Genetyka kliniczna - opracowanie giełdy.

1. Anomalie chromosomów:

Aberracje chromosomowe - mutacje obejmujące duże fragmenty chromosomów, widoczne w mikroskopie świetlnym.

Podział:

• aberracje liczbowe - komórki somatyczne zawierają nieprawidłową liczbę prawidłowych chromosomów

• aberracje strukturalne - komórki somatyczne zawierają jeden lub kilka nieprawidłowych chromosomów

♦ aberracje mogą dotyczyć chromosomów płci oraz autosomów

♦ mogą być wynikiem mutacji powstałej w komórkach rozrodczych u któregoś z rodziców lub u odleglejszego przodka

♦ mogą powstać w wyniku mutacji somatycznej - aberracja występuje tylko w częśi komórek

Aberracje liczbowe:

poliploidia - liczba chr. stanowi wielokrotoność liczby haploidalnej

aneuploidia - liczba chr. nie stanowi wielokrotności liczby haploidalnej

Przykłady:

• 92, XXYY - tetraploidia

• 69, XXY - triploidia

• trisomie: 21, 18, 13

• zespół Klinefeltera

• zespół Turnera

Aberracje strukturalne:

• powstają w wyniku złamań chromosomów

translokacje - przemieszczenie się materiału chromosomowego miedzy chromosomami

• translokacje wzajmne - wymiana pomiędzy dystalnymi, w stosunku do miejsc złamań, fragmentami dwóch chromosomów; nosiciel translokacji zrównoważonej jest zdrowy , ale może wytwarzać niezrównoważone chromosomowo gamety

• fuzje centryczne = translokacje robertsonowskie - dwa chromosomy akrocentryczne łączą się ze sobą krzyżowo w wyniku złamań powstałych zawsze w centromerze lub blisko niego; najczęstsza jest fuzja centryczna 13 i 14 chr.; druga co do częstości - 14 i 21 chr.

• translokacje insercyjne - niezbędne są tu 3 złamania w jednym lub w dwóch chr.; jeżeli dohodzi do translokacji między dwoma chr. powstaje delecja fragmentu jednego chr., który zostaje przeniesiony do miejsca złamania w drugim chr.

delecje - brak jakiejkolwiek części chr.

• chromosomy pierściniowe - złamania występują w obu ramionach chromosomu: utrata terminalnych fragmentów chromosomu, a proksymalne, lepkie końce łączą się tworząc pierścień

duplikacje - obecność dodatkowej kopii fragmentu chr.

inwersje - dwa złamania w chromosomie i odwrócenie fragmentu o 180°

• paracentryczne - nie obejmują centromeru

• pericentryczne - obejmują centromer

izochromosomy - nieprawidłowe chromosomy, które mają delecję jednego, a duplikację drugiego ramienia; np. izochromosom długich ramion chr. X - najczęstszy u żywo urodzonych, jest przyczyną zespołu Turnera; u żywo urodzonych występują też izochromosomy Y; izochromosmy innych chromosomów są zazwyczaj przyczyna poronień samoistnych

fragmenty centryczne - dodatkowe, małe, zazwyczaj metacentryczne fragmenty chromosomowe

2. Zespół Turnera:

→ + seminaria rok VI

• 45,XO

• 1:5000 urodzeń dziewczynek; w momencie poczęcia częstość jest znacznie większa, ale 99% przyp. ulega samoistnemu poronieniu

• etiologia:

• monosomia chromosomu X może być wynikiem braku rozdziału chromatyd u któregoś z rodziców

• 80% przyp. - obecny tylko matczyny chromosom X (błąd nastąpił w trakcie spermatogenezy lub po zapłodnieniu)

• 50% pacjentek - kariotyp 45,XO

• 24% mozaikowtość

• 17% - izochromosom długich ramion X

• 7% - chromosom pierścieniowy X

• 4% - mozaikowatość z drugą linią komórkową zawierającą chromosom Y; istnieje tu podwyższone ryzyko rozwoju gonadoblastoma, dysgerminoma → zalecane usunięcie gonad

• 2% - delecja ramion krótkich X

• delecja ramion krótkich X jest związana z fenotypem zespołu Turnera, samych ramion długich - z wystąpieniem pasm łącznotkankowych w miejscach jajników bez towarzyszących dysmorfii

• ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Turnera = ryzko populacyjne

• cechy kliniczne:

• nadmiar skóry w okolicy karku oraz obecność obwodowych obrzęków limfatycznych u noworodka

• często rozpoznanie stawiane jest później - podczas diagnostyki niskiego wzrostu lub pierwotnego braku miesiączki

• niedobór wzrostu przy prawidłowych proporcjach ciała jest widoczny od wczesnego dzieciństwa, nie występuje skok pokwitaniowy i wzrost ostateczny w przyp. nieleczonych = max. 145 cm

• szeroka klatka piersiowa → szeroko rozstawione brodawki sutkowe

• niska linia owłosienia na karku

• szyja może być płetwiasta

• zwiększony kąt między osią ramienia a przedramienia

• skrócenia czwartych kości śródręcza

• często hipoplazja płytek paznokciowych

• liczne znamiona barwnikowe na skórze

• intelekt i długość życia - prawidłowe

• problemy kliniczne (poza niskim wzrostem i brakiem miesiączki):

• u 40% chorych obwodowe obrzęki limfatyczne u różnym nasileniu

• jajniki rozwijają się prawidłowo do 5 tyg. ciąży, potem komórki jajkowe degenerują i zanikają - w chwili urodzenia z jajników pozostają tylko pasma łącznotkankowe

• niekiedy degeneracja jajników nie jest całkowita i w takich przyp. (10-15%) może wystąpić miesiączka i rzadko może dojść do ciąży

• u 20% chorych - wrodzona wada serca, gł. koarktacja aorty, otwór w przegrodzie m/przedsionkowej

• zwiększone ryzyko rozwoju nadciśnienia

• częściej występują: wady nerek, zap. tarczycy typu Hashimoto, choroba Crohna, krwawienia z przewodu pokarmowego

• leczenie:

• substytucja hormonów płciowych → rozwój wtórnych cech płciowych

• GH w okresie dzieciństwa → zwiększenie ostatecznego wzrostu o 3-5 cm

• macierzyństwo - możliwe w wyniku zapłodnienia pozaustrojowego z użyciem oocytów pochodzących od dawczyń

3. Zespół Klinefeltera:

→ + seminaria rok VI

• 47,XXY

• 1:1000 urodzeń chłopców; ryzyko rośnie z wiekiem matki

• etiologia:

• dodatkowy chromosom X w 56% przyp. pochodzi od matki, a w 44% od ojca (zwykle nondysjunkcja w czasie pierwszego, rzadziej drugiego matczynego podziału mejotycznego, czasem podczas drugiego mejotycznego podziału ojcowskiego; rzadko w skutek błędu w mitozie po zapłodnieniu)

• 15% - mozaiki 46,XY/47,XXY

• ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Klinefeltera u potomstwa = populacyjnemu

• cechy kliniczne:

• rozpoznanie ustala się zwykle w wieku dorosłym w trakcie badań z powodu niepłodności - jest to najczęstsza przyczyna hipogonadyzmu i bezpłodności u mężczyzn

• małe jądra (< 2 cm długości u dorosłego mężczyzny)

• testosteron poniżej normy → słaby rozwój wtórnych cech płciowych, ginekomastia

• kończyny długie, stosunek górnej części ciała do dolnej nieprawidłowo mały; średni wzrost dorosłych ok. 75 centyla

• możliwa skolioza, rozedma płuc, cukrzyca, osteoporoza, częstość raka sutka porównywalna do występującej u kobiet

• obniżenie o 10-20 punktów ilorazu inteligencji w skali słownej, a iloraz inteligencji w skali bezsłownej jest zwykle w normie

• rzadko upośledzenie umysłowe znacznego stopnia

• leczenie:

• substytucja testosteronu od wczesnego wieku młodzieńczego → poprawa rozwoju wtórnych cech płciowych (niepłodność jest objawem stałym poza przypadkami mozaikowatości)

4. Zespół superkobiety: →+ seminaria rok VI

• 47,XXX

• 1:1000 urodzeń dziewczynek; na częstość ma wpływ wiek matki

• etiologia:

• najczęściej w skutek braku rozdziału chromatyd podczas pierwszego, rzadziej drugiego matczynego podziału mejotycznego; możliwy błąd w podziałe mitotycznym po zapłodnieniu orazbrak rozdziału chromatyd w trakcie drugiego podziału mejotycznego u mężczyzny

• ryzyko ponownego wystąpienia zespołu u potomstwa:

• = populacyjnemu

• ok. ¾ kobiet jest płodna i potomstwo ma zazwyczaj prawidłowy kariotyp

• cechy kliniczne:

• osoby klinicznie prawidłowe

• 15-25% przyp. - cechy upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim

5. Mężczyźni 46,XX:

• 46,XX

• 1:20 000 mężczyzn ma pozornie prawidłowy kariotyp żeński, jednak u 80% analiza wzoru prążkowego chromosomów ujawnia przeniesienie Yp11.2 na Xp, a u większości pozostałych można wykazać na drodze analizy DNA lub hybrydyzacji in situ obecność sekwencji specyficznych dla Y

• etiologia:

• wskutek przypadkowej rekombinacji pomiędzy krótkim ramieniem chromosomu Y i krótkim ramieniem chromosomu X w trakcie ojcowskiej mejozy; w wyniku wymiany X-Y, następuje przeniesienie z Y na X sekwencji Y zawierających czynniki determinujące rozwój jąder

• ryzyko ponownego wystąpienia = populacyjne

• cechy kliniczne:

• pacjenci niepłodni i wykazują objawy endokrynologiczne zespołu Klinefeltera

• małe jądra

• intelekt prawidłowy

• bez dysproporcji w budowie układu kostnego

• wzrost w zakresie norm dla kobiet

• do rozpoznania dochodzi zwykle w trakcie badań z powodu niepłodności

6. Kobiety 46,XY:

• = zespół feminizujących jąder = zespół niewrażliwości na androgeny

• 1:62 000

• etiologia:

• choroba dziedziczy się jako cecha recesywana sprzężona z chromosomem X

• różne mutacje w genie receptora androgenu (AR) → brak efektów działania testosteronu

• cechy kliniczne:

• żeńskie cechy fenotypowe

• prawidłowy rozwój gruczołów piersiowych

• pierwotny brak miesiączki

• słabe owłosienie łonowe i pachowe

• ślepo zakończona pochwa

• obecność jąder w jamie brzusznej

• rokowanie:

• u 50% chorych przepukliny pachwinowe

• w 5-20% przyp., gdy nie usunie się męskich gonad, dochodzi do rozwoju neo

• niepłodność dotyczy wszystkich chorych

• IQ prawidłowe i przeciętna długość życia w normie

• identyfikacja nosicieli - bezpośrednia i pośrednia analiza DNA

7. Mężczyźni 47,XYY

• 47,XYY

• 1:1000 urodzeń chłopców i nie zależy od wieku rodziców

• etiologia:

• wskutek wytworzenia się plemnika YY podczas drugiego podziału mejotycznego lub nondysjunkcji chromosomu Y po zapłodnieniu

• ryzyko ponownego wystąpienia u potomstwa:

• u rodziców dziecka o kariotypie 47,XYY nie ma zwiększonego ryzyka ponownego urodzenia dziecka z tą nieprawidłowością

• u dzieci osobnika 47,XYY, przewidywane proporcje chromosomów płci: 2XXY : 2XY : 1XX : 1XYY, ale zwykle u potomstwa występują prawidłowe kariotypy XX i XY

• cechy kliniczne:

• zaburzenie zazwyczaj bezobjawowe

• iloraz inteligencji bywa niższy o 10-15 punktów w stosunku do zdrowego rodzeństwa

• tendencje do zaburzeń zachowania ze skłonnością do frustracji i agresji

• pacjenci zwykle wysocy, o prawidłowych proporcjach ciała

• płodność niezaburzona

8. Płeć, badania molekularne:

9. Sondy DNA - rodzaje, zastosowanie:

• sondy DNA - wyznakowne (radioaktywnie lub nieradioaktywnie) fragmenty DNA o wielkości od dziesiątek do kilku tysięcy par zasad, które stosuje się do identyfikowania komplementarnych sekwencji nukleotydowych

• sondę i jej sekwencje docelowe przeprowadza się w formę jednoniciową (zdenaturowaną) i po rozpoznaniu sekwencji komplementarnej (komplementarnych), jednoniciowa sonda i docelowa cząsteczka DNA hybrydyzują z wytworzeniem wyznakowanej dwuniciowej cząsteczki, która może być następnie uwidoczniona

• zastosowanie:

• lokalizacja genu w określonym chromosomie

• identyfikacja fragmentu DNA w technice Southern-blot

10. Choroby monogenowe AD - kryteria dziedziczenia

I) Dziedziczenie jednogenowe autosomalne:

• jeżeli cecha ujawnia się (ulega ekspresji) u heterozygoty - jest cechą dominującą

• jeżeli cecha ujawnia się tylko u homozygoty - jest cechą recesywną

• cecha kodominująca - wpływ obu alleli można dostrzec u heterozygoty (grupy krwi AB0, Kell, MNS,

• choroba występuje w przybliżeniu równie często u mężczyzn jak u kobiet

• choroba przekazywana jest przez mężczyzn zarówno mężczyznom jak i kobietom i odwrotnie

1. Dziedziczenie autosomalne dominujące:

• osoby zdrowe nie przenoszą choroby

• potomstwo homozygoty i heterozygoty: 50% zdrowe i 50% chore hetrozygoty

• potomstwo dwóch heterozygot: 25% zdrowe, 50% chore heterozygoty, 25% chore homozygoty

• odstępstwa od zasady nieprzekazywania cechy przez osobę zdrową - osoba posiada zmutowany gen, ale istnieje u niej brak penetracji i cecha u niej nie przejawia się, natomiast jest przekazywana następnemu pokoleniu (pozorna luka pokoleniowa)

• przykładowe choroby:

♦ choroba Huntingtona

♦ rodzinna hipercholesterolemia

♦ sferocytoza wrodzona

♦ nerwiakowłókniakowatość

♦ torbielowatość nerek dorosłych

2. Dziedziczenie autosomalne recesywne:

• heterozygoty nie chorują, są tylko nosicielami zmutowanego allelu; chorują homozygoty recesywne

• potomstwo dwóch heterozygot: 25% zdrowe homozygoty dominujące, 50% heterozygoty - nosiciele, 25% chore homozygoty recesywne

• przykładowe choroby:

■ mukowiscydoza

■ fenyloketonuria

■ niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

■ albinizm

■ zespół nadnerczowo-płciowy

Dziedziczenie AD	Dziedziczenie AR
choroba występuje u heterozygot przeciętnie 50% potomstwa jest chore jednakowa częstość i ciężkość objawów u obu płci pionowy wzór rodowodu	choroba występuje u homozygot małe ryzyko dla potomstwa jednakowa częstość i ciężkość objawów i obu płci poziomy wzór rodowodu

11. Pląsawica Huntingtona: + seminaria rok VI

• = HD, choroba Huntingtona

1. 1: 10 000 w Europie (Ameryka, Azja - znacznie rzadziej)

2. 1872 r - po raz pierwszy opisana przez Huntingtona

3. 1986 r - testy predykcyjne przy pomocy analizy sprzężeń RFLP

• penetracja 90-95% - w przyp. typowego obrazu z początkiem choroby ok. 30-40 rż

• genetyka:

• dziedziczenie AD

• jest wynikiem obecności niestabilnej liczby powtórzeń sekwencji CAG w końcu 5' genu kodującego białko - huntingtynę

• u osób zdrowych: 10-29 powtórzeń (średnio 18)

• u osób chorych: 36-120 (najczęściej 40-55)

• im większa ilość powtórzeń tym wcześniej pojawiają się pierwsze objawy choroby

• jeżeli mutacja przekazywana jest przez matkę to liczba powtórzeń CAG nie ulega większym zmianom; w przypadku przekazywania zmutowanego genu przez ojca - dochodzi do zwiększenia liczby powtórzeń

• rozpoznanie:

• początek choroby 30-50 rż

• objawy: zaburzenia psychiczne, pląsawicze ruchy mimowolne, postępujące otępienie

• zmiany neuropatologiczne (z opóźnieniem w stosunku do objawów klinicznych) - zanik jądra ogoniastego oraz skorupy oraz komórek w gałce bladej jądra soczewkowatego

• rokowanie:

• choroba ma charakter postępujący

• zwykle chorzy umierają w ciągu 17 lat od pojawienia się pierwszych objawów

• u ok. 3% początek przypada przed 15 rż (drgawki, drżenia, mioklonie, dystonia, obniżenie sprawności intelektualnej)

• sporadycznie pierwsze objawy występują po 60 rż i wtedy ma miejsce powolna progresja choroby

12. Dystrofia miotoniczna:

• 1:7500

• początek zwykle w latach młodzieńczych - postępujące osłabienie mięśni, szczególnie twarzy, mostkowo-obojczykowo-sutkowych i mm. odsiebnych kończyn; pojawiają się trudności w rozluźnieniu zaciśniętych dłoni

• objawy miotonii widoczne są w badaniu klinicznym lub elektromiografii

• genetyka:

• choroba uwarunkowana AD

• uwarunkowana obecnością niestabilnej długości sekwencji powtórzeń trójki nukleotydów CTG w końcu 3' w regionie ulegającym transkrypcji (UTR) genu dystrofii miotonicznej (DM)

• liczba powtórzeń u osób zdrowych = 5-37

• u chorych liczba powtórzeń znacznie zwiększona - 50 - ponad 2000

• ilość powtórzeń koreluje z ciężkością choroby:

50-99 powtórzeń - postać lekka

100-1000 - postać klasyczna

1000 - 2000 - postać wrodzona

• nosicielki genu, u których występuje niewielkie wydłużenie niestabilnej trójki CTG mogą nie wykazywać żadnych objawów choroby, dopiero w wyniku transmisji tej mutacji do następnych pokoleń dochodzi do zwiększenia się ilości powtórzeń, zaostrzenia przebiegu choroby i jej wcześniejszego ujawnienia się

• podczas przekazywania mutacji ilość powtórzeń może ulec skróceniu i tak dzieje się częściej w przypadku przekazywania mutacji przez ojca (10% przyp.) niż przez matkę (3%)

• w grupie kobiet chorych ich potomstwo:

w 50% - będzie zdrowe

u 29% - objawy pojawią się w późniejszym wieku

u 12% - choroba będzie przyczyną zgonu noworodka

u 9% - wystąpi głęboka hipotonia w okresie noworodkowym i upośledzenie umysłowe

• jeżeli choroba przekazywana jest przez mężczyzn to nie występują postacie noworodkowe, a ryzyko odziedziczenia choroby jak i posuadania zdrowego potomstwa wynosi 50%

• wykrywanie bezobjawowych nosicieli jest możliwe na podstawie badań molekularnych

• dla celów diagnostyki prenatalnej stosuje się bezpośrednią i pośrednią analizę DNA

• rokowanie:

• najczęstsze powikłania: zaćma, szczególnie tylnego odcinka soczewki, łysienie czołowe, zanik gruczołów płciowych u mężczyzn

• w miarę postępu choroby dołączają się: retinopatia barwnikowa, zaburzenia układu bodźcoprzewodzącego serca

• po ok. 15-20 latach trwania choroby - ciężkie kalectwo fizyczne

• znieczulenie ogólne wiąże się ze znacznym ryzykiem dla chorego (anestezjolog musi wiedzieć o chorobie!)

