn uszkodzeń wątroby stwierdza się mieszany obraz zapalenia i martwicy hepatocytów.

• Martwica może być ograniczona do:

• rozsianych pojedynczych hepatocytów zrazików ( martwica ogniskowa)

• lub do tworzących obramowanie przestrzeni wrotnych (tzw.interface hepatitis).

• W ciężkich uszkodzeniach (zapaleniach) wątroby pasma martwicy hepatocytów mogą łączyć:

• przestrzenie wrotne,

• przestrzenie wrotne z żyłami centralnymi

• lub okolice żył centralnych sąsiadujących zrazików (martwica pomostowa).

• Martwicy całych zrazików ( martwica submasywna) lub większości miąższu wątroby (martwica masywna) zwykle towarzyszy niewydolność wątroby.

12

żółtaczka

Bilirubina całkowita i bezpośrednia (sprzężona), ALT, AST, ALP, PT, GGTP, albumina

- hiperbilirubinemia sprzężona (bilirubina bezpośrednia >25%)

- nieprawidłowe wyniki innych badań biochemicznych czynności wątroby

- hiperbilirubinemia niesprzężona (bilirubina bezpośrednia <25%)

- wyniki innych badań biochemicznych czynności wątroby prawidłowe

Możliwe przyczyny:

- leki (ryfampicyna, probenecyd)

- zespół Gilberta, zespół Criglera i Najjara

- hemoliza, nieskuteczna erytropoeza

Typ wątrobowo-komórkowy

ALP >2 x ggn (górna granica normy)

ALT ≤1 x ggn

Lub ALT/ALP ≥5

Typ cholestatyczny

ALP ≥2 x ggn

ALT≤1 x ggn

Lub ALT/ALP ≤2

Hiperbilirubinemia sprzężona

USG

- badania wirusologiczne: anty-HAV IgM, HBsAg, anty-HBc, RNA HCV

- panel toksykologiczny, stężenie paracetamolu w surowicy

- ceruloplazmina (u chorych <40 r.ż.)

- ANA, SMA, anty-LKM1

- elektroforeza białek surowicy

Przewody żółciowe poszerzone (cholestaza zewnątrzwątrobowa)

Przewody żółciowe nieposzerzone (cholestaza wewnątrzwątrobowa)

- badania serologiczne: AMA, serologia zapaleń wątroby WZW typu A, CMV, EBV

- sprawdź, jakie leki przyjmuje chory

TK/ECPW

Dodatkowe badania wirusologiczne: DNA CMV, antygen kapsydowy EBV, anty-HDV (jeśli wskazane),

anty-HEV IgM (jeśli wskazane)

Biopsja wątroby

Biopsja wątroby lub ECPW

Biopsja wątroby

---