13. Hipercholesterolemia rodzinna - leczenie:

• mutacja pojedynczego genu położonego w krótkim ramieniu chromosomu 19

• 1:500 osób

• genetyka:

• AD

• wynik obecności różnych mutacji w genie receptora LDL (LDLR)

• analiza DNA umożliwia wczesne, zarówno przedsymptomatyczne , jak i prenatalne, rozpoznanie

• identyfikacja heterozygot na podstawie pomiaru całkowitego stężenia cholesterolu oraz frakcji LDL nie jest możliwa

• choroba rozpoczyna się w 30-40 rż pojawieniem się: plamek żółtakowych, kępek żółtych na powiekach, łuku rogówki, ChNS

• w surowicy krwi stwierdza się znaczne podwyższenie stężenia LDL i cholesterolu całkowitego, w wyniku upośledzenia wiązania receptorowego LDL

• w przypadku negatywnego wywiadu rodzinnego może być trudna do rozróżnienia z hipercholesterolemią dziedziczoną poligenowo

• leczenie:

• modyfikacja diety (obniżenie tłuszczów nasyconych)

• leki hipolipemizujące

14. Torbielowatość nerek u dzieci i u dorosłych:

POSTAĆ DZIECIĘCA:

• AR

• manifestuje się obecnością torbieli nerek, wątroby i trzustki, które zaburzają funkcje tych narządów → zgon we wczesnym dzieciństwie

• rozpoznanie prenatalne możliwe na podstawie badania USG

ZESPÓŁ MECKELA:

• AR

• znaczne powiększenie obwodu brzucha z powodu torbielowato zmienionych nerek + polidaktylia + przepuklina mózgowa

• rozpoznanie prenatalne umożliwia przesiewowe badania USG kobiet ciężarnych z rodzin wysokiego ryzyka

TYPU DOROSŁYCH:

• AD

• 1:1000

• torbiele w nerkach, wątrobie, śledzionie, trzustce

• torbielowatość nerek jest zwykle bezobjawowa aż do czasu wystąpienia zaburzeń funkcji nerek i nadciśnienia, co ma miejsce w 40 rż

• jest przyczyną 7-15% PNN u dorosłych

• potomstwo osób z torbielowatością nerek może być poddane badaniu USG, które prawie u 100% nosicieli zmutowanego genu umożliwia wykazania zmian przed 30 rż

• u 86% rodzin stwierdza się mutacje genu policystyny (PKD1) w chromosomie 16 oraz w drugim locus na chromosomie 4; możliwie jest rozpoznanie w okresie bezobjawowym przez bezpośrednią (dla PKD1) lub pośrednią analizę DNA

15. Polipowatość okrężnicy (Zespół Puetza-Jeghersa):

• genetyka:

• AD

• krewnym proponuje się przesiewowe badania endoskopowe

• obecność licznych polipów w jelicie oraz plam barwnikowych na wargach i plecach (95% z nich zanika po 25 rż)

• ryzyko:

• podwyższone ryzyko rozwoju raka j. grubego i cienkiego

• ryzyko wgłobienia jelita

• ryzyko występienia błoniaka ziarnistego jajnika

RODZINNA POLIPOWATOŚĆ GRUCZOLAKOWATA JELIT (FAP, POLIPOWATOŚĆ J. GRUBEGO, ZESPÓŁ GARDNERA):

• genetyka:

• AD

• mutacje w genie supresorowym APC, które powodują skrócenie produktu białkowego tego genu

• istnieje możliwość rozpoznania choroby jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych przez wykrycie rodzinnych zmian w siatkówce (CHRPE) lub dzięki bezpośredniej lub pośredniej diagnostyce DNA

• bezobjawowi nosiciele zmutowanego genu wymagają regularnej endoskopii oraz profilaktycznych zabiegów chirurgicznych

• występują liczne (>100) polipy, głównie w j. grubym, już od wczesnego dzieciństwa

• w 80% rodzin stwierdza się wrodzony przerost nabłonka barwinkowego siatkówki (CHRPE)

• torbiele naskórkowe (u 2/3, głównie na głowie)

• kostaniaki żuchwy (u 90% chorych)

• rokowanie:

• istnieje 100% złośliwienie nowotworowe polipów jelita grubego, co wymaga profilaktycznego postępowania chirurgicznego

• zwiększone jest ryzyko wystąpienia raka górnego odc. przewodu pok.

16. Sferocytoza wrodzona:

• 1:5000

• genetyka:

• choroba hetrogenna genetycznie z powodu występowania wielu mutacji genu kodującego ankyrynę, β-spektrynę. α-spektrynę

• w większości rodzin stwierdza się dziedziczenie AD

• występują także postacie AR

• przewlekła niedokrwistość hemolityczna, splenomegalia, ↑ bilirubiny bezpośredniej w surowicy

• w rozmazie krwi - sferocytoza

• skrócenie okresu przeżycia erytrocytów, ich podwyższona oporność osmotyczna i ↑ MCHC

• rokowanie:

• splenektomia znosi potrzebę okresowych transfuzji krwi

• długość życia chorych - przeciętna

17. Achondroplazja: + seminaria rok VI

• 1:15 000 - 77 000

• genetyka:

• AD

• specyficzna mutacja punktowa (G380R) receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów (Fibroblast Growth Factor Receptor 3 - FGR-3)

• pełna penetracja genu i stosunkowo małe zróżnicowanie stopnia ekspresji klinicznej choroby

• skrócenie długości kończyn, szczególnie odc. proksymalnych

• prawidłowa długość tułowia

• pogłębiona lordoza odc. L kręgosłupa

• wydatne czoło i zapadnięta nasada nosa

• dłoń kształtu trójzębnego (obraz RTG)

• w badaniach RTG - zwężenie kanału kręgowego w odc. L

• rokowanie:

• wysokość ciała dorosłego mężczyzny średnio 132 cm, kobiety - 123 cm

• rozwój umysłowy i długość życia są prawidłowe

• częste objawy - bóle kręgosłupa; u 5-10% możliwe powikłania z ucisku rdzenia kręgowego

18. Syndaktylia, polidaktylia, kamptodaktylia, brachydaktylia:

• okres aktywnego formowania się kończyn trwa od 4-7 tyg.ciąży

• częstość występowania wad kończyn 2/1000

• POLIDAKTYLIA:

• palce dodatkowe występują po stronie kciuka lub palucha (umiejscowienie przedosiowe) lub po stronie małego palca (umiejscowienie zaosiowe)

• może być objawem aberracji chromosomowej (np. trisomia 13), choroby jednogenowej (np. polidaktylia autosomalna dominująca), albo może mieć etiologię nieznaną

• jeżeli dodatkowy palec / palce są jedyną nieprawidłowością, a wywiad rodzinny nie jest obciążony, ryzyko ponownego wystąpienia tej wady jest niskie

• SYNDAKTYLIA:

• zrost palców może dotyczyć kości lub tylko tkanek miękkich

• etiologia, tak jak w przyp. polidaktylii jest zróżnicowana

• ryzyko powtórzenia wady jest niskie

• KAMPTODAKTYLIA:

• wrodzony, dziedziczny, często obustronny i symetryczny przykurcz zgięciowy w stawie środkowym (w kształcie haczykowatym) palca 5 (rzadko także 4 i 3) z jednoczesnym nadmiernym wyprostowaniem w stawie proksymalnym

• BRACHYDAKTYLIA:

• skrócenie palców

• EKTRODAKTYLIA:

• rozszczep dłoni lub stóp

• etiologia zróżnicowana, ale dość często AD ze zmienną ekspresją

19. Zespół Marfana:

• 1:10 000

• genetyka:

• AD

• różne mutacje w genie fibrylliny 1 (FBN 1)

• diagnostyka molekularna polega na analizie specyficznych markerów genetycznych w rodzinie chorego, jak również identyfikacji mutacji genowych i może być wykorzystana do wczesnej weryfikacji rozpoznania (okres bezobjawowy choroby)

• szerokie spektrum objawów klinicznych:

• pająkowatość palców (arachnodaktylia)

• długie, cienkie kończyny

• nieprawidłowo krótki tułów

• nadmierna ruchomość stawów

• rokowanie:

• zależy od rozwoju powikłań związanych z obecnością zwichnięcia soczewek, skoliozy, tętniaka rozwarstwiającego aorty

• średnie przeżycie 40-50 lat

• w celu wczesnego wykrycia powikłań wskazane są regularne badania profilaktyczne oceniające układ krążenia i narząd wzroku

• leczenie:

• β-blokery (opóźnianie postępującego rozwarstwienia aorty)

20. Choroba Recklinghausena: + seminaria rok VI

NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚĆ TYPU 1 = NF 1 = choroba Recklinghausena:

• 1:3500

• genetyka:

• AD z prawie pełną dominacją, lecz ze zmienną ekspresją

• różne mutacje w genie supresorowym neurobirominy (NF1)

• dzięki analizie DNA jest możliwa diagnostyka prenatalna i przedobjawowa

• występowanie plam cafe au lait we wczesnym dzieciństwei (> 6 o średnicy min. 15 mm u osoby dorosłej i min. 5 mm u dziecka)

• nerwikowłókniaki skóry w wieku dojrzałym

• hamartoma tęczówek (guzki Lischa)

• rokowanie:

• trudności w nauce (u 30%)

• średnie lub ciężkie upośledzenie umysłowe (3%)

• nerwikowłókniaki splotowate (25%)

• glejaki n.II (widoczne w KT, ale najczęściej bezobjawowe)

• guzy OUN (1-2%)

• zezłośliwienie nerwiakowłokniaka (1,5%)

• pheochromocytoma (1-3%)

• nadciśnienie (2%)

• padaczka (3-4%)

• skolioza (5%)

• patologiczne złamania k. piszczelowej (1%)

• ucisk rdzenia kręgowego lub korzeni rdzeniowych

• NF1 obejmuje ok. 1/3 pacjentów z glejakiem n.II i ok. 5% z

• pheochromocytoma

NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚĆ TYPU 2 = NF2 = OBUSTRONNE NERWIAKOWŁÓKNIAKI N. SŁUCHOWEGO:

• 1:35 000 - 45 000

• genetyka:

• AD z pełną penetracją

• mutacje w genie supresorowym schwannominy (NF2)

• możliwa jest diagnostyka przedobjawowa i prenatalna za pomocą bezpośredniej i pośredniej analizy DNA

• nosicielom mutacji proponuje się badania przesiewowe z użyciem MRI (mózg i rdzeń kr.), badania audiologiczne, ze szczególną uwagą na różnicowanie mowy i badanie metodą potencjałów wywołanych z pnia mózgu

• nerwiaki osłonkowe nerwu słuchowego powodują jednostronny / obustronny szum w uszach, głuchotę, zawroty głowy

• nerwiki osłonkowe skóry

• sporadycznie plamy cafe au lait

• zmętnienie soczewki oka (30-50%)

• nerwiaki osłonkowe lub oponiaki rdzenia

• oponiaki sierpa

• gwiaźdzaki

• wyściółczaki

• początek objawów w wieku dojrzewania lub na początku drugiej dekady życia

rokowanie:

• zmienne, zależne od rodzaju i liczby guzów

21. Fenyloketonuria (postępowanie u ciężarnej):

• 1:10 000 w Europie

• genetyka:

• AR

• różne mutacje w genie hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH)

• 2/3 mutacji we Wsch. Europie stanowi mutacja R408W; istnieje zróżnicowanie mutacji oraz częstości ich występowania w poszczególnych grupach etnicznych (np. Iralndia, Turcja - fenyloketonuria z częstością 1:3000)

• rozpoznanie - podwyższone stężenie fenyloalaniny we krwi i moczu chorych

• rokowanie:

• warunkiem prawidłowego rozwoju oraz prawidłowej długości życia jest stosowanie diety eliminacyjnej ubogofenyloalaninowej wzbogaconej tyrozyną; w przyp. nieleczonych - upośledzenie umysłowe

• chore kobiety ponoszą większe ryzyko urodzenia potomstwa z upośledzeniem umysłowym oraz wadami rozowjowymi - już przed planowaną ciążą powinny być na diecie; stężenie fenyloalaniany we krwi ciężarnej powinna być na poziomie 120-480 μmol/l

22. Mukowiscydoza: + seminaria rok VI

• 1:2500 (w Europie Pn), u rasy czarnej 1:17 000

• częstość nosicieli genu CFTR = 1:25

• genetyka:

• AR

• różne mutacje (ok.1000) w genie CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Gene)

• najczęstsza mutacja - trójnukleotydowa deleacja w eksonie 10 - ΔF508; najwyższa jej częstość w populacji północnoeuropejskiej i USA

• u chorych z mutacją ΔF508 białko kodowane przez gen CFTR po procesie translacji ulega degradacji, zanim osiągnie właściwe m-ce w błonie kom., umożliwiające pełnienie funckji kanału chlorkowego

• u homozygot mutacji ΔF508 lub innych mutacji występuje niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki

• u innych chorych zachowana jest prawidłowa czynność trzustki, natomiast jedynymi objawami mogą być przewl. zap. zatok lub niepłodność u mężczyzn (← 6% wśród przyczyn niepłodności męskiej - wrodzony brak nasieniowodów)

• identyfikacja nosicieli mutacji genu CFTR oraz diagnostyka prenatalna są możliwe dzięki pośredniej oraz bezpośredniej analizie DNA

• rozpoznanie: podwyższone stężenie Na oraz Cl w pocie w jonoforezie pilokarpinowej, brak trypsyny w treści dwunastniczej, ↑ stężenie immunoreaktywnej trypsyny w surowicy krwi noworodka (badanie przesiewowe noworodków)

• rokowanie:

• 85-90% chorych - niewydolność zewnątrzwydz. trzustki

• nawracające infekcje dróg odd.

• 5-10% - wypadanie błony śluzowej odbytu oraz niedrożność smółkowa

• 1-5% - rozwój marskości wątroby

• 98% chłopców - niepłodność

• średni wiek przeżycia 25 lat

23. Zespół nadnerczowo-płciowy:

• nadprodukcja androgenów nadnerczowych, prowadząca do wirylizacji (hirsutyzm, obniżenie głosu, brak miesiączki, atrofia macicy, przerost łechtaczki, zaburzenia rozwoju gr. piersiowych)

• defekt hydroksylacji prekursorów kortyzolu

• u dorosłych - przerost lub guz kory nadnerczy

24. Anemia sierpowata:

• genetyka:

• AR

• mutacja punktowa w m-cu 6 aminokwasu łańcucha β hemoglobiny (zamiast kw. glutaminowego - walina)

• wykrywanie nosicieli zmutowanego genu jest możliwe na podstawie badań hematologicznych

• diagnostyka prenatalna jest możliwa w I trymestrze ciąży na podstawie wyników analizy DNA, a w II trymestrze - na podstawie badań hematolog.

• niedokrwistość ze zniekształceniem krwinek w rozmazie (drepanocyty, krwinki sierpowate)

• w badaniu elektroforetycznym hemoglobiny obecność głównie HbS, a także niewielka ilość HbA2 oraz 5-15% przetrwałej HbF płodowej

• rokowanie:

• u osób chorych (homozygoty) - ciężka, przewl. niedokrwistość hemolityczna

• charakterystyczne objawy - zakrzepy w różnych narządach (gł. płuca, śledziona, kości)

• skłonność do zakażeń pneumokokowych oraz salomonelozowego zap. szpiku

• długość życia skrócona pomimo leczenia wspomagającego

• rokowanie jest znacznie lepsze u pacjentów z przetrwałą HbF

25. Hemochromatoza:

• genetyka:

• AR

• mutacja genu HFE w chromosomie 6 (6p21)

• potwierdzenie nosicielstwa genu w rodzinach ryzyka jest możliwe na podstawie łącznej oceny wyników badań biochemicznych oraz bezp. i pośr. analizy DNA

• ↑ stężenia Fe, transferryny i ferrytyny w surowicy krwi

• odkładanie się Fe w wątrobie

• u heterozygot - jedynie 3-10-krotny wzrost ferrytyny bez innych obj. klinicznych

• rokowanie:

• w przyp. nieleczonych - powikłania: cukrzyca insulinozależna, marskość wątroby, kardiomiopatia i artropatia

• rokowanie poprawiają okresowe upusty krwi w celu obniżenia stężenia Fe

26. Choroby monogenowe sprzężone z chr. X - kryteria dziedziczenia:

DZIEDZICZENIE RECESYWNE SPRZĘŻONE Z CHR. X:

• zaznaczona rozbieżność w rozkładzie płci chorych - chorują tylko chłopcy

• heterozygotyczne kobiety są klinicznie zdrowe (nosicielki) i przekazują schorzenie następnemu pokoleniu

• sposób przekazywania choroby mężczyznom jest w rodowodzie podobny do ruchu konia szachowego

• choroba nigdy nie jest przekazywana przez zdrowego mężczyznę

• potomstwa kobiety nosicielki i zdrowego mężczyzny:

• 50% córek = nosicielki

• 50% synów = chorzy

• przykładowe choroby:

dystrofia mięśniowa Duchenne'a

dystrofia mięśniowa Beckera

hemofilia A

hemofilia B

zespół łamliwegi chr. X

ślepota na barwę czerwoną i zieloną

DZIEDZICZENIE DOMINUJĄCE SPRZĘŻONE Z CHR. X:

• zarówno mężczyźni jak i kobiety mogą wykazywać objawy choroby

• wzór rodowodu przypomina rodowód cechy AD - zasadniczą różnicą jest brak przekazywania cechy od mężczyzny do mężczyzny

• przykładowe choroby:

krzywica oporna na wit. D

nietrzymanie barwinika (incontinentia pigmenti)

zespół Retta

• w dwóch ostatnich chorobach uszkodzenie w przyp. płci męskiej jest tak ciężkie, że zazwyczaj prowadzi do samoistnego poronienia - dlatego choroby te stwierdza się wyłącznie u dziewczynek

27. Dystrofia mięśniowa Duchenne'a

28. Dystrofia mięśniowa Beckera:

• genetyka:

• obie dystrofie dziedziczą się jako cecha recesywna sprzężona z chr. X

• obie są wynikiem mutacji w genie, którego produktem jest białko dystrofina (DMD)

• w dystrofii Beckera dochodzi do obniżenia wytwarzania dystrofiny lub do zaburzenia jej funkcji

• określenie stężenia kinazy kreatynowej łącznie z wynikiem bezpośredniej i pośredniej analizy DNA, może mieć znaczenie pomocnicze dla ustalenia stopnia prawdopodobieństwa, że badana osoba jest nosicielką genu

• diagnostyka prenatalna w rodzinach ryzyka jest przeprowadzana na podstawie analizy DNA uzyskanego z komórek z biopsji kosmówki

• DMD - 1:3000

• BMD - 1:20 000

DYSTROFIA DUCHENNE'A (DMD):

• pierwsze objawy choroby we wczesnym dzieciństwei (90% przyp. poniżej 5 rż) - postępujące osłabienie mm. proksymalnych kończyn

• opóźnione samodzielne chodzenie

• rzekomy przerost mm. łydek

• w surowicy krwi - ↑ CK

• nieprawidłowe bad. EMG

• w badaniu hist.pat biopsji mięśnia - wiele charakterystycznych zmian morfologicznych i brak dystrofiny

• rokowanie:

• u 25% chorych upośledzenie umysłowe

• ok. 95% chorych traci zdolność do samodzielnego poruszania się przed 12 rż

• zgon ok. 20 rż

Kobieta nosicielka zazwyczaj jest klinicznie zdrowa. Jednakże ze względu na lionizację (proces inaktywacji jednego z dwóch chr. X w każdej somatycznej kom. żeńskiej u wszystkich ssaków), część jej komórek mm. będzie miała zmutowany allel na aktywnym chromosomie X. Komórki te będą uwalniały CK i dlatego u 2/3 kobiet nosicielek stężenie tego enzymu w surowicy krwi przekracza normę. Fakt ten jest pomocny w wykrywaniu nosicielstwa, pod warunkiem zachowania ostrożności i wykluczenia innych czynników mogących dawać wzrost CK (wysiłek fiz., iniekcje i.m.) lub obniżenie (ciąża).

Prawdopodobieństwa pewnego nosicielstwa kobiety mającej chore dziecko i chorego brata lub też kobiety mającej więcej niż jedno chore dziecko jest duże i jest mało prawdopodobne, że przyczyną choroby są nowe mutacje.

Dla każdej córki pewnej nosicielki ryzyko, że ona również będzie nosicielką wynosi 50%.

Czasami dziecko jest jedynym chorym w rodzinie i wtedy matka nie jest pewną nosicielką. 1/3 przyp. choroby może być wynikiem mutacji powstającej de novo.

Sporadycznie kobieta może wykazywać objawy dystrofii mięśniowej sprzężonej z chromosomem X:

1. nietypowa lionizacja (ujawnienie się choroby u heterozygoty:

• dochodzi do inaktywacji normalnego chr. X w większości komórek mm.

• taka heterozygota nie wykazuje zwykle objawów w takim samym stopniu co chory mężczyzna

2. nowa mutacja na drugim chr. X u kobiety nosicielki:

• objawy choroby będą tak samo ciężkie jak u mężczyzny

3. nosicielki z zesp. Turnera:

• nie może dojść do inaktywacji normalnego chr. X ze zmutowanym allelem

• kobieta tak samo ciężko chora jak mężczyzna

4. translokacja chr. X na autosom:

• normalny chr. X jest preferencyjnie inaktywowany, ponieważ inaczej mogłoby dojść do częściowej monosomii autosomu biorącego udział w translokacji

• m-ce pęknięcia Xp21 → uszkodzenie genu odpowiedzialnego za dystrofię mięśniową sprzężoną z chr. X → ekspresja kliniczna nieprawidłowego genu, wtedy, gdy normalny chr. X jest inaktywowany

DYSTROFIA BECKERA (BMD):

• pierwsze objawy choroby w późnym dzieciństwie (podobne do tych w DMD)

• stężenie Ck znacznie podwyższone, zapis. EMG i bad. Hist.pat. także nieprawidłowe (stężenie dystrofiny w mm. jest obniżone do 3-10%)

• rokowanie:

• chorzy często dopiero po 25 latach od pierwszych objawów poruszają się na wózku inwalidzkim

• czas przeżycia może być prawidłowy

29. Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (fawizm):

• genetyka:

• choroba dziedziczona recesywnie sprzężona z chr. X

• różne mutacje w genie G6PD

• większość postaci choroby jest bezobjawowa, a poziom aktywności G6PD jest w nich prawidłowy

• identyfikacja nosicielek genu możliwa jest za pomocą ilościowej oceny aktywności G6PD w erytrocytach, a także bezp. i pośr. analizy DNA

• rozpoznanie - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w erytrocytach krwi obwodowej (fałszywie „-” wkrótce po przełomie hemolitycznym)

• bezobjawowo lub:

• przedłużająca się żółtaczka noworodkowa

• epizody ostrej hemolizy

• przewlekła niedokrwistość hemolityczna

• epizody hemolizy mogą być wywoływane przez:

• leki (primaquin, sulfonamidy)

• zw. chem. (naftalina i jej poch.)

• niektóre pokarmy, np. bób (fawizm)

• czynniki infekcyjne

• kobiety nosicielki zwykle nie wykazują żadnych objawów choroby; u niektórych występuje przedłużona żółtaczka w okresie noworodkowym lub objawy hemolizy po zadziałaniu czynników środowiskowych

30. Daltonizm:

• genetyka:

• cecha recesywna sprzężona z chr. X

• utrata funkcji genów: widzenie barwy czerwonej (RCP) i zielonej (GCP) w locus Xq28 (barwa niebieska - chr. 7)

• nierówne crossing over może powodować utratę funkcji genu dla jednego typu barwnika czopka; dotyczy to najczęściej genów czerwonego barwnika lub zielonego → brak produktów genu barwy czerwonej i zielonej lub zmiana absorpcji widma świetlnego

• zaburzenie widzenia barwy czerwonej i zielonej występuje u ok. 8% mężczyzn razy białej (u czarnej rzadziej)

31. Krzywica oporna na wit. D (= rodzinna krzywica hipofosfatemiczna):

• genetyka:

• 1:20 000

• cecha dominująca sprzężona z chr. X

• analiza DNA umożliwia identyfikację nosicieli genu w okresie przedobjawowym

• upośledzenie wzrostu

• krzywica w wieku dziecięcym

• obnizone stężenie fosfatazy w surowicy

• leczenie:

• duże dawki wit.D (lub jej aktywnym metabolitem kalcytriolem)

• fosforany p.o.

32. Zespół Retta:

• genetyka:

• 1:10 000 kobiet

• sposób dziedziczenia nie jest dokładnie poznany

• uważa się, że choroba dziedziczy się jako cecha dominująca sprzężona z chr. X

• występuje tylko u płci żeńskiej, ponieważ dla chłopców jest letalna w życiu płodowym

• ryzyko powtórzenia choroby u potomstwa zdrowych rodziców jest niskie

• pierwsze objawy występują ok. 6-18 m.ż. - zatrzymanie i postępująca regresja rozwoju psychoruchowego

• później pojawiają się stereotypie ruchowe (ruchy dłoni przypominające mycie) oraz napady drgawek

• rokowanie:

• głębokie upośledzenie umysłowe, oraz kalectwo fizyczne prowadzą do unieruchomienia w wieku ok. 10 lat

• leczenie p/drgawkowe łagodzi objawy padaczki, nie wpływa na przebieg choroby

33. Rzekoma niedoczynność przytarczyc

Rzadki, uwarunk. genet. zespół chorobowy spowodowany zaburzeniami działania PTH na tkanki docelowe.

TYP 1A:

- oporność tkanek często także na TSH, LH, FSH

- charakterystyczny fenotyp = osteodystrofia Albrighta: niski wzrost, okrągła twarz, krótka szyja krótkie palce, skrócenie 4 i 5 kości śródręcza, podskórne zwapnienia

TYP 1B:

- mogą nie występować objawy morfologiczne Albrighta

Pozostałe objawy są typowe dla niedoczynności przytarczyc.

Patofizjologia:

upośledzenie działania PTH →

• hipokalcemia, hiperfosfatemia → stymulacja przytarczyc do ↑ syntezy i wydzielania PTH → ↑ PTH w surowicy

• ↓ biosyntezy wit. D₃

Diagnostyka:

• hipokalcemia, hiperfosfatemia, duże stężenie PTH przy małym stężeniu wit. D₃ w sur.

• potwierdzenie oporności na PTH w teście Ellswortha-Howarda:

- wlew w ciągu 10 min syntetycznego ludzkiego PTH i.v podczas diurezy wodnej i zbiórkach moczu w czasie 60, 30, 30-60, 60-120 min.

- w moczu i w surowicy oznacza się cAMP i kreatyninę

- zmniejszona odpowiedź cAMP na PTH (< 300 nmol/l kreatyniny) = oporność na PTH

34. Choroby sprzężone z chromosomem Y - kryteria dziedziczenia:

• = dziedziczenie holandryczne

• jak dotąd nie ustalono choroby sprzężonej z chr. Y

• z chr. Y dziedziczy się TDF - mężczyźni przekazują TDF (i swój chr. Y) wszystkim synom, a nie przekazują córkom

35. Choroby poligenowe - kryteria dziedziczenia

Zaburzenia wieloczynnikowe (częściowo genetyczne) mogą być jakościowe (z określonym genotypem - np. cukrzyca) lub ilościowe bez określonego genotypu (np. wzrost)

Cechy te uwarunkowane są wzajemnym oddziaływaniem pewnej liczby genów zajmujących różne loci - które łącznie z czynnikami środowiskowymi mają sumujący się efekt.

W przypadku wieloczynnikowych cech jakościowych ryzyko jest zwiększone w porównaniu z ryzykiem w populacji ogólnej. Jednak dla określonej rodziny jest ona niższe niż dla cech mendlowskich, a wśród dalszych krewnych bardzo się zmniejsza, zbliżając się do ryzyka populacyjnego.

Cechy ilościowe:

• wzrost

• masa ciała

• IQ

• liczna listewek na opuszkach palców

• skurczowe RR

Cechy jakościowe:

• rozszczep wargi

• wady cewy nerwowej

• zwężenie odźwiernika

• padaczka

• schizofrenia

• choroba afektywna dwubiegunowa

36. Badania prenatalne:

• diagnostyka prenatalna = wszystkie techniki badawcze wykorzystywane w celu oceny rozwoju zarodka i płodu oraz służące rozpoznawaniu chorób

• inwazyjne:

• amniocenteza

• biopsja trofoblastu

• kordocenteza

• biopsja skóry płodu

• biopsja wątroby płodu

• nieinwazyjne:

• USG

• inne techniki obrazowania medycznego

• badanie komórek płodu uzyskanych z krwi matki

AMNIOCENTEZA:

• cel: pobranie do badania próbki płynu owodniowego

• najczęściej w 16-18 tyg. ciąży, gdy objętość płynu owodniowego wynosi ok. 180 ml, a odsetek obecnych w nim żywych komórek jest najwyższy

• tzw. wczesna - 12-15 tydz. ciąży

• w warunkach pełnej aseptyki, po uprzednim zlokalizowaniu łożyska za pomocą USG, przez skórę i mm. ściany brzucha ciężarnej wprowadza się do pęcherza owodniowego igłę; cały zabieg pod ścisłą kontrolą USG

• pobiera się 10-20 ml płynu, który służy do wykonania badań:

• określenie płci płodu

• ocena kariotypu płodu

• badanie stężeń enzymów w tkankach płodu (badanie trofoblastu jest tu korzystniejsze)

• analiza DNA płodu (badanie trofoblastu jest tu korzystniejsze)

• biochemia płynu owodniowego

• zagrożenia:

• niewielkie dodatkowe ryzyko poronienia; zagrażające poronienie nie stanowi p/wskazania do amniocentezy, a wręcz jest dodatkowym wskazaniem

BIOPSJA TROFOBLASTU:

• od 10 tyg. ciąży

• pod kontrolą USG przez ścianę brzucha

• każde pobranie dostarcza 5-30 mg tkanki, którą można wykorzystać natychmiast do oznaczenia:

• płci płodu,

• określenia jego kariotypu

• badań enzymatycznych i molekularnych

• bezpośrednia analiza chromosomów płodu może być wykonana w czasie 24 h od pobrania tkanki; istnieje jednak wysoki odsetek mozaikowatości w komórkach kosmówki - w przyp. jej stwierdzenia należy wykonać badanie weryfikujące → na podstawie badania komórek pochodzących z 2-3 tygodniowej hodowli z pobranych komórek kosmówki

• badania molekularne lub testy enzymatyczne mogą zostać zakończone w ciągu 1-2 tyg. od pobrania materiału

• zagrożenia:

• biopsja trofoblastu łączy się z dodatkowym ryzykiem poronienia rzędu 2%

• w celu zapobiegania izoimmunizacji w obrębie erytrocytarnego układu grupowego Rh, po biopsji matkom Rh(-) należy podać immunoglobulinę anty-D

KORDOCENTEZA, BIOPSJA SKÓRY LUB WĄTROBY PŁODU:

• nakłucie ż. pępowinowej w okolicy ujścia łożyskowego (w celu pobrania próbki krwi płodu lub dokonania transfuzji dopłodowej)

• przez powłoki brzuszne ciężarnej

• od 18 tyg. ciąży

• wskazania:

• zakażenie płodu

• podejrzenie mozaikowatości

• obrzęk płodu o niewyjaśnionej przyczynie

• niepowodzenia hodowli komórek płynu owodniowego lub późno zgłoszona chęć badania prenatalnego

• potencjalnie uleczalne wady wrodzone

• znacznego stopnia opóźnienie rozwoju płodu o niejasnej przyczynie

• zagrożenia:

• ryzyko straty ciąży: 1%

• możliwość krwawienia płodu do organizmu matki (zagraża kobiecie izoimmunizacją w obrębie układu Rh)

• biopsja skóry - w przyp. podwyższonego ryzyka występowania u płodu poważnych chorób skóry (np. epidermolysis bullosa); pobranie wycinka drogą fetoskopii

• biopsja wątroby - w przypadku podejrzenia niektórych chorób metabolicznych (drogą fetoskopii)

BADANIE USG PŁODU:

• badanie bezpieczne dla płodu i dla matki

• wskazania:

• wyższe ryzyko wystąpienia wady wrodzonej

• optymalny czas uwidocznienia wad: 16-18 tydz. ciąży

37. Mikroaberracje - zespół genów sąsiadujących:

• aberracje, których wielkość jest blisko rozdzielczości mikroskopu świetlnego

• mikrodelecje:

• zespół Pradera Willego i zespół Angelmana

• guz Wilmsa z aniridią

• zespół Millera-Dieckera

• zespół DiGeorge'a

• = zespoły genów sąsiadujących - mikrodelecje genów sąsiadujących ze sobą na chromosomie

• często mikrodelecji nie można wykazać badaniem cytogenet.,ale dopiero za pomocą sondy molekularnej swoistej dla utraconego odcinka.

38. Guz Wilmsa , wrodzony brak tęczówki

• genetyka:

• 1: 10 000

• najczęściej postać sporadyczna

• 1% - występowanie rodzinne (AD)

• może być związana z mikrodelecją w chromosomie 11p13 - u niektórych tych pacjentów współistnieje wrodzony brak tęczówki, malformacje gruczołu moczowo-płciowego oraz opóźnienie wzrostu i rozwoju psychicznego (zespół WAGR);

• najczęściej we wczesnym dzieciństwie

• rokowanie zależy od czasu wykrycia choroby

• 5-10% obustronnie

• pacjenci z zespołem Beckwitha-Wiedemanna wykazują zwiększenie ryzyka wystąpienia guza Wilmsa

39. Retinoblastoma:

• 1 : 18 000 - 20 000

• przypadki występujące rodzinnie:

• wszystkie przypadki guza obustronnego (20-30% retinoblastoma) i 15% jednostronnego

• AD z 90% penetracją

• mutacje genu supresorowego RB

• diagnostyka prenatalna i przedobjawowa jest możliwa przez zastosowanie pośredniej lub bezpośredniej analizy DNA

• przypadki sporadyczne:

• jednostronne

• ryzyko dla rodzeństwa = 0,8%, a dla potomstwa 7,5%, które powinno być poddane kontroli okulistycznej

• rzadko obserwuje się spontaniczna regresje guza, która prowadzi do powstawania blizn w siatkówce

• w przypadku zdrowych rodziców mających dziecko z obustronnym guzem, ryzyko dla kolejnego dziecka =5%

• początek choroby zwykle w pierwszych pięciu latach życia: leucocoria lub/i zez

• rokowanie:

• w przyp. małego jednostronnego guza - choroba uleczalna w 90%

• w postaciach dziedzicznych w 11-20% przyp. rozwija się kolejny pierwotny guz, najczęściej mięsak kościopochodny w dzieciństwie lub czerniak złośliwy skóry, rak pęcherza, płuca, trzustki u dorosłych

40. Zespół Millera - Diekera:

• mikrodelecja w obrębie 17 pary chromosomów, odpowiada za powstanie lisencefalii:

• wygładzenie powierzchni mózgu

• z niewieloma szerokim, grubymi zakrętami (pachygyria) lub wieloma drobnymi fałdami (polymicrogyria)

• zmiany te mogą współwystępować - różne w różnych częściach mózgu

• są przyczyną upośledzenia umysłowego i padaczki

41. Zespół DiGeorge'a:

• u 10-15% pacjentów - mikrodelecja 22q11; u pozostałych pacjentów istnienie delecji można wykryć przy użyciu sond DNA

• objawy:

• drgawki u noworodka związane z niedoczynnością przytarczyc

• nawracające infekcje wtórne do aplazji grasicy

• nieprzybieranie na wadze

• nieprawidłowości łuku aorty

• dysmorfia twarzy: hiperteloryzm, antymongoidalne szpary powiekowe, rybie usta

42. Zespół Pradera - Willego, Zespół Angelmana

→ seminaria rok VI

43. Disomia uniparentalna:

→ seminaria rok VI

Zwykle każdy z rodziców przekazuje potomstwu jeden chromosom z każdej pary autosomów i jeden chromosom płci. Zdarza się jednak, że oba homologiczne autosomy pochodzą tylko od jednego rodzica.

W przypadku disomii kariotyp jest prawidłowy, można je jednak wykazać przez analizę markerów DNA. Ich konsekwencje kliniczne są wynikiem piętnowania genomowego.

44. Zespół Pataua:

• trisomia 13

• zwykle wskutek braku rozdziału chromatyd w mejozie matczynej (65%), rzadziej w mejozie ojcowskiej (10%)

• 20% - jedno z rodziców jest nosicielem translokacji

• 5% - mozaikowatość

• 1:5000

• klinika:

• hiperteloryzm

• małoocze

• rozszczep wargi i podniebienia

• nieprawidłowe małżowiny uszne

• nadmiar skóryw okolicy karku

• pojedyncze bruzdy zgięciowe dłoni

• polidaktylia od strony małego palca

• wystające pięty

• wnętrostwo

• zwykle współistnieje wrodzona wada serca

• 50% dzieci umiera w ciagu pierwszego m-ca zycia

• tylko 10% przeżywa 1 rż - głębokie opóźnienie rozwoju

45. Zespół Downa:

→ seminaria rok VI

• trisomia 21

• 95% - regularna trisomia - brak rozdziału chromatyd zwykle podczas pierwszego podziału mejotycznego; 85% - dodatkowy chromosom pochodzi od matki, 15%-od ojca

• 1% - mozaikowatość

• 4% jeden z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej, obejmującej chr. 21

TRANSLOKACJE:

Rodzic nosiciel translokacji - 45,XX; t (21, □) lub 45, XY; t (21,□).

Dziecko: 46, XY; t (21, □) lub 46, XX; t (21, □)

• najczęściej t (21,14)

• t (21, 22)

• t (21, 21) - 100% potomstwa będzie miało zespół Downa

• 1:700 (ponad 60% ulega samoistnemu poronieniu); częstość rośnie wraz z wiekiem matki

• klinika:

• skośne szpary powiekowe

• plamki Brushfielda na tęczówce

• nos mały, profil twarzy płaski

• obniżone napięcie mm, nadmierne fałdy skóry na karku u noworodka

• czaszka krótka z nieprawidłowymi, nisko osadzonymi uszami

• pojedyncza bruzda zgięciowa na dłoni (u 50%)

• małe, krótkie, zakrzywione palce (klinodaktylia - u 50%)

• duży odstęp między I a II palcem stopy

• wzrost dorosłych ok. 150 cm

• upośledzenie umysłowe (IQ < 50, jeśli wyższy - raczej mozikowatość)

• wrodzone wady serca, zwłaszcza kanału przedsionkowo-komorowego

• zarośnięcie dwunastnicy

• zaćma

• padaczka

• niedoczynność tarczycy

• ostra białaczka

• niestabilność miedzy atlasem a obrotnikiem

• skrócona długość życia

• dojrzewanie płciowe opóźnione i niepełne

• wczesne otępienie starcze (ok. 40 rż)

46. Zespół kociego krzyku:

→ seminaria rok VI

47. Zespół kocich oczu:

• = cat-eye syndrome

• częściowa trisomia 22; dodatkowy mały chromosom 22

• objawy:

• coloboma - szczelina tęczówki

• zarośnięcie odbytu

• głębokie opóźnienie rozwoju psychoruchowego

• hiperteloryzm

• antymongoidalne szpary powiekowe

• zniekształcone małżowiny uszne z wyroslami pzredusznymi i przetokami

• wrodzone wady serca

• w przypadku pełnej trisomii (bardzo rzadka) - w/w objawy + małogłowie, niedorozwój żuchwy i obniżenie napięcia mm.

48. Zespół Edwardsa:

• trisomia 18

• brak rozdziału chromatyd u matki (95% przyp.) lub u ojca (5%)

• w rzadkich przyp. skutek rodzicielskiej translokacji

• sporadycznie mozaikowatość

• 1:3000 (ale 95% płodów ulega samoistnemu poronieniu)

• wśród noworodków przewaga dziewczynek

• klinika:

• niska urodzeniowa m.c.

• mała bródka

• wypukła potylica

• nisko osadzone, zniekształcone uszy

• zaciśnięte piąstki z zachodzącymi na siebie palcami wskazującym i piątym

• pojedyncze bruzdy zgięciowe na dłoniach

• łukowato wygięte podeszwy stóp

• krótki mostek

• wnętrostwo

• często współistnieją wady rozwojowe serca, nerek i innych narządów

• 30% dzieci umiera w pierwszym m-cu życia

• 10% przeżywa pierwszy rok - głębokie upośledzenie rozwoju

49. Teorie dziedziczenia nowotworów:

W większości neo mutacje genowe nie są dziedziczone, lecz powstają w kom. somatycznych w wieku dorosłym, jako wynik narażenia na działanie środowiskowych czynników rakotwórczych.

W 5-10% powszechnie występujących raków (sutka, j. grubego) oraz w wysokim odsetku rzadko występujących zespołów predysponujących do neo, pierwsza mutacja jest dziedziczona, co powoduje u krewnych silną predyspozycję do rozwoju neo.

Mutacje (dziedziczone i nie) dotyczą:

• genów supresorowych

• onkogenów

• genów związanych z procesami naprawy DNA

GENY SUPRESOROWE:

• uczestniczą w prawidłowych procesach kontroli rozwoju kom. i proliferacji (podobnie protoonkogeny)

• retinoblastoma - przykład uszkodzenia genu supresorowego:

• w proksymalnej części długich ramion chr. 13 (13q14)

• gen p53 w chr. 17p - jego mutacje są najczęstszą genetyczną zmianą występują cą w neo:

• np. w 75-80% raków jelita grubego występuje utrata heterozygotyczności genu p53 i otaczających go loci

• podobnie w raku płuc, sutka, guzach mózgu, raku wątroby

ONKOGENY:

• c-onkogeny (normalne kopie komórkowych protoonkogenów) mogą ulegać aktywacji w wyniku mutacji munktowej, aberracji chr. lub wtórnie przez amplifikację:

• np. mutacja punktowa w genie HRAS - rak pęcherza, czerniak skóry, rak płuca

• t (9,22) = ch. Philadelphia - PBS (przeniesienie onkogenu ABL z chr. 9, gdzie jest jego normalna lokalizacja na 22, gdzie łączy się z sekwencją BCR i powstaje białko odpowiedzialne za tansformację neo)

• t (8,14) - chłoniak Burkitta - gen MYC jest aktywowany po przeniesieniu z chr. 8 na 14

GENY ZAANGAŻOWANE W NAPRAWĘ DNA:

• rzadkie choroby dziedziczone AR np. xeroderma pigmentosum

• powszechniejsze dziedziczona AD

• utrata prawidłowego allelu takiego genu powoduje, że komórka staje się bardziej podatna na gromadzenie mutacji

Podczas ewolucji procesu neo często pojawiają się w kom. neo dodatkowe aberracje chromosomowe, powodując zwiększenie złośliwości guza.

Liczba kopii określonego onkogenu może zwiększać się przez tworzenie jego licznych kopii.

JEDNOGENOWE PRZYCZYNY ROZWOJU NEO:

• w ponad 300 chorobach monogenowych neo stanowią ich powikłanie:

• ataxia teleangictasia (AR; mutacja w genie ATM; postępująca ataksja móżdżkowa, nawracające infekcje, rozszerzenia drobnych naczyń skóry i spojówek; ↑ ryzyka białaczek i chłoniaków przed 16 rż, potem - raka sutka u nosicielek genu)

• zespół Blooma (AR, b. często u Żydów aszkenazyjskich; mała masa urodzeniowa, niski wzrost, wrażliwy na światło rumień twarzy; ↑ ryzyka neo limfoproliferacyjnych do 25 rż, potem różnych raków)

• rodzinna polipowatość gruczolakowata jelit

• dziedziczny rak sutka (gen BRCA 1,2)

• siatkówczak

• guz Wilmsa

• xeroderma pigmentosum

50. Nosicielstwo genetyczne:

• nosiciel - osobnik, który nie wykazując określonej cechy w swoim fenotypie (recesywna hetrozygota), ma mutację, która może ujawniać się u jego potomstwa

51. Ekspresja i penetracja genu:

• ekspresja - stopień intensywności określonej cechy / choroby genetycznej

• penetracja - częstość ekspresji określonego genotypu

Efekt pojedynczego genu może zależeć od wpływu czynników środowiskowych oraz od wielu innych genów mogących zmieniać jego fenotypową ekspresję. Nawet w tej samej rodzinie osoby chore mogą przejawiać dużego stopnia zróżnicowanie fenotypowe. W przypadku, gdy u „nosiciela” genu dominującego nie ujawnia się żadna cecha choroby oznacza to, że ekspresja genu jest zerowa, a w rodowodzie gen pojawi się dopiero w następnym pokoleniu. Zjawisko to to niepełna penetracja.

52. Fenokopia:

• indukowane środowiskowo objawy naśladujące chorobę genetyczną

53. Fenomen (=paradoks) Schermana:

54. Antycypacja:

• obecna w niektórych chorobach tendencja do coraz wcześniejszego pojawiania się i nasilania objawów w kolejnych pokoleniach.

55. Wskazania do diagnostyki prenatalnej i postnatalnej; badania inwzayjne i nieinwazyjne: wyżej + seminaria rok VI

56. Imprinting genomowy:

W większości loci genów autosomalnych albo oba allele sa aktywne, albo oba są nieaktywne. W niewielkiej liczbie loci tylko jeden z dwóch alleli jest aktywny, a to, który z nich został zinaktywowany, zależy od jego pochodzenia rodzicielskiego. Piętnowanie odbywa się w czasie gametogenezy i łączy się ze zróżnicowaną metylacją specyficznych miejsc w pobliżu genu. Jednym ze skutków piętnowania jest zróżnicowany obraz kliniczny określonych zaburzeń chromosomowych, w zależności od pochodzenia rodzicielskiego aberracji np. delecja proksymalnej części długiego ramienia chr. 15 w chr. matczynym powoduje objawy zespołu Angelmana, a w ojcowskim - z. Prader-Willego. Krańcowe niezrównoważenie w zawartości materiału genetycznego pochodzenia matczynego i ojcowskiego występuje w zaśniadzie groniastym, w którym obecny jest podwójny materiał ojcowski, brak jest natomiast materiału matczynego. Mimo, że chromosomy są prawidłowe płód nie rozwija się, a łożysko jest całkowicie nieprawidłowe.

57. Lionizacja:

Jest to proces inaktywacji jednego z dwóch chromosomów X (u wszystkich ssaków). Dowodem tego jest pojawienie się ciałka Barra w 12 dniu po zapłodnieniu w trofoblaście i w 16 dniu u samego zarodka.

Inaktywacja zachodzi tylko w kom. somatycznych, gdyż w rozrodczych niezbędna jest aktywność obu chr. X. W każdej kom. somatycznej następuje losowa inaktywacja ojcowskiego lub matczynego chromosomu X, dokonany wybór jest trwały i dotyczy całej linii komórkowej wywodzącej się z danej komórki. Ponieważ u kobiet tylko 1 chr. x jest aktywny, stężenie produktów większości genów tego chr. jest podobne u kobiet i u mężczyzn, u których pojedynczy chr. X pozostaje zawsze aktywny.

U kobiet w razie wystąpienia delecji w jednym chr, X, następuje inaktywacja tego nieprawidłowego chr. w przypadku translokacji pomiędzy chr. X a autosomem, inaktywowany jest prawidłowy X, ponieważ w przeciwnym razie inaktywacja rozchodząca się z centrum inaktywacyjnego znajdującego się w Xq13 mogłaby objąć geny autosomalne, prowadząc do ich funkcjonalnej monosomii.

Tylko 30% komórek w rozmazie błony śluzowej jamy ustnej kobiet wykazuje obecność ciałka Barra (zależy to od stadium cyklu komórkowego danej komórki). Jeżeli komórka zawiera więcej niż dwa chr. X, dodatkowe chr. tez ulegają inaktywacji - widoczne będzie więcej niż 1 ciałko Barra. Chromatynę płciową u kobiet można także zobaczyć w 1-10% nautrofilów (tzw. pałeczki dobosza).

U kobiety występuje więc mieszanina komórek - niektóre mają aktywny chr. X pochodzący od ojca, inne - od matki; proporcje już się u poszczególnych kobiet, nawet u bliźniąt (losowość inaktywacji). Fakt ten jest odpowiedzialny za zróżnicowaną ekspresje zmutowanych genów sprzężonych z chr. X u kobiet nosicielek tych genów.

58. Mutacje dynamiczne:

59. Biopsja kosmówki a amniopunkcja: wyżej + seminaria rok VI

60. Wady serca odosobnione i w zespołach:

Okres aktywnej organogenezy serca trwa od 3-8 tyg.

• wrodzone wady serca występują z częstością 8/1000 urodzeń:

2% - spowodowane czynnikami środowiskowymi

10% - nieprawidłowości chromosomowe (w tym mikrodelecje 22q11, które odpowiedzialne są za 5% wrodzonych wad serca)

3% - choroby jednogenowe

80% - etiologia wieloczynnikowa:

• ryzyko wystąpienia u rodzeństwa 1:50, a u potomstwa 1:25; dla krewnych drugiego stopnia ryzyko < 1:100

• wiekszość istotnych wad serca może być rozpoznanych miedzy 18-20 Hbd za pomocą ECHO serca płodu

61. Pozytywna selekcja środowiska wobec heterozygot:

• częstość cech, dla których środowisko jest korzystne zwiększa się i odwrotnie - niekorzystne cechy wpływają negatywnie na reprodukcję i w ten sposób zmniejsza się ich częstość

• selekcja genów jest regulatorem genów w chorobach monogenowych; może ona redukować bądź promować określony fenotyp i odpowiadający mu genotyp

• przy selekcji negatywnej - względna częstość danej choroby zmniejsza się

• przy selekcji pozytywnej - zwiększa się

• przykład - HbS:

• rodzice nosiciele są bezobjawowi, a ich potomstwo cierpi na ciężką przewlekłą niedokrwistość i w wielu obszarach geograficznych umiera przed osiągnięciem wieku prokreacyjnego

• należałoby oczekiwać, że częstość urodzeń osobników chorych będzie malała, tymczasem w Afryce równikowej wynosi ona 1:40, z 1:3 osoby jest nosicielem zmutowanego genu - tak duża częstość genu jest wynikiem pozytywnej selekcji nosicieli zmutowanego genu na obszarach, gdzie panuje malaria (P. falciparum)

• sierpowatokrwinkowe heterozygoty mają przewagę - ich zainfekowane erytrocyty sa szybciej eliminowane i istnieje większa szansa na wyzdrowienie

• na obszarach, gdzie zwalczona malarię - selekcja nie działa

• inne przykłady pozytywnej selekcji związanej z zakażeniami malarią dotyczą heterozygot beta-talasemii i niedoboru dehydrgenazy glkozo-6-fosforanowej

• większość ciężkich chorób genetycznych wiąże się z selekcją negatywną

62. Otwarte wady cewy nerwowej (badania prenatalne, ryzyko wystąpienia):

• Defekt zamknięcia cewy nerwowej w odcinku mózgowym → bezmózgowie, przepuklina mózgowa

• Defekt dolnego odcinka → rozszczep kręgosłupa

• bezmózgowie:

• brak skóry i sklepienia czaszki (przy wadach otwartych); obnażona tkanka nerwowa degeneruje

• uszkodzenie podwzgórza prowadzi do zaniku nadnerczy płodu i obniżenia stężenia estrioli u matki

• powikłaniem ciąży może być wielowodzie

• zgon wewnątrzmaciczny / pourodzeniowy nieunikniony

• rozszczep kręgosłupa:

• najczęściej w odc. L-S i manifestuje się porażeniem kończyn dolnych i zwieraczy

• 15-20% przyp. - wada zamknięta (pokryta skórą) - zakres uszkodzeń neurologicznych zwykle mniejszy

• diagnostyka prenatalna:

• testy biochemiczne (AFP, charakterystyka ACHE - elktroforeza na żelu poliakrylamidowym PAGE - w normalnym płynie owodniowym widoczny jest tylko pojedynczy prążek pseudacholinoesterazy, w otwartych wadach cewy nerwowej pojawia się drugi prążek - ACHE)

• USG genetyczne

• częstość występowania różna geograficznie

• stężenie kwasu foliowego u ciężarnej - jeden z czynników środowiskowych mających wpływ na częstość występowania wady:

• ryzyko zmniejsza się pod wpływem suplementacji (5 mg/dz) od okresu poprzedzającego koncepcję

63. Przyczyny niskorosłości:

Niskorosłość = niedobór wysokości ciała; wzrost < 10 centyla

Przyczyny:

• zaburzenia chromosomowe (zespół Downa, zespół Turnera)

• choroby monogenowe (achondroplazja)

• zaburzenia hormonalne (somatotropinowa niedoczynność przysadki)

• przewlekłe choroby układu pokarmowego (celiakia)

• przewlekłe choroby nerek (PNN)

Najczęstsza postać - prosty niedobór wzrostu. Może być uwarunkowany czynnikami genetycznymi - niski wzrost jednego lub obojga rodziców - niskorosłość konstytucjonalna.

Podział w zależności od zaburzeń proporcji w budowie ciała:

• niskorosłość proporcjonalna:

• przyczyny niegenetyczne (przelwkłe infekcje, niedobory żywieniowe itp.)

• niskorosłość rodzinna (poligenowa) - konstytucjonalna

• zespół Turnera

• niezrównoważone aberracje chromosomów

• niskorosłość nieproporcjonalna:

• osteogenesis imperfecta

• mukopilisacharydozy

• achondroplazja

• hipochondroplazja

64. Barwienie chromosomów:

65. Choroby ekogentyczne:

Choroby na których ujawnienie się i objawy mają wpływ nie tylko czynniki genetyczne, ale i środowiskowe:

• fenyloketonuria (dieta)

• hipercholesterolemia rodzinna (dieta, stres, palenie)

• fawizm (bób)

66. Upośledzenie umysłowe:

• 1% noworodków obciążonych jest upośledzeniem umysłowym w stopniu umiarkowanym / głębokim (II < 50); w wyniku zgonów części z nich z powodu innych współistniejących zaburzeń, częstość upośledzenia umysłowego wśród dzieci szkolnych zmniejsza się do 0,3-0,4%

• 75% przyp. - udaje się ustalić przyczynę

• upośledzenie w wieku szkolnym w stopniu umiarkowanym i ciężkim:

• zespół Downa - najczęściej (inne aberracje chr. stanowią 2%)

• stwardnienie guzowate (AD)

• fenyloketonuria (AR)

• zespół łamliwego chr. X (sprzęż. z płcią)

• w każdym przyp. ocena genetyczna musi dążyć do wyjaśnienia przyczyny

• cechy upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim (II 50-70) stwierdza się u ok. 0,4% dzieci w wieku szkolnym; przyczyny:

• niedotlenienie okołoporodowe

• alkoholowy zespół płodowy

• zespół łamliwego chr. X

• NF 1

• 47,XXY

67. Zespół Beckwitha-Wiedemanna:

• genetyka:

• 1:14 000

• niewielka dup chr. 11p15 albo dziedziczenia AD o zmiennej ekspresji

• jeżeli rodzice zdrowi, ryzyko ponownego wystapienia jest małe

• bad. prenatalne - USG genetyczne

• klinika:

• duży język

• wady powłok jamy brzusznej (90%)

• duża masa ur.

• połowiczy przerost ciała

• hipoglikemia u noworodka (nieleczona - upośledzenie umysłowe)

• 3% przyp. - guzy neo - guz Wilmsa, hepatoblastoma, RMS, guz kory nadnerczy (kontrola USG dziecka!!!)

68. Przykładowe oznaczania heterozygot:

• identyfikacja heterozygot - ważny aspekt poradnictwa genetycznego

• przykłady:

1. dystrofia mięśniowa Duchenne'a:

• ocena aktywności CK - u heterozygot mieści się w przedziale pomiędzy wartościami stweirdzanymi u chorych chłopców a wartościami cechującymi osoby zdrowe

2. hemofilia:

• obciążeni chorobą mężczyźni wykazują niskie stężenie globuliny a/hemofilowej AHG; kobiety hetrozygotyczne wykazuja średnio 50% stężenie

• wykonuje się test oceniający aktywność AHG immunologiczną ilościową ocenę białka AHG

GENETYKA

SEMINARIA - ROK VI

Kariotyp konstytucyjny - wrodzony zestaw chromosomów

Kariotyp nabyty - w aberracjach (np. powstających w przebiegu choroby neo)

Genotyp - cały materiał genetyczny organizmu

Fenotyp - determinowane materiałem genetycznym morfologia i czynność organizmu, jego czas przeżycia, zachowanie (← tzw. fenotyp behawioralny)

Wskazania do wykonania badania kariotypu konstytucyjnego postnatalnie:

1. wady rozwojowe

2. cechy dysmorficzne

3. opóźnienie rozwoju psychoruchowego

4. zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego

5. niskorosłość

6. niepłodność pierwotna

7. nawracające poronienia samoistne (wskazaniem do badania są min. 2)

8. obumarcie ciąży

9. puste jajo płodowe, ciąża zaśniadowa

10. aberracje strukturalne chromosomów u dziecka (→ badanie rodziców kierunku nosicielstwa)

11. śmierć dziecka o cechach jak w pkt. 1-4, jeśli wcześniej nie miało one wykonanego badania

12. podejrzenie u dziecka choroby AR np. zespołu łamliwości chromosomów (nie zespołu łamliwego ch. X - to inna jednostka), xeroderma pigmentosum, ataxia teleangiectasia, anemia Fanconiego, zespół Blooma, Nijmegen Breakage Syndrom

Nijmegen Breakage Syndrom:

• liczne złamania chromosomów wykazywane w teście z mitomycyną C (← zwiększa ryzyko złamania)

• najczęściej uszkodzone są chromosomy pary 7 i 14:

• inwersja na chromosomie 7

• translokacja (7,14)

• najczęstsze miejsce złamania - na chromosomie 14 - 14q11 - w tym miejscu znajdują się geny dla receptorów limfocytów T → zwiększone ryzyka rozwoju neo układu limfatycznego; ryzyko to rośnie wraz z każdym rokiem życia dziecka - tak więc dziecko od momentu rozpoznania musi się znaleźć pod ścisłą kontrolą poradni onkologicznej / hematologicznej

• mutacja odpowiedzialna za tę aberrację dotyczy genu NBS1 i jest dziedziczona AR

• objawy dysmorficzne mogą nie być wyraźne; dość często dzieci mają „ptasi profil”; konieczne jest zbadania rodzeństwa, czy także nie jest chore

• opóźnienie rozwoju może być widoczne od początku, może narastać w czasie, albo rozwój może być prawidłowy

• uważa się, że w Polsce jest to zespół bardzo częsty - 1:10 000 urodzeń

Badanie cytogenetyczne - badanie kariotypu:

• jest to badanie ogólne

• nie trzeba tutaj podejrzewać konkretnego zespołu - badanie to daje odpowiedź na pytanie czy są jakieś aberracje chromosomowe

• powinno być wykonane także wtedy, gdy rozpoznanie tylko na podstawie cech klinicznych (np. dysmorficznych) wydaje się być pewne - uważa się, że tylko 40% rozpoznań klinicznych (i to dokonywanych przez wysoce doświadczonych dysmorfologów) to rozpoznania słuszne

• każde kliniczne rozpoznanie zespołu Downa nie zwalnia z wykonania badania cytogenetycznego, ponieważ:

• rozpoznanie kliniczne może być fałszywie dodatnie

• zespół Downa ma różne podłoża genetyczne, które wpływają na rokowanie, co do wystąpienia zespołu u kolejnych dzieci

Badanie molekularne:

• w odróżnieniu od cytogenetycznego, musi być ściśle ukierunkowane

• daje odpowiedź na pytanie czy występuje dana konkretna choroba

• istnieje 1 wyjątek, związany z możliwością wykonania wielokierunkowego badania molekularnego - mikromacieże DNA (np. w kierunku 30 najczęściej występujących chorób)

Aberracje zrównoważone:

• wzajemna wymiana materiału genetycznego bez jego ubytku czy naddatku

• dla nosiciela takiej aberracji nie ma żadnych tego konsekwencji, może ona u niego nigdy nie zostać wykryta; zaburzenia pojawiają się dopiero u potomstwa

• w gametogenezie chromosomy z translokacjami układają się w nieprawidłowe twory tzw. krzyże - figura taka może różnie się podzielić, od czego zależeć będą konsekwencje:

• segregacja naprzemienna

• segregacja przyległa (typ. 1, typ. 2)

• w zależności od typu segregacji dzieci mogą być zdrowe (o kariotypie prawidłowym lub kariotypie zrównoważonym, kiedy dziecko jest jedynie nosicielem aberracji) - tak jest w segregacji naprzemiennej lub dzieci będą chore, lub nawet powstaną zygoty letalne (obumarcie w pierwszych tyg. ciąży), jak to ma miejsce przy niezrównoważeniu materiału genetycznego w przypadku segregacji przyległej

• w przypadku stwierdzenia wzajemnej translokacji zrównoważonej, zgłasza się to do Polskiej Kolekcji Translokacji Zrównoważonych Wzajmnie; tam zostaje obliczone ryzyko urodzenia dziecka z wadą (obliczenia na podstawie literatury, zbieranych wyników badań, doświadczeń itp.); ryzyko urodzenia dziecka z wadą rozumie się tu jako urodzenie takiego dziecka i zdolność przeżycia przez nie min. kilka m-cy

• mężczyzna nosiciel aberracji zrównoważonej - możliwa u niego niepłodność

Zespół Downa:

1. klasyczna trisomia:

• 47,XX,+21; 47,XY,+21

• mozaika: 47,XX,+21 [...%], 46,XX,+21 [...%];

47,XY,+21 [...%], 46,XY [...%]

• karityp konstytucyjna bada się w limfocytach T (a więc bada się jedną linię komórkową); należy pamiętać, że mozaika w limfocytach może mieć inny skład procentowy niż mozaika w innych liniach komórkowych

• ryzyko populacyjne: 1:700 - 1:1000

• ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa rośnie wraz z wiekiem matki:

• > 35 rż = 1:50

• ok. 45 rż = 1:25

• dlatego każda ciężarna w wieku 35 lat i starsza ma prawo do badań prenatalnych

• ryzyko dla młodej kobiety która już urodziła jedno dziecko z zespołem Downa jest gwałtownie większe - 1:50

• u tej kobiety lub ojca dziecka może istnieć dysfunkcja wrzeciona kariokinetycznego stąd ryzyko powtórnego wystąpienia trisomii jest większe niż populacyjne

• inną możliwością jest to, że kobieta ta lub jej partner sami posiadają jakiś mały % nieprawidłowego kariotypu

• kobieta z zespołem Downa - ryzyko urodzenia przez nią dziecko z zespołem Downa wynosi 50%

• mężczyzna z zespołem Downa - jest bezpłodny

• ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa przez zdrową parę jest istotnie zwiększone w przypadku, gdy u któregoś z rodziców występuje tzw. mozaika gonadalna - kariotyp limfocytów i wszystkich linii kom. somatycznych jest prawidłowy, natomiast w komórkach gamet - nieprawidłowy (pojęcie mozaiki gonadalnej może się też odnosić do mutacji genowych, nie tylko chromosomowych)

• jeżeli w rodzinie urodziło się dziecko z klasyczną trisomią to ryzyko urodzenia takiego dziecka dla innych członków rodziny jest równe populacyjnemu (nie jest zwiększone)

2. trisomia translokacyjna:

• najczęściej powstaje de novo jako aberracja strukturalna

• w 20% przyp. - jest dziedziczona po rodzicach - nosicielach:

• najczęstsze jest nosicielstwo translokacji t(14,21) tzw. robertsonowskiej

• w przypadku, gdy któryś z rodziców jest nosicielem ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa nie zależy już od wieku rodzica

• gdy nosicielką jest ♀ - ryzyko wynosi 10-15%, gdy ♂ - 5-10%

• rodzic nie ma żadnych szans urodzenia zdrowego dziecka gdy jest nosicielem translokacji t(21,21) (jedyny taki przypadek w genetyce)

• ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa dla pozostałych członków rodziny jest zwiększone

Problemy kliniczne w zespole Downa:

• ↑ częstości neo układu krwiotwórczego - gł. ostrej białaczki szpikowej - AML M₇ (megakarioblastyczna) - białaczka ta jest rzadka u dorosłych i wyjątkowo rzadka u dzieci, natomiast u dzieci z zespołem Downa ryzyko jej wystąpienia jest 400x większe (← dodatkowa kopia onkogenu, który znajduje się na chromosomie 21); typowo jest bardzo ciężka do leczenia, natomiast u dzieci z zespołem Downa leczy się bardzo dobrze (inna podatność na cytostatyki; zmiany w przemianach folianów)

• czasem od urodzenia u dzieci z zespołem Downa obserwuje się przemijające zaburzenia mieloproliferacyjne

• istnieje mniejsza podtaność na neo narządowe (← dodatkowa kopia genów supresorowych)

• wady serca

• przyspieszone starzenie się (← niesprawny układ naprawczy DNA, przyspieszone skracanie się telomerów, mniejsza zaprogramowana ilość podziałów komórkowych)

• wady układu pokarmowego (zwężenia / zarośnięcia odźwiernika i innych części dróg pokarmowych)

• nadciśnienie

• cukrzyca

• zwiększona podatność na zakażenia

• niedoczynność tarczycy

• zaburzenia wzroku, słuchu

zalecane konsultacje:

• kardiologiczna

• onkologiczna

• neurologiczna

• rehabilitacyjna

• logopeda

• okulistyczna

• laryngologiczna

leczenie:

• u każdego dziecka z zespołem Downa - suplementacja mikroelementów (najczęściej niedobory Zn) np. preparat Mulitsal

• niedorozwój umysłowy pierwotny - dziecko powinno mieć cały czas zapewnioną odpowiednią stymulację psychiczną - kontakt z rówieśnikami, nauka w miarę możliwości, koła zainteresowań (np. integracyjne teatrzyki itp.) - zapobiega to pogłębieniu się niedorozwoju umysłowego (pojawieniu się niedorozwoju jakby wtórnego z zaniedbania dziecka)

PIĘTNOWANIE GENOMOWE (= IMPRINTING GENOMOWY):

Zjawisko fizjologiczne występujące u wszystkich wyższych Eucaryota. Polega na przytłumianiu ekspresji genów poprzez metylację (przyłączanie grup metylowych do DNA). Zachodzi w gemetogenezie (b. wczesny etap rozwoju zarodkowego).

Geny które są napiętnowane u mężczyzny są aktywne u kobiety i odwrotnie.

W zakresie 1 gatunku wszystkie organizmy mają tak samo napiętnowane komórki somatyczne.

Skutki imprintingu ujawniają się w następnym pokoleniu.

Uważa się, że proces ten wykształcił się jako:

• ochrona przed partenogenezą

• jako ochrona przed być może szkodliwym występowaniem pewnych alleli w dwóch aktywnych kopiach

W obrębie chromosomów które są piętnowane znajduje się miejsce tzw. centrum imprintingu, w którym powstaje sygnał do piętnowania zgodnego z płcią (np. pod wpływem hormonów)

Mutacje centrum imprintingu → zmiana wzorca piętnowania.

DISOMIA UNIPARENTALNA:

Pochodzenie obu chromosomów z pary od jednego rodzica.

1. HETRODISOMIA:

• dwa różne chromosomy homologiczne (← nondysjunkcja w mejozie):













Trisomiczna zygota





Mechanizm wyrównywania trisomii




(utrata jednego chromosomu)

2. IZODISOMIA (=HOMODISOMIA)

• dwa te same chromosomy (← mechanizm postzygotyczny)




monosomiczna zygota






mechanizm wyrównania monosomii

(duplikacja chromosomu)

Disiomia uniparentalna powoduje, że dziedziczenie staje się niemendlowskie.

Uważa się, że zjawisko uniparentalnej disomii może zachodzić dość często i być przyczyną obunmierania płodów.

Disomia może dotyczyć tylko fragmentu chromosomu

REGION KRYTYCZNY DANEGO ZESPOŁU - najmniejszy fragment chromosomu, który jeśli jest uszkodzony lub jest w nadmiarze powoduje wystąpienie objawów tego zespołu.

Zespół Pradera - Willego i Zespół Angelmana:

Zespół Angelmana

Zespół Pradera-Willego

Delecja na chromosomie 15 pochodzenia matczynego (70% przyp.) Disomia uniparentalna ojcowska (kilka %) Mutacja centrum imprintingu i zmiana piętnowania na wzór ojcowski (kilka %) Mutacja dziedziczona AD genu ligazy ubikwityny UBE 3A (20% przyp.) Nie opracowano charakterystycznych fenotypów w zależności od podłoża genetycznego (zbyt mała częstość występowania zaburzeń innych niż delecja) Badania: FISH Badanie mutacji UBE 3A Analiza metylacji

Delecja na chromosomie 15 pochodzenia ojcowskiego (70% przyp.) Disomia uniparentalna matczyna (20-30%) Mutacja centrum imprintingu i zmiana piętnowania na wzór matczyny (kilka %) Fenotyp zależy od podłoża genetycznego - opisano te specyficzne fenotypy Badania: badanie metylacji locus SNRPN (piętnowane przez matkę); metylacja „+” → obecny tylko aktywny materiał matczyny, brak aktywnego materiału ojcowskiego → delecja, uniparentalna disomia, zab. imprintingu sonda molekularna dla regionu krytycznego (FISH); brak sygnału na jednym z chromosomów pary 15 → delecja badanie imprintingu

Ligaza ubikwityny → ubikwityna przyłącza się do białek i działa jako znacznik dla białek, które muszą być zlikwidowane - jest to jeden z podstawowych mechanizmów warunkujących prawidłowy rozwój mózgu; w chromosomie ojcowskim gen UBE 3A jest nieaktywny.

W przypadku disomii uniparentalnej matczynej aktywne są dwie kopie genu UBE 3A.

FENOTYPY W ZESPOLE PRADERA-WILLEGO:

W Polsce 1:10 000

Prawdopodbnie w zespole tym istnieje zaburzenie ośrodka głodu i sytości.

Fenotypy 1 i 2 - niezależne od mechanizmu dziedziczenia

3 - w uniparentalnej disomii matczynej

FENOTYP 1:

• ograniczone ruchy płodu

• dystrofia wewnątrzmaciczna

• hipotonia noworodkowa

• trudności w spożywaniu pokarmu

• zmniejszenie ruchliwości

• słaby odruch ssania

• słaby krzyk, płacz

• mała aktywność

• mało ulewania

• gęsta ślina, często zbierająca się w kącikach ust

na tym etapie zespół rzadko jest rozpoznawany i rzadko dziecko jest już objęte odpowiednią opieką

FENOTYP 2: pojawia się ok. 2 rż:

• hiperfagia → otyłość

• niedorozwój umysłowy (IQ ok. 60)

• małe dłonie i stopy

• niski wzrost

• wąski wymiar międzyskroniowy

• migdałowate szpary powiekowe

• hipogonadyzm, wnętrostwo

• charakterystyczny fenoty behawioralny (stereotypowe czynności, zamiłowanie do wody)

konieczne jest wprowadzenie diety

FENOTYP 3. występuje we czesnym okresie dorosłym:

• zaburzenia psychiczne - choroba afektywna jedno- i dwubiegunowa ( ← podwójna kopia genu UBE 3A, którego ekspresja zachodzi w chromosomach matczynych, a nie zachodzi w ojcowskich)

chory wymaga stałej opieki psychiatrycznej

FENOTYP ZESPOŁU ANGELMANA:

• ruchy ataktyczne

• niekontrolowane napady śmiechu („Happy Puppet Syndrom“) nieadekwatne do sytuacji

• częste zmiany nastroju, ale łatwe powracanie do nastroju pogodnego

• bez wyraźnych dysmorfii

• poziom umysłowy jest niższy niż w zesp. Pradera-Willego; bardzo niewielu z chorych potrafi mówić

Zespół kociego płaczu:

Delecja na krótkim ramieniu chromosomu 5.

Wyróżnia się 2 postacie:

1. postać lekka - delecja dystalnej części krótkiego ramienia:

• jedynym objawem jest koci płacz, z czasem i ta cecha zanika

2. postać ciężka - utrata całego krótkiego ramienia:

• koci płacz

• niedorozwój umysłowy

• dysmorfia twarzy -twarz szczupła, hiperteloryzm, duże nisko osadzone uszy

• bardzo opóźniony rozwój mowy lub jego całkowity brak

Zespół ten może występowac rodzinnie, jeżeli wystąpi translokacja zrównoważona pomiędzy krótkim ramieniem chr. 5 a innym chromosomem lub gdy rodzicem jest osoba z postacią lekką choroby (w postaci ciężkiej istnieją zaburzenia reprodukcji i znaczny niedorozwój umysłowy - osoby takie nie mają dzieci)

CHOROBY MONOGENOWE:

Achondroplazja:

• AD ze 100% penetracją

• mutacja genu FGFR 3 (gen receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów); w genie mogą zachodzić różne mutacje:

• jedna z silniejszych → achondroplazja

• słabsza mutacja → hipochondroplazja

• klinika:

• zahamowanie wzrostu kości na długość i zniekształcenia kości

• wystające guzy czołowe i łuki brwiowe

• zapadnięta nasada nosa

• pogłębiona lordoza odc. L i inne skrzywienia kręgosłupa → zwężenia kanału kręgowego → objawy ucisku rdzenia

• rozwój umysłowy prawidłowy

• leczenie:

• możliwe w przyp. hipochondroplazji:

^ GH (w achondroplazji może nasilać zniekształcenia kości)

^ Chirurgiczne wydłużanie kończyn (bezcelowe w achondroplazji, bo kości i tak będą ulegały zniekształceniom)

• istnieje możliwość mozaiki gonadalnej - dlatego jeżeli dwoje zdrowych rodziców ma już jedno dziecko z achondroplazją należy wykonać badanie prenatalne, bo w takim przypadku urodzenie kolejnego chorego dziecka jest bardzo prawdopodobne (i takie postępowanie obowiązuje we wszystkich chorobach monogenowych)

• ryzyko kolejnej mutacji de novo jest bardzo niskie

Choroba Recklinghausena:

• AD ze 100% lub prawie 100% penetracją

• W Polsce nie ma dotychczas możliwości badań genetycznych - rozpoznanie jest kliniczne

• Mutacja genu NF 1 - gen o charakterze genu supresorowego; ekspresja genu jest bardzo różna, zależna od miejsca mutacji → objawy kliniczne bardzo różne

• Klinika:

• plamy cafe au lait

• piegi pach

• newiakowłókniaki

• hamartoma OUN

• glejaki nn. czaszkowych

• kilkadziesiąt % ryzyka rozwoju neo złośliwego

Dlaczego nie ma badań? Gen NF 1 jest bardzo dużym genem i nie istnieją w nim m-ca w których najczęściej dochodzi do mutacji, może ona być wszędzie; badanie wymagałoby sekwencjonowania genu, a to wiązałoby się z bardzo dużymi kosztami i bardzo długim czasem badania.

Inne choroby monogenowe:

• fenyloketonuria

• mukowiscydoza

• albinizm

• niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

• choroba Wilsona

• hemochromatoza

• zespół Ehlersa-Danlosa

• ataxia teleangictasia

• zespół Marfana

• choroba Duchenne'a

Zespół łamliwego chromosomu X:

• w przypadku niedorozwoju umysłowego u mężczyzn konieczne jest badanie cytogenetyczne; kolejnym badaniem jest ukierunkowane badanie w kierunku kruchego chr. X

• klinika:

• u dziecka bardzo opóźniony rozwój mowy lub mowa nie rozwija się wcale

• zachowania autystyczne, agresywne, autoagresywne

• w okresie dojrzewania pojawia się dyzmorfia - podłużna twarz, długie uszy, nos itp.

• rozpoznanie genetyczne:

• nie na podstawie badania cytogentycznego, lecz diagnostyczne jest badanie mutacji genu FMR 1

Choroba Huntingtona:

• AD

• u podłoża choroby leży ekspansja trójnukleotydu CAG

• 1: 10 000 w Europie (Ameryka, Azja - znacznie rzadziej)

• 1872 r - po raz pierwszy opisana przez Huntingtona

• 1986 r - testy predykcyjne przy pomocy analizy sprzężeń RFLP

• penetracja 90-95% - w przyp. typowego obrazu z początkiem choroby ok. 30-40 rż

TESTY GENETYCZNE:

1. diagnostyczne:

wykonywane u osoby chorej

1. predykcyjne:

35. wykonywane u osób zdrowych w celu ustalenia prawdopodobieństwa rozwoju choroby (np. u członków rodzin osób chorych na pląsawicę Huntingtona)

36. wykonuje się je tylko u osób pełnoletnich (osoby muszą same zadecydować czy chcą mieć wykonane badania i poznać ryzyko czy nie)

• 1993 r - identyfikacja genu IT 15 oraz charakterystycznej mutacji tego genu (znajduje się on na krótkim ramieniu chromosomu 4 i jego produktem jest białko huntingtonina)

• mutacja jest tzw. mutacją dynamiczną - ma miejsce ekspansja trójnukleaotydu CAG:

• 9 - 27 powtórzeń = norma

• 27 - 35 powtórzeń - premutacja; nie jest patogenna, ale jest związana ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia objawów w pokoleniu następnym

• 36 - 39 - mutacja o obniżonej penetracji (tylko zwiększa ryzyko zachorowania lub choroba pojawia się, ale w starszym wieku i ma łagodniejszy przebieg)

• 40 powtórzeń i więcej - patogenna mutacja związana z wystąpieniem choroby Huntingtona

Warianty kliniczne:

1. 40 - 50 powtórzeń - postać klasyczna (90% przyp.) z początkiem choroby w 30-40 rż

2. > 50 powtórzeń - postać młodzieńcza (10% przyp. z czego 2% dotyczy dzieci):

5. ujawnia się już przed 20 rż

6. przebieg szybki, agresywny

7. zwykle związana z dziedziczeniem od chorego ojca (antycypacja)

3. < 40 powtórzeń - postać starcza:

• pojawia się po 50 rż

• powolna progresja

Klinika choroby Huntingtona:

• pierwsze objawy to objawy psychiczne, a nie neurologiczne; nie zawsze są bardzo wyraźne:

• zaburzenia nastroju

• zapominanie

• czasami agresja

• nieumiejętność planowania, osądu, oceny sytuacji

• po kilku latach:

• pojawiają się ruchy pląsawicze

• zaburzenia mowy

• zaburzenia okulomotoryczne

• ostatnie faza choroby:

• otępienie - charakterystyczna jest bardzo spowolniała reakcja

• czas trwania - 15-20 lat; w przypadku młodszego wieku zachorowania - 10 lat; przyczyną śmierci są powikłania związana z ostatecznym unieruchomieniem (zap. płuc, zaburzenia sercowo-krążeniowe itp.); inne przyczyny śmierci - uduszenie się; samobójstwa są bardzo rzadkie

• zjawisko antycypacji:

• z każdym pokoleniem choroba będzie występować wcześniej i będzie miała cięższy przebieg

• bardziej zauważalna u dzieci, które odziedziczyły chorobę po ojcu

Poradnictwo genetyczne:

TESTY PREDYKCYJNE:

• na pierwszą rozmowę przychodzi osoba, które chce mieć wykonane testy, najlepiej z kimś bliskim; podczas pierwszego spotkania informuje się ogólnie o chorobie, o jej przebiegu, ryzyku zachorowania itp., pyta się o przebieg choroby w rodzinie i uświadamia się co oznaczać będzie wynik „jest mutacja”

• dopiero na kolejnej wizycie przeprowadza się właściwe badanie (na tę wizytę zainteresowany zgłasza się sam, w wybranym przez siebie czasie od pierwszej wizyty, lekarz nie narzuca żadnego terminu; pacjent musi mieć czas na przemyślenie sobie swojej sytuacji)

• przy odbiorze wyniku testów należy przekazać pacjentowi informacje o możliwościach wsparcia, pomocy, opieki, o istnieniu możliwości przebadania innych osób; od tego momentu lekarz może sugerować terminy kolejnych wizyt

• jeżeli testy okażą się dodatnie i potwierdzą istnienie mutacji - pacjenta należy skierować do neurologa i odtąd taka konsultacja co 6-12 m-cy

• nie można wykonać badania u dziecka, na prośbę rodziców; osoba poddawana testom predykcyjnym sama o nich decyduje

BADANIE PRENATALNE - istnieje możliwość takiego badania.

WSKAZANIA DO BADAŃ GENETYCZNYCH W GINEKOLOGII I POŁOŻNICTWIE:

• zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego

• niepłodność pierwotna

• ciąża ryzyka genetycznego

• poronienia samoistne

• rodzenie dzieci z wadami

Pierwotny brak miesiączki i zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego:

• najczęstsza przyczyna - zespół Turnera

1. Zespół Turnera:

• pierwszym objawem (przemijającym) jest poduszkowaty obrzęk grzbietów dłoni i stóp (wyraz zaburzeń w układzie limfatycznym)

• później podstawowym objawem jest niedobór wzrostu

• rozpoznanie powinno być postawione max. do 10 rż (zespół Turnera jest objęty leczeniem GH - tylko w tym okresie to leczenie jest skuteczne)

• hormony - hipogonadyzm hipergonadotropowy:

• znacznie obniżony poziom estrogenów

• podwyższony poziom gonadotropin

• podłoże gentyczne:

• 45,X0

• mozaika 45,X0; 46,XY

• mozaika 45,X0; 46,XX

• i (Xq)

• del (Xp)

• r (X)

• t (X, autosom)

• występowanie w kariotypie składowej 46,XY stanowi zagrożenie życia - chore wymagają szybkiej interwencji chirurgicznej, ponieważ mogą posiadać tkankę jąder w obrębie jamy brzusznej, zagrażającą rozwojem neo (gonadoblastoma, dysgerminoma); dlatego zawsze obok badania rutynowego kariotypu powinno się wykonywać badanie poszukujące chr. Y lub gen SRY

• w okresie dojrzewania podaje się hormony płciowe - umożliwiają rozwój II i III-rzędowych cech płciowych i pojawienie się cyklu miesiączkowego; a na przyszłość zapobiegają chorobom ogólnym wynikającym z braku estrogenów

• kobiety te mogą mieć dzieci

3. Zespół superkobiety:

• genetyka:

• 47, XXX

• 48, XXXX

• 49, XXXXX

• im więcej chr. X tym więcej zaburzeń

• mogą być zaburzenia rozwoju II-rzędowych cech płciowych

• możliwe trudności z zajściem w ciążę, poronienia

4. Zespoły nadnerczowo-płciowe:

• przemiana hormonów w kierunku androgenów → obojnactwo, wirylizacja

5. Kobiety o kariotypie 46,XY:

• = zespół niewrażliwości na androgeny = zespół feminizujących jąder

• gentyka:

• del SRY → brak różnicowania się jądra

• dup DSS (=DAX 1) → hamuje gen SRY → brak różnicowania się jądra

• mutacja genu SOX 9 → odwrócenie płci

• kariotyp męski → rozwijają się jądra → hormony jąder nie mają wpływu na tkanki obwodowe → fenotyp żeński:

• kobiety atrakcyjne, wysokie

• najczęściej brak macicy, ślepo zakończona pochwa

• brak jajników, obecne jądra w jamie brzusznej

• do lekarza zgłaszają się z powodu braku miesiączki

• natychmiast po rozpoznaniu konieczne jest operacyjne usunięcie tkanki jąder (neo!!!)

• dalsze leczenie:

• estrogeny z gestagenami (próba wywołania cyklu miesiączkowego; najczęściej nieudana - bo zwykle nie ma nawet fragmentu endometrium)

• poradnictwo genetyczne - informacje w miarę możliwości niepełne (nie mówić że są mężczyznami)

• badanie rodziny - badanie sióstr (jeśli matka ma mutację na chr. X)

Niepłodność pierwotna:

U kobiet:

• zespół Turnera

• kariotyp 46,XY

• nosicielstwo aberracji zrównoważonej (nie tyle daje niepłodność co bardzo wczesne, czasem nie zauważana przez pacjentkę poronienia)

U mężczyzn:

1. Zespół Klinefeltera:

• 10 % zgłasza się dopiero z powodu bezpłodności, gdyż nie mają żadnych innych zaburzeń

• „poronny” zespół Klinefeltera:

• zygota XXY → utrata X we wczesnej linii komórkowej; w niektórych tylko liniach kom. pozostaje kariotyp z. Klinefeltera

• translokacja (Y, X / autosom)

2. kariotyp 46,XX

3. nosicielstwo translokacji zrónoważonej - u mężczyzn może być przyczyną niepłodności (przemijającej lub trwałej)

4. mukowiscydoza:

• czasem niepłodność może być jedynym objawem mukowiscydozy u mężczyzn

• mężczyzna nosiciel genu ΔF 508 ryzyko dla dziecka istnieje wtedy, gdy partnerka jest także nosicielką tej mutacji (dziecko - homozygota) lub innej silnej mutacji genu CFTR

5. mutacje genu SRY:

• takie, które nie wyłączają tego regionu całkowicie

• del. lub inne mutacje genu AZF w chr. Y odpowedzialnego za spermatogenezę

Zapłodnienie in vitro:

• konieczne jest min. badanie cytogenetyczne!

• Badanie po poczęciu dziecka met. in vitro - zawsze cytogenetyczne badanie prenatalne

• ew. możliwe jest badanie wczesnego zarodka jeszcze w war. in vitro (= badanie preimplantacyjne): np. ukierunkowane badanie FISH, mikro PCR (gdy rodzice są nosicielami mut. genowej); ew. badanie w kierunku kilku najczęstszym aberracjom

• w komórce jajowej - można badać ciałko kierunkowe ( ma ten sam materiał genetyczny, co kom. jajowa - możliwe jest badanie bez uszkodzenia komórki jajowej) = badanie prekoncepcyjne

Bezwzględne wskazania do badań prenatalnych:

• wiek ciężarnej > / = 35 lat, wiek ojca > / = 70 lat

• urodzenie dziecka:

• z chorobą monogenową (ryzyko powtórzenia 25-50%)

• z aberracją chromosomową (2-100%)

• z wadą poligenową (kilka %)

• po zapłodnieniu in vitro

• nosicielstwo u któregoś z rodziców aberracji zrównowazonej, genu choroby AR (ryzyko powtórzenia 5-100%) lub sprzężonej z chr. X (ryzyko powtórzenia 25%)

• choroba genetyczna u któregoś z rodziców:

• monogenowa (ryzyko dla dziecka - 50%)

• aberracja chromosomowa (50%)

• poligenowa (kilka%)

• poronienia nawykowe (ponieważ najczęstszą przyczyną są aberracje chromosomowe u płodu)

Biopsja kosmówki:

• ryzyko poronienia

• ryzyko uszkodzenia płodu

• ryzyko pobrania kosmków matczynych zamiast płodowych

z tego względu wykonuje się praktycznie tylko w przyp. chorób monogenowych o bardzo dużym ryzyku

w przypadku aberracji chromosomowych - amniopunkcja (najczęściej w 14-16 Hbd, nawet do 18 Hbd)

po 20 Hbd - kordocenteza (jeśli wcześniej były inne badania inwazyjne nieprawidłowe też się ją wykonuje); jest też zabiegiem leczniczym

w przypadku chorób poligenowych - USG prenatalne; także gdy kobieta ciężarna po 35 rż zgłasza chęć badania prenatalnego po 20 Hbd

Badanie biochemiczne: TEST POTRÓJNY:

• β-HCG

• AFP

• nieskoniugowany estriol

• daje wgląd w stan płodu, np.:

• AFP - ↑ w wadach cewy nerwowej, w rozszczepach powłok brzucha; ↓ w z. Downa

• ocena płodu w odniesieniu do USG, do wieku ciężarnej

• daje odpowiedź czy jest wskazanie do badania inwazyjnego

Poronienia samoistne:

• u ok. 60% poronionych płodów - aberracje chr., głównie powstające de novo

• ciąże obumarłe, puste jaja płodowe - 70% przyp. to aberracje chr.

• przyczyny genetyczne:

• nosicielstwo aberracji zrównoważonych u rodziców (5-10% par z poronieniami)

• aberracje liczbowe (np. 48,XXXX u matki)

• przyczyny niegenetyczne:

• ginekologiczne

• zaburzenia hormonalne (hormony płciowe, tarczycy)

• choroby odzwierzęce (T. gondii)

• CMV, Chlamydia trachomatis

• p/ciała przeciwko komórkom płodu (a/kardiolipinowe)

• wykrycie zaburzeń genetycznych nie wyklucza współistnienia niegenetycznych

Rodzenie dzieci z wadami:

• 6,5% - aberracje chr.; w większości przyp. nie udaje się ustalić przyczyny

• każdy noworodek z cechami dysmorfii - badanie cytogenetyczne

• badanie cytogenetyczne rodziców ZAWSZE, gdy:

• noworodek z dysmorfią umiera przed wykonaniem u niego badania cytogenetycznego

• gdy u noworodka stwierdzi się niezrównoważoną aberrację strukturalną (możliwość nosicielstwa u rodziców)

Ataxia telenagiectasia (AT)

• należy do grupy chorób spowodowanych niestabilnością (łamliwością) chromosomów wynikającą z zaburzenia mechanizmów naprawy DNA (powstaje nadwrażliwość materiału genetycznego pacjentów na czynniki uszkadzające, zwłaszcza promieniowanie jonizujące)

• choroba monogenowa, mutacja genu ATM (11q22), dziedziczenia AR

• 1:40000

Objawy:

1. Jako pierwsza pojawia się niezborność ruchowa (ataksja) pochodzenia móżdżkowego uniemożliwiająca prawidłowe poruszanie się: dziecko chwieje się i przewraca, nie może ustać prosto ani chodzić, rękami nie trafia w przedmioty, dodatnie objawy móżdżkowe -np. próba palec-nos. (=konieczna rehabilitacja ruchowa)

2. Ataksja znacznie utrudnia lub uniemożliwia rozwój mowy. (=konieczne wczesne skierowanie pacjenta do logopedy)

3. Po kilku latach od wystąpienia objawów ataksji zaczynają się pojawiać teleangiektazje - poszerzenia drobnych naczyń, najpierw widoczne na spojówkach, a później także na skórze.

4. Niedobory immunologiczne (częste infekcje). (=szczepienia ochronne, wczesne wykrywanie i leczenie infekcji)

5. Duże ryzyko nowotworów, szczególnie białaczek i chłoniaków przed 16 rż. i raków w późniejszym okresie. U kobiet wysokie ryzyko raka sutka, nawet u nosicielek genu (interakcja z genem BRCA1). (= konieczna stała kontrola onkologiczna, a zwłaszcza hematologiczna)

Otwarte wady cewy nerwowej

• NTD - neural tube defects

• Defekt zamknięcia cewy nerwowej w odcinku mózgowym → bezmózgowie, przepuklina mózgowa

• Defekt dolnego odcinka → rozszczep kręgosłupa

• Częstość - różna geograficznie, średnio 1-3:1000

• Prawidłowo cewa nerwowa zamyka się około 4 tygodnia ciąży, w przypadku tych wad nie zamyka się lub później ulega otwarciu

• bezmózgowie:

• najcięższa z otwartych wad cewy nerwowej

• częściowy lub całkowity brak sklepienia czaszki oraz częściowy lub całkowity brak półkul mózgu

• uszkodzenie podwzgórza prowadzi do zaniku nadnerczy płodu i obniżenia stężenia estrioli u matki

• powikłaniem ciąży może być wielowodzie

• zgon wewnątrzmaciczny / pourodzeniowy nieunikniony

• rozszczep kręgosłupa:

• najczęstsza wada cewy nerwowej

• polega na wysunięciu się tkanek rdzeniowych na zewnątrz kręgosłupa (są to zwykle opony, rdzeń kręgowy i korzenie nerwów)

• najczęściej w odc. L-S i manifestuje się porażeniem lub osłabienie mięśni kończyn dolnych i zwieraczy

• 15-20% przyp. - wada zamknięta (pokryta skórą) - zakres uszkodzeń neurologicznych zwykle mniejszy

• w około 75% towarzyszy mu wtórne wodogłowie prowadzące czasami do upośledzenia umysłowego

Przyczyny

- uważa się, że wady te wynikają z kombinacji czynników genetycznych (dziedziczenie wielogenowe) i środowiskowych - tu szczególną wagę przykłada się do suplementacji folianu u matki podczas ciąży (a najlepiej w ciągu całego okresu rozrodczego, ponieważ wiele ciąż jest nieplanowanych), która znacząco zmniejsza częstość występowania tych wad.

Porada genetyczna

Dzieci z rozszczepem kręgosłupa po operacji wymagają długoletniej rehabilitacji ruchowej, która może przywrócić częściowo sprawność kończyn. Jeżeli wada spowodowała powstanie wtórnego wodogłowia konieczne bywa wszczepienie zastawki komorowo-otrzewnowej odprowadzającej płyn mózgowo-rdzeniowy. W przypadku nietrzymania moczu konieczne może być długotrwałe stosowanie pampersów, a później rehabilitacja ukierunkowana na uzyskanie kontroli nad zwieraczami (np. metody bio-feedback), w przypadku zatrzymania moczu - cewnikowanie przez rodziców, a później wykonywane samodzielnie.

Duże znaczenie ma także rehabilitacja umysłowa zmniejszająca poprzez specjalne ćwiczenia stopień niepełnosprawności umysłowej.

Ryzyko wystąpienia podobnej wady u kolejnego dziecka jest szacowane empirycznie na 1:25-33 (tak samo ryzyko wystąpienia wady u potomstwa osoby chorej) i zmniejsza się do 1:100 pod warunkiem suplementacji folianu w dawce 5 mg dziennie.

W przypadku posiadania dwojga lub więcej dzieci dotkniętych tą wadą ryzyko ponownego wystąpienia wynosi 1:10.

Zalecane jest wykonywanie oprócz USG także nieinwazyjnego badania biochemicznego AFP i ACHE (test drugiego trymestru).

Ryzyko dla krewnych drugiego stopnia 1:70, trzeciego stopnia 1:150.

2/3 płodów z bezmózgowiem rodzi się martwych, pozostałe umierają krótko po urodzeniu. Rokowanie w rozszczepie kręgosłupa jest dużo lepsze pod warunkiem wykonania operacji zamykającej w ciągu 24 godzin od urodzenia - w tej sytuacji 40% dzieci przeżywa dłużej niż 7 lat, ale tylko w 8% nie występuje upośledzenie rozwoju lub jest ono niewielkie, w 10% jest ono umiarkowane, a w 82% znaczne.

diagnostyka prenatalna:

• USG genetyczne

• testy biochemiczne (AFP, charakterystyka ACHE - elktroforeza na żelu poliakrylamidowym PAGE - w normalnym płynie owodniowym widoczny jest tylko pojedynczy prążek pseudacholinoesterazy, w otwartych wadach cewy nerwowej pojawia się drugi prążek - ACHE)

Oba te badania razem pozwalają rozpoznać prenatalnie wszystkie przypadki bezmózgowia i 98% przypadków rozszczepu kręgosłupa.

Zespół Patau

Możliwe przyczyny genetyczne:

• Trisomia chromosomu 13 (75%)

• Translokacja niezrównoważona dodatkowego fragmentu ch. 13 na inne chromosomy, powstała de novo lub odziedziczona po rodzicu będącym nosicielem translokacji zrównoważonej (20%)

• Kariotypy mozaikowe z linią disomiczną i trisomiczną ch. 13 (5%)

Częstość od 1:5000 do 1:10000 (zależy od wieku matki)

Objawy - widoczne od razu po urodzeniu:

1. Mikrocefalia

2. Ubytki skóry na głowie

3. Wystające czoło

4. Małoocze

5. Wady gałek ocznych (częściowy ubytek siatkówki i naczyniówki oka)

6. Hipoteloryzm (będący odzwierciedleniem ukrytej holoprosencefalii)

7. Nieprawidłowe małżowiny uszne

8. Rozszczep wargi i podniebienia

9. Nadmiar skóry w okolicy karku

10. Dłonie zaciśnięte w pięści

11. Pojedyncza bruzda zgięciowa dłoni (u 60%)

12. Polidaktylia i syndaktylia

13. Wystające pięty

14. Wnętrostwo

15. Opóźnienie rozwoju

Przebieg:

Około 50% chorych dzieci umiera w ciągu pierwszego miesiąca życia.

Porada genetyczna:

Ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Patau u potomstwa jest mniejsze niż 1% pod warunkiem, że rodzice nie są nosicielami translokacji zrównoważonej. (=należy wykonać badanie kariotypu w poszukiwaniu takiej translokacji). Ryzyko wzrasta także z wiekiem matki. W przypadku kolejnej ciąży zalecana jest inwazyjna diagnostyka prenatalna (amniopunkcja z badaniem kariotypu). Dzieci zwykle umierają na wczesnym etapie rozwoju, można jednak podejmować próby chirurgicznej korekcji wad (np. rozszczepu podniebienia).

Choroba Recklinghausena

• choroba monogenowa, mutacja genu NF-1 (17q11.2) lub NF-2 (22q12.2) - dwie różne postaci choroby (albo 2 oddzielne choroby, zależnie od podręcznika)

• dziedzicznie AD

• częstość NF-1 1:3500, NF-2 1:35000

• penetracja 100%, ale zmienna ekspresja

• produktem genu jest białko neurofibromina o właściwościach supresorowych

Objawy NF-1 (1-7 stanowią kryteria rozpoznania, muszą być spełnione co najmniej 2):

1. Plamy koloru kawy z mlekiem (cafe au lait) na skórze we wczesnym dzieciństwie - co najmniej 6 o średnicy przynajmniej 5 mm przed wiekiem pokwitania i 15 mm po okresie pokwitania

2. Piegi pod pachami lub w okolicy pachwin

3. Nerwiakowłókniaki (niezłośliwe guzy nerwów obwodowych, zaczynają się pojawiać w okresie dojrzewania) - co najmniej 2; ewentualnie 1 w kształcie splotu (tzn. duża narośl, która pojawia się wzdłuż dużego nerwu)

4. Guzki Lischa (hamartoma tęczówki) - co najmniej 2

5. Glejak nerwu wzrokowego

6. Wyróżniająca się zmiana kostna, zwłaszcza nieprawidłowo rozwinięta kość klinowa lub piszczelowy staw rzekomy

7. Nerwiakowłókniakowatość rozpoznana u krewnego I-stopnia na podstawie 3 z wcześniejszych kryteriów.

Objawy NF-2

1. Plamki cafe au lait na skórze

2. Nerwiakowłókniaki

3. Obustronny nerwiak nerwu słuchowego (objawia się szumem w uszach, zawrotami głowy aż do utraty słuchu)

4. Oponiaki, gwiaździaki, wyściółczaki

Rozpoznanie - wyłącznie kliniczne

Dlaczego nie ma badań? Gen NF 1 jest bardzo dużym genem i nie istnieją w nim miejsca w których najczęściej dochodzi do mutacji, może ona być wszędzie; badanie wymagałoby sekwencjonowania genu, a to wiązałoby się z bardzo dużymi kosztami i bardzo długim czasem badania.

Problemy kliniczne:

1. Nerwiakowłókniaki - nie są złośliwe, ale występując w dużej ilości lub osiągając znaczne rozmiary pogarszają jakość życia chorego, powinny być wtedy usuwane operacyjnie.

2. Możliwość zezłośliwienia łagodnych nowotworów (u ok. 10%) - konieczny jest u tych pacjentów wzmożony nadzór onkologiczny i w razie potrzeby interwencja chirurgiczna.

3. Trudności w nauce (u 30% chorych) - wymagają często dodatkowych lekcji i poświęcenia dziecku zwiększonej uwagi ze strony rodziców i nauczycieli. Rzadko (u 3%) występuje niepełnosprawność umysłowa w stopniu średnim lub ciężkim.

4. Skolioza, piszczelowy staw rzekomy i/lub wyginanie się kości strzałkowej w łuk (5% chorych) - mogą wymagać interwencji ortopedycznej

5. Możliwość utraty wzroku w wyniku rozwoju glejaka nerwu wzrokowego - zalecane wykonywanie przesiewowych badań MRI głowy

6. Możliwość utraty słuchu i zaburzeń równowagi z powodu obustronnego glejaka nerwu słuchowego (w NF-2) - badania przesiewowe z użyciem MRI (mózg i rdzeń kręgowy) oraz badania audiologiczne ze szczególną uwagą na rozumienie mowy.

7. Nadciśnienie tętnicze (często wtórne do obecności guza chromochłonnego lub zwężenia tętnicy nerkowej) - konieczne leczenie przyczynowe.

Zespół Turnera

• Zespół charakterystycznych objawów związanych z monosomią ch. X

• Częstość 1:5000 urodzeń dziewczynek; w momencie poczęcia częstość jest znacznie większa, ale 99% przyp. ulega samoistnemu poronieniu

Możliwe przyczyny genetyczne:

1. 60% monosomia chromosomu X, czyi 45,X

2. 20% kariotyp mozaikowy 45,X/46,XX

3. 5-13% izochromosom ramienia długiego 46,X,i(Xq)

4. 7% inne kariotypy mozaikowe 45,X/46,XX/47,XXX lub 45,X/47,XXX

5. 4% - mozaikowatość z drugą linią komórkową zawierającą chromosom Y; istnieje tu podwyższone ryzyko rozwoju gonadoblastoma, dysgerminoma → zalecane usunięcie gonad

6. Aberracje strukturalne chromosomu X (częściowa delecja ramienia krótkiego lub długiego, chromosom pierścieniowy rX)

• ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Turnera = ryzyko populacyjne

Objawy morfologiczne

1. Niska masa urodzeniowa i długość ciała

2. Nadmiar skóry w okolicy karku

3. U noworodka wyraźne obrzęki limfatyczne dotyczące całego ciała lub częściej ograniczone tylko do rąk i stóp

4. Brak skoku pokwitaniowego i niski wzrost w wieku dorosłym (wzrost ostateczny w przyp. nieleczonych = max. 145 cm)

5. Opóźnione zakończenie wzrastania kości (ok. 20 -21 rż.)

6. Cechy dysmorficzne twarzy: wysokie czoło, szeroka nasada nosa, szerokie szpary powiekowe, hiperteloryzm, zmarszczka nakątna, małżowiny uszne zawinięte ku tyłowi

7. Krótka szyja z podłużnym fałdem skórnym łączącym ją z klatką piersiową (płetwiasta szyja, szyja sfinksa)

8. Szeroka klatka piersiowa w kształcie tarczy, małe i blade brodawki sutkowe, szeroko rozstawione, brak rozwoju gruczołów piersiowych

9. Krępa budowa ciała, brak talii i zaokrąglenia bioder, skłonność do nadwagi

10. Skąpe owłosienie pachowe i łonowe

Wady narządów wewnętrznych

1. Pierwotna niewydolność jajników (zwykle w miejscu jajników pasma tkanki łącznej) prowadząca do zaburzeń dojrzewania płciowego, braku miesiączki i bezpłodności

2. Wrodzone wady serca (ubytki przegrody międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej, dwupłatkowa zastawka aorty)

3. Zwężenie aorty

4. Wady nerek (nie powodujące jednak zwykle problemów medycznych) - nerka podkowiasta, nerka podwójna

5. Wczesny rozwój osteoporozy

6. Skrócenie IV kości śródręcza (objaw Archibalda)

7. Wypustki kostne na kłykciach piszczeli (objaw Kosowicza)

8. Wady zgryzu, hipoplastyczne siekacze, gotyckie podniebienie, szeroka żuchwa

Specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania

1. Czasem trudności w uczeniu się, dysleksja

2. Trudności przyswajania wiedzy z matematyki

3. Zaburzenia postrzegania przestrzennego

4. NIE MA UPOŚLEDZENIA UMYSŁOWEGO!

Problemy kliniczne:

1. Niski wzrost - stosowane jest leczenie hormonem wzrostu

2. Niewydolność wewnątrzwydzielnicza jajników - substytucja hormonów płciowych prowadząca do rozwoju wtórnych cech płciowych, przywrócenia miesiączki i zahamowania osteoporozy

3. Bezpłodność - macierzyństwo możliwe w wyniku zapłodnienia pozaustrojowego z użyciem oocytów pochodzących od dawczyń

4. Obrzęki limfatyczne

5. Wrodzone wady serca - jeżeli powodują wystąpienie objawów klinicznych są wskazaniem do operacji kardiochirurgicznej

6. Wady nerek mogą być przyczyną częstych zakażeń układu moczowego lub kamicy

7. częściej występują: zap. tarczycy typu Hashimoto, choroba Crohna, krwawienia z przewodu pokarmowego

8. u pacjentek o kariotypie mozaikowym z nawet niewielką pulą komórek 46,XY może dochodzić do złośliwienia patologicznej męskiej tkanki gonadalnej

9. U niektórych pacjentek potrzebna jest szczególna pomoc w nauce, zwłaszcza czytania, pisania i matematyki

Wrodzona polipowatość rodzinna

Zespół Peutz-Jeghersa (wrodzona polipowatość okrężnicy)

Dziedziczenie: AD

Objawy:

• obecność licznych polipów w jelicie

• liczne plamy barwnikowe na wargach i plecach (95% z nich zanika po 25 rż)

Problemy kliniczne:

• podwyższone ryzyko rozwoju raka j. grubego i cienkiego

• ryzyko wgłobienia jelita

• ryzyko występienia błoniaka ziarnistego jajnika

• duże ryzyko powtórzenia choroby u krewnych - zalecane jest u nich przesiewowe badanie endoskopowe

RODZINNA POLIPOWATOŚĆ GRUCZOLAKOWATA JELIT (FAP, POLIPOWATOŚĆ J. GRUBEGO, ZESPÓŁ GARDNERA):

genetyka:

• AD

• mutacje w genie supresorowym APC, które powodują skrócenie produktu białkowego tego genu

• istnieje możliwość rozpoznania choroby jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych przez wykrycie rodzinnych zmian w siatkówce (CHRPE) lub dzięki bezpośredniej lub pośredniej diagnostyce DNA

• bezobjawowi nosiciele zmutowanego genu wymagają regularnej endoskopii oraz profilaktycznych zabiegów chirurgicznych

• występują liczne (>100) polipy, głównie w j. grubym, już od wczesnego dzieciństwa

• w 80% rodzin stwierdza się wrodzony przerost nabłonka barwinkowego siatkówki (CHRPE)

• torbiele naskórkowe (u 2/3, głównie na głowie)

• kostaniaki żuchwy (u 90% chorych)

Problemy kliniczne

• istnieje 100% złośliwienie nowotworowe polipów jelita grubego, co wymaga profilaktycznego postępowania chirurgicznego

• zwiększone jest ryzyko wystąpienia raka górnego odc. przewodu pok.

Zespół Wolfa-Hirschhorna

- należy do zespołów delecji chromosomowych

- delecja terminalna krótkiego ramienia chromosomu 4 (krytyczne miejsce pęknięcia - region 4p16.3) czyli 46,XX,del(4)(p16.3) lub 46,XY,del(4)(p16.3)

- możliwe także inne aberracje chromosomu 4: translokacja, delecja interstycjalna ramienia krótkiego, chromosom pierścieniowy

- częstość 1:50000

Objawy (i pogrubione - problemy kliniczne):

1. Upośledzenie umysłowe (100%)

2. Zaburzenia wzrastania (w okresie płodowym i postnatalnym)

3. Małogłowie

4. Hiperteloryzm

5. Zez

6. Duże małżowiny uszne

7. Szeroki, „dziobiasty” nos

8. Rozszczep wargi i/lub podniebienia

9. Wąskie i wysokie podniebienie („gotyckie”)

10. Niedorozwój żuchwy

11. Skolioza

12. Wrodzone wady serca

Translokacje robertsonowskie, podział, znaczenie, poradnictwo genetyczne

Translokacją robertsonowską nazywamy typ translokacji, w którym krótkie ramiona dwóch niehomologicznych chromosomów zostają utracone, a ramiona długie łączą się w centromerze tworząc pojedynczy chromosom. U żyjącego osobnika mogą one dotyczyć jedynie chromosomów akrocentrycznych 13, 14, 15, 21 i 22, ponieważ ich krótkie ramiona są bardzo małe i nie zawierają istotnego materiału genetycznego.

Podział translokacji robertsonowskich:

1. Translokacje zrównoważone

W tym typie translokacji robertsonowskiej zasadniczo ilość materiału genetycznego się nie zmienia, zmniejszona jest tylko o nieistotne genetycznie ramiona krótkie chromosomów akrocentrycznych. Osobnik taki jest zdrowy fenotypowo, posiada jednak zmniejszoną liczbę chromosomów - materiał genetyczny który powinien znajdować się na dwóch osobnych chromosomach znajduje się wtedy na jednym. Sprawia to, że jest on bezobjawowym nosicielem translokacji zrównoważonej, którą może przekazać swojemu potomstwu, jednak w połączeniu z materiałem genetycznym drugiego rodzica potomstwo będzie miało ubytek materiału genetycznego o charakterze monosomii lub naddatek - translokację niezrównoważoną genetycznie równą trisomii.

2. Translokacje niezrównoważone

Translokacja robertsonowska niezrównoważona oznacza sytuację, w której oprócz translokowanego chromosomu w materiale genetycznym istnieje homologiczna do niego para chromosomów zawierająca ten sam materiał genetyczny. Tym samym pomimo prawidłowej ilości chromosomów istnieje naddatek materiału genetycznego związany z translokowanym fragmentem, którego znaczenie dla fenotypu jest równoznaczne z trisomią. Do takiej sytuacji dochodzi najczęściej wtedy, gdy jeden z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej i przekaże dziecku chromosom z translokacją, w połączeniu z prawidłowym materiałem genetycznym drugiego rodzica daje to u dziecka efekt w postaci translokacji niezrównoważonej.

Znaczenie

Nosicielstwo translokacji zrównoważonej nie powoduje jakichkolwiek objawów fenotypowych, wiąże się jednak z dużym ryzykiem:

1. wystąpienia zespołu genetycznego u potomstwa spowodowanego trisomią (np. zespół Downa) lub poronień i ciąż obumarłych w wyniku monosomii (oba możliwe w przypadku segregacji przyległej podczas mejozy)

2. przekazania nosicielstwa translokacji zrównoważonej (w przypadku segregacji naprzemiennej podczas mejozy)

3. niekiedy nawet 100% ryzyko choroby genetycznej u potomstwa - jeżeli dojdzie do translokacji robertsonowskiej w obrębie pary chromosomów homologicznych.

Translokacje robertsonowskie są odpowiedzialne za ok. 5% przypadków zespołu Downa, 20% przypadków zespołu Patau.

Poradnictwo genetyczne

Translokacje robertsonowskie wiążą się z dużym ryzykiem choroby genetycznej u potomstwa i mogą być przekazywane przez bezobjawowych nosicieli, w związku z czym wykrycie translokacji robertsonowskiej w rodzinie jest wskazaniem da analizy rodowodu i badania kariotypu u zagrożonych członków rodziny w celu świadomego planowania posiadania potomstwa. Jednocześnie badań tych nie można nikomu nakazać i każda osoba musi sama podjąć decyzję, czy chce się im poddać oraz czy chce odebrać wynik badania. W przypadku, gdy któreś z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej wskazana jest rozszerzona diagnostyka prenatalna obejmująca badania nieinwazyjne (większa niż normalna częstość wykonywania USG, badania biochemiczne) i inwazyjne (najczęściej wykonywana jest amniopunkcja).

Zespół Marfana

- choroba monogenowa spowodowana mutacją genu FBN1 (fibrylliny - głównego składnika pozakomórkowych mikrofibrylli)

- 15q21.1

- dziedziczenie AD, wysoki stopień penetracji i zmienna ekspresja

- częstość 1:10000

- skutkiem mutacji jest nadmierna elastyczność tkanki mezenchymalnej powodująca powstawanie zmian w układzie kostno-stawowym, układzie krążenia i w gałkach ocznych.

Objawy związane z gałką oczną:

1. Krótkowzroczność (we wszystkich przypadkach zespołu Marfana)

2. Podwichnięcie soczewki (u około połowy pacjentów)

Objawy związane z układem kostno-szkieletowym:

1. Smukła sylwetka i wysoki wzrost z zaburzonym stosunkiem długości kończyn do długości tułowia (nadmierny wzrost kości długich z powodu zbyt dużej elastyczności okostnej)

2. Długie i szczupłe kończyny, a także palce (arachnodaktylia)

3. Klatka piersiowa kurza lub lejkowata

4. Skolioza

5. Nadmierna ruchomość w stawach

6. Skłonność do powstawania przepuklin

Objawy związane z układem sercowo-naczyniowym:

1. Poszerzenie aorty i zastawki aortalnej prowadzące do jej niedomykalności (a w ostateczności zastoinowej niewydolności serca)

2. Postępujące rozwarstwienie aorty

3. Wypadanie płatka zastawki mitralnej

Problemy kliniczne:

• Krótkowzroczność - wymaga kontroli i leczenia okulistycznego

• Skolioza - należy zwracać baczną uwagę na utrzymywanie prawidłowej postawy ciała u dziecka, przydatne są specjalnie ukierunkowane na to ćwiczenia fizyczne

• Ryzyko rozwarstwienia lub pęknięcia ściany aorty - częsta kontrola średnicy aorty i stanu jej ściany, przepływu przez zastawkę aortalną i mitralną (badanie echokardiograficzne i dopplerowskie), unikanie natężonego wysiłku fizycznego prowadzącego do dużego wzrostu pojemności minutowej serca, leczenie nadciśnienia tętniczego. Ryzyko wiąże się także ze wzrostem ciśnienia tętniczego występującym często podczas ciąży, a szczególnie porodu.

W przypadku zaawansowanego rozwarstwienia możliwe jest wszczepienie sztucznej protezy aorty, jest to jednak zabieg o dużym ryzyku zgonu pacjenta.

• Zniekształcenie klatki piersiowej - może wymagać korekcji chirurgicznej z powodu zaburzeń w funkcjonowaniu układu oddechowego lub częściej - ze względów kosmetycznych.

Porada genetyczna:

Zespół Marfana najczęściej spowodowany jest mutacją de novo, w pozostałych przypadkach jest ona przekazywana przez rodziców, którzy zwykle też mają cechy tego zespołu, jednakże ze względu na zmienną ekspresję mogą być one znacznie mniej nasilone niż u dziecka. Wskazana jest analiza rodowodu i badania członków rodziny na obecność mutacji genu FBN1, co umożliwi im stosowanie odpowiedniej dla zespołu Marfana profilaktyki i da świadomość dużego ryzyka zachorowania u planowanego potomstwa (ryzyko przeniesienia mutacji i ze względu na mechanizm monogenowy dominujący - także zachorowania wynosi 50% u heterozygot i 100% u homozygot z zespołem Marfana). Ciąża i poród poprzez związane z nimi wzrosty ciśnienia tętniczego są szczególnie niebezpieczne dla matek z zespołem Marfana.

Zespół łamliwego chromosomu X (fragile X syndrome, zespół Martina-Bella)

• choroba spowodowana mutacją dynamiczną pojedynczego genu FMR1 na Xq27.3, zawierającego sekwencję polimorficzną składającą się z powtórzeń tripletu CGG

• ekspansja niestabilnej sekwencji CGG powoduje opóźnienie replikacji tego fragmentu DNA (występuje zjawisko antycypacji - w każdym kolejnym pokoleniu liczba powtórzeń CGG zwiększa się, a razem z nią coraz cięższy staje się przebieg choroby)

• liczba powtórzeń CGG u osób zdrowych 6 - 52

• u bezobjawowych nosicieli 52 - 200

• premutacja 200 - 230

• u chorych 230 - 1500 (pełna mutacja - gen FMR1 ulega hipermetylacji i jego transkrypcja zostaje zatrzymana)

• częstość 1:4000 u mężczyzn, 1:8000 u kobiet

• najczęstsza przyczyna upośledzenia umysłowego u mężczyzn związanego z chromosomem X (40%)

• nazwa pochodzi od obserwowanej w badaniach cytogenetycznych prowadzonych na podłożach ubogich w tymidynę lub deoksycytydynę obecności miejsc łamliwych na chromosomie X w materiale od osób chorych

Osoby z premutacją nie mają objawów klinicznych!

Objawy u osób chorych (230 - 1500 powtórzeń)

1. Upośledzenie umysłowe i autyzm (u mężczyzn ściśle związane z ilością powtórzeń tripletu CGG, u kobiet zwykle mniej nasilone i bardziej zmienne - wynika to z losowej inaktywacji jednego z chromosomów X)

2. Wydłużona twarz

3. Duże uszy

4. Zwiększony zakres ruchu w stawach

5. Makroorchidyzm (powiększona objętość jąder)

Poradnictwo genetyczne

Zespół łamliwego chromosomu X jest chorobą monogenową dominującą związaną z mutacją genu znajdującego się na chromosomie X, zawierającego niestabilną sekwencję CGG, której ilość powtórzeń może wzrastać w kolejnych pokoleniach zaburzając funkcję genu coraz bardziej. Objawy ujawniają się zwykle po raz pierwszy u męskiego potomstwa nosicieli premutacji (czyli ok. 200-230 powtórzeń sekwencji CGG w genie FMR1) i nasilają się w kolejnych pokoleniach, przy czym zwykle u kobiet są mniej nasilone i zmienne lub nawet zupełnie nieobecne (obecność drugiego, prawidłowego chromosomu X). Głównym objawem jest autyzm i upośledzenie umysłowe w stopniu od lekkiego do ciężkiego, w tym ostatnim dziecko wymaga stałej opieki. Ryzyko przekazania choroby potomstwu jest bardzo wysokie - w przypadku matki, u której stwierdzono obecność pełnej mutacji 50% jej synów będzie upośledzonych umysłowo (u córek takie oszacowanie nie jest możliwe ze względu na losową inaktywację chromosomu X). Jeżeli nosicielem choroby jest ojciec wszyscy jego synowie będą zdrowi, ale wszystkie córki będą co najmniej bezobjawowymi nosicielkami. Ryzyko wydłużenia niestabilnego fragmentu o kolejne sekwencje CGG w kolejnych pokoleniach zależy od już obecnej ilości powtórzeń - im jest ona większa, tym ryzyko jest większe.

Dostępna jest diagnostyka prenatalna - komórki pobrane drogą amniopunkcji bada się wykonując badanie kariotypu (to zwykle za mało), pomiar ilości powtórzeń CGG i pomiar stopnia metylacji genu FMR1.

Choroba Huntingtona

• choroba wynikająca z mutacji dynamicznej pojedynczego genu HD w regionie 4p16.3 kodującego białko o nazwie huntingtina

• dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca

• częstość 4-7:100000

• mutacja związana jest z występowaniem niestabilnej sekwencji powtórzeń tripletu CAG

• u zdrowych osób 10-29 powtórzeń

• premutacja 30-35 powtórzeń

• u chorych - więcej niż 35 powtórzeń

• im większa liczba powtórzeń ponad 50 tym wcześniejsze ujawnienie się objawów choroby

• początek choroby zwykle między 30 a 50 rokiem życia, chociaż wraz ze wzrostem liczby powtórzeń tripletu CAG w genie HD pierwsze objawy można obserwować w coraz wcześniejszym wieku (tzw. zjawisko antycypacji), jest to silniej wyrażone jeśli zmutowany gen pochodzi od ojca

Objawy:

1. Postępujący zanik neuronów w mózgu (nawet do 25% ubytku), szczególnie w jądrze ogoniastym, skorupie i gałce bladej, wykrywalny w badaniu MRI oraz będący przyczyną pozostałych objawów:

2. Postępująca utrata kontroli motorycznej i obniżenie napięcia mięśniowego, ruchy mimowolne (pląsawica - zespół hipotoniczno-hiperkinetyczny) - prowadzi do częstych upadków i związanych z nimi obrażeń (krwiak podtwardówkowy) - leczenie: benzodiazepiny

3. Zaburzenia psychiczne - demencja i zaburzenia afektywne (częste samobójstwa) - leczenie: leki antypsychotyczne i przeciwdepresyjne

4. Problemy z połykaniem (przyczyną śmierci często jest aspiracyjne zapalenie płuc)

5. Śmierć następuje zwykle w ciągu 15 lat od rozpoznania choroby

W rodzinach, w których występuje choroba Huntingtona powinny być wykonywa badania molekularne w celu jej wykrycia oraz diagnostyka prenatalna.

Zespół diGeorge

- zespół uwarunkowany mikrodelecją w obrębie ramion długich chromosomu 22

- zespół ten stanowi zbiór wad rozwojowych spowodowanych zmianą embrionalnej migracji komórek grzebienia nerwowego do rozwijających się struktur szyi.

Objawy:

1. Niska masa urodzeniowa

2. Cechy dysmorficzne twarzoczaszki:

1. Małe szpary powiekowe

2. Hiperteloryzm

3. Antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych

4. Czworokątny czubek nosa

5. Małe („rybie”) usta

6. Rozszczep podniebienia

3. Brak grasicy - wynika z niego niedobór limfocytów T i zaburzenia odporności

4. Niedorozwój przytarczyc - hipokalcemia

5. Wady serca i łuku aorty

Przyczyny niskorosłości

Niskorosłość = niedobór wysokości ciała; wzrost < 10 centyla

Przyczyny:

• zaburzenia chromosomowe (zespół Downa, zespół Turnera)

• choroby monogenowe (achondroplazja)

• zaburzenia hormonalne (somatotropinowa niedoczynność przysadki)

• przewlekłe choroby układu pokarmowego (celiakia)

• przewlekłe choroby nerek (PNN)

Najczęstsza postać - prosty niedobór wzrostu. Może być uwarunkowany czynnikami genetycznymi - niski wzrost jednego lub obojga rodziców - niskorosłość konstytucjonalna.

Podział w zależności od zaburzeń proporcji w budowie ciała:

• niskorosłość proporcjonalna:

• przyczyny niegenetyczne (przelwkłe infekcje, niedobory żywieniowe itp.)

• niskorosłość rodzinna (poligenowa) - konstytucjonalna

• zespół Turnera

• niezrównoważone aberracje chromosomów

• niskorosłość nieproporcjonalna:

• osteogenesis imperfecta

• mukopilisacharydozy

• achondroplazja

• hipochondroplazja

Fenyloketonuria

• choroba metaboliczna uwarunkowana mutacją genu hydroksylazy fenyloalaninowej PAH, enzymu katalizującego przemianę fenyloalaniny w tyrozynę (region 12q24.1, najczęściej w Europie Wschodniej mutacja zmiany sensu R408W, stanowiąca 2/3 wszystkich przypadków)

• dziedziczenie autosomalne recesywne

• częstość 1:10000.

Objawy:

1. Podwyższony poziom fenyloalaniny i jej metabolitów we krwi (kwas fenylopirogronowy, kwas o-hydroksy-fenylooctowy)

2. „Mysi” zapach moczu (obecność kwasu o-hydroksy-fenylooctowego)

3. Narastające upośledzenie umysłowe - główny objaw nieleczonej fenyloketonurii.

4. Zagrożony upośledzeniem umysłowym i ciężkimi wadami wrodzonymi jest także zdrowy genetycznie płód matki chorej na fenyloketonurię i nie stosującej diety eliminacyjnej.

5. Dodatkowo często współistnieją niedobory tyrozyny i ich objawy (zahamowanie syntezy melanin, uporczywe wymioty, wzrost napięcia mięśniowego, niemożność chodzenia i mówienia, napady padaczkowe)

Rozpoznanie: podwyższone stężenie fenyloalaniny we krwi i moczu chorych.

W Polsce u wszystkich noworodków wykonuje się mikrobiologiczny test przesiewowy (test Guthriego) w kierunku fenyloketonurii.

Leczenie:

Noworodek, u którego rozpoznano fenyloketonurię powinien od początku być karmiony specjalnym niskofenyloalaninowym preparatem mlecznym, mleko matki może być przy tym podawane jedynie w niewielkich ilościach.

Dieta eliminująca pokarmy bogate w fenyloalaninę, składająca się częściowo z produktów naturalnych, częściowo ze specjalnie przetworzonych produktów ogólnie niskobiałkowych i niskofenyloalaninowych - pociąga to za sobą znaczny dyskomfort u pacjentów i duże nakłady finansowe.

Szczególnie intensywne leczenie dietetyczne powinno być prowadzone u kobiet w ciąży chorych na fenyloketonurię (u płodu może wystąpić upośledzenie umysłowe i wady wrodzone).

W rodzinach osób chorych na fenyloketonurię wskazana jest diagnostyka prenatalna z analizą DNA oraz badanie członków rodzin w kierunku bezobjawowego nosicielstwa mutacji genu hydroksylazy fenyloalaninowej.

Zespół Downa

• trisomia 21

• 95% - regularna trisomia - brak rozdziału chromatyd zwykle podczas pierwszego podziału mejotycznego; 85% - dodatkowy chromosom pochodzi od matki, 15%-od ojca

• 1% - mozaikowatość

• 4% jeden z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej, obejmującej chr. 21

TRANSLOKACJE:

Rodzic nosiciel translokacji - 45,XX; t (21, □) lub 45, XY; t (21,□).

Dziecko: 46, XY; t (21, □) lub 46, XX; t (21, □)

• najczęściej t (21,14)

• t (21, 22)

• t (21, 21) - 100% potomstwa będzie miało zespół Downa

• 1:700 (ponad 60% ulega samoistnemu poronieniu); częstość rośnie wraz z wiekiem matki

• klinika:

• skośne szpary powiekowe

• plamki Brushfielda na tęczówce

• nos mały, profil twarzy płaski

• obniżone napięcie mm, nadmierne fałdy skóry na karku u noworodka

• czaszka krótka z nieprawidłowymi, nisko osadzonymi uszami

• pojedyncza bruzda zgięciowa na dłoni (u 50%)

• małe, krótkie, zakrzywione palce (klinodaktylia - u 50%)

• duży odstęp między I a II palcem stopy

• wzrost dorosłych ok. 150 cm

• upośledzenie umysłowe (IQ < 50, jeśli wyższy - raczej mozikowatość)

• wrodzone wady serca, zwłaszcza kanału przedsionkowo-komorowego

• zarośnięcie dwunastnicy

• zaćma

• padaczka

• niedoczynność tarczycy

• ostra białaczka

• niestabilność miedzy atlasem a obrotnikiem

• skrócona długość życia

• dojrzewanie płciowe opóźnione i niepełne

• wczesne otępienie starcze (ok. 40 rż)

Kobiety 46,XY:

• = zespół feminizujących jąder = zespół niewrażliwości na androgeny

• 1:62 000

• etiologia:

• choroba dziedziczy się jako cecha recesywana sprzężona z chromosomem X

• różne mutacje w genie receptora androgenu (AR) → brak efektów działania testosteronu

• cechy kliniczne:

• żeńskie cechy fenotypowe

• prawidłowy rozwój gruczołów piersiowych

• pierwotny brak miesiączki

• słabe owłosienie łonowe i pachowe

• ślepo zakończona pochwa

• obecność jąder w jamie brzusznej

• rokowanie:

• u 50% chorych przepukliny pachwinowe

• w 5-20% przyp., gdy nie usunie się męskich gonad, dochodzi do rozwoju neo

• niepłodność dotyczy wszystkich chorych

• IQ prawidłowe i przeciętna długość życia w normie

• identyfikacja nosicieli - bezpośrednia i pośrednia analiza DNA

Hipercholesterolemia rodzinna

• choroba monogenowa - mutacja genu kodującego receptor dla lipoprotein o niskiej gęstości (Low Density Lipoproteins - LDL)

• dziedziczenie AD

• jedno z najczęstszych zaburzeń autosomalnych dominujących (postać heterozygotyczna ok. 1:500, postać homozygotyczna jest rzadka 1:1000000, ale jest przyczyną zgonu z powodu zawału ok. 20 rż., odnotowano wśród tych pacjentów nawet zawały w wieku 18 miesięcy)

• istotna przyczyna chorób serca, odpowiedzialna za 5% zawałów u osób poniżej 60 rż.

Objawy:

1. Niedobór receptorów dla LDL powoduje zmniejszony wychwyt z krwi i wykorzystanie LDL przez komórki organizmu

2. Poziom cholesterolu LDL ok. 300-400 mg/dl u heterozygot, 600-1200 mg/dl u homozygot

3. Szybko postępująca miażdżyca prowadząca do choroby niedokrwiennej serca i zawału

4. Duże skupiska cholesterolu w skórze i ścięgnach - kępki żółte

Leczenie:

Farmakoterapia - łączne stosowanie żywic jonowymiennych (np. cholestyramina) wiążących cholesterol w przewodzie pokarmowym aby nie mógł być wchłonięty oraz statyn zmniejszających wytwarzanie cholesterolu przez hepatocyty - pozwala u heterozygot utrzymać poziom LDL w surowicy zbliżony do osób zdrowych.

Przeszczep wątroby - przeszczepiona wątroba posiada prawidłowe receptory dla LDL i wychwytuje je z surowicy.

Terapia genowa - obecnie w fazie testów, polega na wprowadzeniu za pomocą wektorów do komórek somatycznych brakującego genu receptora dla LDL, rokuje duże nadzieje w leczeniu hipercholesterolemii rodzinnej u homozygot.

Zespół Retta

• Choroba związana z chromosomem X, cecha dominująca

• Nieprawidłowy gen znajduje się prawdopodobnie w locus Xp21.3 (potwierdzają to przypadki zespołu Retta u dziewczynek z translokacją tego regionu na autosomy

• Zespół ten występuje tylko u płci żeńskiej, u mężczyzn jest letalny

• Częstość 1:10000 kobiet

Objawy:

1. Ujawniają się zwykle ok. 6 - 18 miesiąca życia: u początkowo prawidłowo rozwijającego się dziecka po przebytym zakażeniu, szczepieniu, jakimś innym stresie lub zupełnie bez uchwytnej przyczyny nagle dochodzi do zahamowania rozwoju psychoruchowego i regresji w zakresie już nabytych umiejętności.

2. Stereotypie ruchowe - ułożenie rąk w linii środkowej ciała i ruchy przypominające mycie rąk, głowa odchylona do tyłu, unieruchomienie w wieku ok. 10 lat

3. Napady padaczkowe

4. Głębokie upośledzenie umysłowe

5. Autyzm

Ryzyko wystąpienia zespołu Retta u potomstwa jest niskie, ponieważ zdecydowana większość jego przypadków to mutacje de novo. Istnieje jednak możliwość bezobjawowego nosicielstwa zespołu przez kobiety, u których w wyniku zaburzeń inaktywacji jednego z chromosomów X preferencyjnie inaktywowany był chromosom z mutacją. Z tego powodu zalecane są badania molekularne, która posiada dziecko z zespołem Retta, a także inwazyjne badania prenatalne w kierunku tego zespołu jeśli wystąpił on już u jednego dziecka danej pary.

Cri du chat

• zespół spowodowany delecją terminalną części ramion krótkich ch. 5 (krytyczne miejsce pęknięcia w regionie 5p15)

• częstość 1:50000 - 1:100000

Objawy:

1. Cichy płacz noworodka przypominający miauczenie kota (spowodowany niedorozwojem krtani i całego aparatu głosowego)

2. Małogłowie i okrągła twarz przypominająca „księżyc w pełni”

3. Gałki oczne szeroko rozstawione

4. Zez zbieżny

5. Małżowiny uszne małe i nisko osadzone

6. U starszych dzieci powiększenie żuchwy i wydłużona cała twarzoczaszka

7. Upośledzenie umysłowe

8. Brak rozwoju mowy (niedorozwój krtani, a prawdopodobnie także mózgowego obszaru związanego z mową, zwłaszcza ośrodka Broca)

Niektórzy chorzy dożywają pełnoletniości, ale jest to rzadkość.

Ryzyko powtórzenia zespołu u rodzeństwa jest niskie.

Mukowiscydoza

• Choroba jednogenowa związana z mutacją genu CFTR kodującego kanał chlorkowy w regionie 7q31-q32

• Dziedziczenie autosomalne recesywne

• Jedna z najczęstszych chorób dziedzicznych u rasy białej, częstość 1:2000 - 1:4000, znacznie rzadsza u rasy czarnej 1:17000 i bardzo rzadka u Azjatów 1:90000

• Zmienny stopień ekspresji z powodu znacznej różnorodności możliwych mutacji genu CFTR, najczęstsza mutacja ΔF508

Objawy:

1. Z układu oddechowego - zaleganie gęstej wydzieliny w drzewie oskrzelowym, która zatykając oskrzela i oskrzeliki utrudnia oddychanie i zalegając przyczynia się do częstego występowania zakażeń układu oddechowego u chorych na mukowiscydozę - konieczna agresywna antybiotykoterapia. Przewlekła niedrożność i infekcje prowadzą do zniszczenia tkanki płucnej, co jest przyczyną śmierci ok. 90% pacjentów z mukowiscydozą.

2. Z układu pokarmowego - niedrożność smółkowa u noworodka, w późniejszym okresie skłonność do niedrożności przewodu pokarmowego oraz u 85% pacjentów niewydolność zewnątrzwydzielnicza i zwłóknienie trzustki.

3. Niepłodność u mężczyzn (wrodzony brak nasieniowodów)

4. Wydzielanie potu zawierającego zwiększone stężenie chlorków - na tej podstawie opiera się jedna z metod rozpoznawania choroby.

Leczenie

• fizykoterapia - ułatwiająca odkrztuszanie zalegającej wydzieliny

• agresywna antybiotykoterapia w przypadku zakażeń układu oddechowego

• podejmowane są próby terapii genowej (wprowadzanie prawidłowego genu CFTR za pomocą wektorów, którymi są zwykle adenowirusy.

Istnieje możliwość diagnostyki molekularnej nosicieli patologicznego genu i badań prenatalnych ich potomstwa. Ryzyko zachorowania u dziecka rodziców, którzy są bezobjawowymi nosicielami wynosi 25% (50% szansa, że dziecko też będzie nosicielem, 25% - że będzie zdrowe), jeżeli tylko jeden z rodziców jest nosicielem ryzyko jest równe populacyjnemu.

Anemia Fanconiego

• choroba spowodowana zaburzeniem mechanizmów naprawy DNA

• dziedziczenie autosomalne recesywne, prawdopodobnie jednogenowe, jednak gen ten nie został jeszcze zidentyfikowany

Objawy:

1. Niskorosłość

2. Nieprawidłowo osadzone oczy

3. Zaburzenia słuchu

4. Brak kości kciuka lub ich nieprawidłowe osadzenie

5. Wady i zniekształcenia kości promieniowej (czasem zupełnie brak tej kości)

6. ANEMIA APLASTYCZNA lub BIAŁACZKA - mogą wystąpić nawet bez jakichkolwiek innych cech zespołu Fanconiego

Zespół Nijmegen

• choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej

• mutacja genu NBS1 i uszkodzenie enzymów naprawy DNA

• dziedziczenie AR

• w Polsce częstość 1:10000

Objawy

• liczne złamania chromosomów wykazywane w teście z mitomycyną C (← zwiększa ryzyko złamania)

• najczęściej uszkodzone są chromosomy pary 7 i 14:

• inwersja na chromosomie 7

• translokacja (7,14)

• najczęstsze miejsce złamania - na chromosomie 14 - 14q11 - w tym miejscu znajdują się geny dla receptorów limfocytów T → zwiększone ryzyka rozwoju neo układu limfatycznego; ryzyko to rośnie wraz z każdym rokiem życia dziecka - tak więc dziecko od momentu rozpoznania musi się znaleźć pod ścisłą kontrolą poradni onkologicznej / hematologicznej

• u większości nie ma objawów dysmorficznych, czasem zdarza się „ptasi profil twarzy” - wystająca środkowa część twarzy i cofnięta bródka; konieczne jest zbadania rodzeństwa, czy także nie jest chore

• hipotonia

• upośledzenie odporności

• opóźnienie rozwoju może być widoczne od początku, może narastać w czasie, albo rozwój może być prawidłowy

Zalecenia:

• stała opieka immunologa klinicznego

• uważna obserwacja onko-hematologiczna

• badania genetyczne rodziców i rodzeństwa

Zespół Blooma

• choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej

• mutacja genu powodująca zaburzenia mechanizmów naprawy DNA

• dziedziczenie autosomalne recesywne

• szczególnie wysoka częstość nosicieli wśród Żydów aszkenazyjskich

Objawy:

1. Mała masa urodzeniowa

2. Niskorosłość

3. Wrażliwy na światło rumień na twarzy

4. Tworzenie 3- i 4-ramiennych konfiguracji przez pary chromosomów homologicznych

5. Zwiększone ryzyko nowotworów w ciągu całego życia - do 25 rż. dominują ostre białaczki i choroby limfoproliferacyjne, później raki w różnych miejscach ciała.

Xeroderma pigmentosum

• choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej

• mutacja genu powodująca zaburzenia mechanizmów naprawy DNA

• częstość 1:70000

Objawy

1. Pod wpływem promieniowania UV powstają dimery pirymidyny w DNA komórek skóry, u osób chorych na Xeroderma pigmentosum nie działają prawidłowo mechanizmy naprawy DNA i w komórkach gromadzą się błędy replikacyjne

2. Skóra sucha i pokryta łuskami

3. Pojawiają się rozległe obszary piegowatości i nieprawidłowego zabarwienia skóry

4. Na skórze rozwijają się guzy skórne

5. 1000 razy większe niż populacyjne ryzyko raka skóry i zgonu z tego powodu przed 20 rż.

6. Czasem zaburzenia neurologiczne

Zalecenia:

• Unikanie światła słonecznego

• Wykonanie badań molekularnych w rodzinach osób chorych

Zespół LiFraumeni

• Najczęściej spowodowany dziedziczną mutacją genu p53

• Dziedziczenie AR

Objawy: Znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów

1. W dzieciństwie: mięsaki, raki nadnercza, białaczki, guzy mózgu

2. U osoby dorosłej: rak sutka, płuc, trzustki, gruczołu krokowego, gwiaździaki, czerniaki złośliwe skóry, guzy wywodzące się z pierwotnych komórek rozrodczych.

Zespół Noonan

• Zespół genetyczny uwarunkowany mutacją jednego genu

• Częstość 1:2000

• Dziedziczenie AD

Objawy:

• Niski wzrost

• Hipogonadyzm

• Łagodne lub umiarkowane upośledzenie umysłowe

• Hiperteloryzm

• Opadanie powiek

• Nisko osadzone uszy

• Płetwiasta szyja

• Deformacje klatki piersiowej

• Wady serca (najczęściej stenoza płucna)

• Wady układu moczowego

Większość przypadków to mutacje de novo z niskim ryzykiem powtórzenia w rodzinie.

Zespół Wiskotta-Aldricha

• choroba genetyczna wywołana mutacją jednego genu

• dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X, region Xp11.23-p11.22

Objawy:

1. Skaza krwotoczna (spowodowana nieprawidłową budową płytek i ich zmniejszoną liczbą)

2. Od 4 miesiąca życia ujawnia się nieprawidłowa funkcja limfocytów T (przy ich prawidłowej ilości), a w związku z tym:

1. nawracające zakażenia układu oddechowego

2. zwiększona skłonność do chłoniaków.

Zespół Beckwitha-Wiedemanna

• choroba jednogenowa (gen kodujący insulinopodobny czynnik wzrostu IGF2, aktywny tylko na chromosomie 11 pochodzenia ojcowskiego)

• dziedziczenie AD lub na drodze uniparentalnej disomii pochodzenia ojcowskiego dotyczącej chromosomu 11 (albo utraty matczynego imprintingu)

Objawy:

1. gigantyzm przedurodzeniowy

2. skłonność do przepukliny pępowinowej

3. połowiczy przerost ciała (i asymetria długości kończyn)

4. duży język (utrudnia połykanie, oddychanie i mówienie, jednak wraz z wiekiem rośnie wolniej w stosunku do reszty ciała, także przestaje stanowić tak wielki problem, jak na początku)

5. naczyniak twarzy

6. duże (5-10%) ryzyko wystąpienia niektórych nowotworów: guza Wilmsa, hepatoblastomy i neuroblastomy

Poradnictwo genetyczne:

Dzieci obciążone zespołem Beckwitha-Wiedemanna nie wykazują zwykle upośledzenia umysłowego. Duży język może sprawiać problemy przy karmieniu, oddychaniu, a w późniejszym okresie także ortodontyczne, jednak z wiekiem przestaje być tak duży w stosunku do jamy ustnej, jak na początku.

Pacjent powinien być pod szczególnym nadzorem onkologicznym, zwłaszcza jeśli chodzi o badanie USG w poszukiwaniu nowotworów jamy brzusznej (nefroblastoma, neuroblastoma, hepatoblastoma).

Zalecane jest wykonanie badań w kierunku wykrycia zmutowanego genu odpowiedzialnego za chorobę u członków rodziny chorego. Jeżeli rodzice nie są nosicielami zmutowanego genu ryzyko wystąpienia choroby u rodzeństwa chorego jest niskie i wynosi ok. 5%, w przeciwnym wypadku - bardzo wysokie. Szczególne znaczenie w tym zespole ma nieinwazyjna diagnostyka prenatalna za pomocą USG - pozwala wykryć przepuklinę pępowinową, wielkość płodu nieadekwatną do wieku ciążowego, nadmiar płynu owodniowego, duży język. Dziecko takie powinno przyjść na świat w ośrodku specjalistycznym, najlepiej drogą cięcia cesarskiego.

Zespół Edwardsa

• choroba uwarunkowana trisomią chromosomu 18 (jedynie u ok. 5% występuje kariotyp mozaikowy)

• częstość 1:5000

• 95% płodów ulega poronieniu

• ryzyko urodzenia dziecka z trisomią ch. 18 wzrasta wraz z wiekiem matki

Objawy:

1. Niska masa urodzeniowa

2. Cechy dysmorficzne

1. Małogłowie

2. Wystająca potylica

3. Mała bródka

4. Nisko osadzone i zniekształcone małżowiny uszne

5. Hiperteloryzm

6. Zmarszczka nakątna

7. Krótka szyja z widocznym fałdem skórnym

8. Krótki mostek

9. CHARAKTERYSTYCZNE dłonie zaciśnięte w piąstki z nakładaniem się palca wskazującego na środkowy

10. Zniekształcenia stóp (stopa cepowata z wystającą kością piętową)

11. Niedorozwój zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek, niezstąpienie jąder u chłopców

3. Wady rozwojowe narządów wewnętrznych:

1. Wady serca (ubytki w przegrodach)

2. Wady nerek (nerka podkowiasta)

Rokowanie

Większość dzieci umiera w okresie niemowlęcym, jedynie 10% dożywa 1 roku. Dzieci te wykazują znaczny niedorozwój psychoruchowy, większość nigdy nie nauczy się chodzić.

5

---