Interakcje leków jako skutki polipragmazji. Mechanizmy interakcji farmakokinetyczno-farmakodynamicznych

Polipragmazja

• Polega na niezamierzonym powielaniu farmakoterapii lub stosowaniu leków wchodzących w interakcje

• Występuje szczególnie często w populacji pacjentów geriatrycznych oraz pacjentów leczących się u wielu lekarzy i farmaceutów (OTC)

• Istnieje liniowa zależność pomiędzy ilością przepisywanych leków oraz ryzykiem niepożądanych interakcji

Polipragmazja

• Ok. 80 - 90% ludzi w podeszłym wieku stosuje co najmniej jeden lek na receptę i trzy preparaty OTC

• Przyczyną ok. 1/5 hospitalizacji osób w podeszłym wieku są działania niepożądane leków

• Wzrost ryzyka działań niepożądanych wiąże się z występowaniem interakcji oraz ze zmianami parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych leków w starzejącym się organizmie

Jak uniknąć polipragmazji?

• Potwierdzić konieczność terapii (diagnozowanie)

• Rozpoczynać terapię od niższych dawek

• Aktualizować i korygować listę przyjmowanych leków

• Monitorować działania niepożądane leków

Interakcja leków

Zachodzi, gdy diagnostyczne, profilaktyczne, terapeutyczne lub toksyczne działanie leku ulega modyfikacji na skutek podania innej, farmakologicznie czynnej substancji chemicznej, tj. leku zapisanego na receptę, leku OTC, składnika pożywienia, czy też innego składnika występującego w środowisku

Fazy działania leków

• Farmaceutyczna

• Farmakokinetyczna - opisuje losy leku w ustroju, składają się na nią cztery podstawowe etapy: absorpcja, dystrybucja, metabolizm, eliminacja

• Farmakodynamiczna - opisuje biochemiczne i fizjologiczne działanie i skutki działania leków na organizm (zachodzi, gdy lek osiągnie stężenie terapeutyczne w tkankach docelowych)

1. Interakcje farmakokinetyczne - podstawowe mechanizmy

• Modyfikacja wchłaniania leków w przewodzie pokarmowym

• Wypieranie leków z połączeń białkowych

• Stymulacja lub hamowanie enzymów metabolizujących leki

• Modyfikacja wydalania nerkowego

1.1 Interakcje w fazie biofarmaceutycznej (wchłanianie leków)

• Prowadzą przede wszystkim do zmniejszenia wchłaniania leków

• Redukcji ulega całkowita frakcja wchłonięta lub tempo wchłaniania leku

• Zmniejszenie tempa wchłaniania ma znaczenie przede wszystkim dla leków podawanych jednorazowo

• Przyczyny interakcji: pH tkanek i płynów ustrojowych, interakcje fizykochemiczne oraz wpływ na opróżnianie i perystaltykę przewodu pokarmowego

Wchłanianie leków

• Związane jest z formą niezjonizowaną leku

• Leki o charakterze słabych kwasów wchłaniają się z żołądka (salicylany, sulfonamidy, fenylobutazon), gdzie niskie pH sprzyja przewadze niezjonizowanej formy leku o charakterze kwasowym

• Leki o charakterze słabych zasad (papawaryna, ranitydyna)wchłaniają się głównie z jelita cienkiego, gdzie wyższe pH sprzyja przewadze niezjonizowanej formy leku o charakterze zasadowym

• Zakwaszenie treści żołądkowej (alkohol) sprzyja wchłanianiu kwasów, a alkalizacja sprzyja wchłanianiu zasad

• Leki zakwaszające zwiększają wchłanianie sulfonamidów

• Leki alkalizujące (antagoniści H_2, omeprazol, zobojętniające) zwiększają wchłanianie doustnych leków przeciwcukrzycowych (tolbutamid, chlorpropamid, glibenklamid), zmniejszają wchłanianie penicylin i ketokonazolu

W praktyce

• Większość leków wchłania się z jelit, a nie z żołądka (większa powierzchnia wchłaniania jelit)

• Zmiany szybkości wchłaniania z żołądka mają małe znaczenie kliniczne

• Zakwaszenie zmienia szybkość rozpuszczania leków kwasowych, co może mieć większe znaczenie niż zmiany w jonizacji

Opróżnianie żołądka i perystaltyka jelit

• Efektywność wchłaniania z jelit jest dużo większa niż z żołądka

• Opiaty (morfina, petydyna) oraz leki przeciwmuskarynowe (atropina) i trójcykliczne antydepresanty opóźniają opróżnianie żołądka

• Leki muskarynowe (betanechol) nasilają perystaltykę i przyspieszają opróżnianie żołądka

Znaczenie kliniczne szybkości opróżniania żołądka
Dawkowanie wielokrotne:

Stan stacjonarny:

Css = F×D /Cl×τ

Stężenie leku w stanie stacjonarnym (Css) zależy od stopnia absorbcji (F), a nie od szybkości wchłaniania(Ka).

Zmiany w szybkości opróżniania żołądka wpływają głównie na szybkość wchłaniania

Nie ma istotnego znaczenia klinicznego

Znaczenie kliniczne szybkości opróżniania żołądka
Dawka jednorazowa:

Jeśli stężenie leku musi przekroczyć określoną wartość dla uzyskania efektu terapeutycznego (leki przeciwbólowe), zmniejszenie szybkości wchłaniania powinno mieć znaczenie kliniczne

Przykłady o rzeczywistym znaczeniu klinicznym trudno znaleźć.

Reakcje fizykochemiczne

• Większe znaczenie kliniczne

• Nierozpuszczalne i niewchłanialne kompleksy z kationami metali (tetracykliny - chelatacja, fluorochinolony -spadek DB o ok.60%) - nie podaje się tych leków z preparatami bizmutu, glinu, wapnia, magnezu, żelaza (leki zobojętniające, minerały oraz składniki diety), które wywołują spadek absorpcji nawet o 80%. Należy zachować 2 godz. odstępu między preparatami.

Reakcje fizykochemiczne

• Cholestyramina - zasadowa żywica jonowymienna, łączy się z kwasami żółciowymi, hamuje ich reabsorpcję wywołując syntezę nowych kwasów z cholesterolu

• Cholestyramina łączy również niektóre leki o charakterze kwaśnym (tyroksyna, kwas walproinowy, digoksyna)

• Węgiel aktywny adsorbuje większość leków, podany w ciągu godziny od przedawkowania leku, np.digoksyny, aspiryny, fenytoiny zmniejsza absorpcję o 95%. Zjawisko to wykorzystuje się w leczeniu zatruć

Digoksyna

• Wzrost dostępności biologicznej pod wpływem erytromycyny, klarytromycyny, tetracyklin na skutek redukcji flory bakteryjnej biorącej udział w inaktywacji leku do nieczynnego metabolitu

• Spadek dostępności biologicznej pod wpływem cholestyraminy i kolestipolu (należy zachować 2 godz. przerwy)

• Leki powodujące hipokalemię, tj. spadek stężenia potasu w surowicy (diuretyki, sterydy) nasilają toksyczność digoksyny (uwrażliwiają komórki serca na działanie leku, ponieważ jony K⁺ konkurują z digoksyną o miejsca wiążące w Na⁺K⁺ ATPazie)

• Spadek sekrecji kanalikowej - wzrost stężenia - amiodaron, werapamil, diltiazem, leki przeciwtarczycowe, propafenon

1.2 Interakcje w fazie dystrybucji

Na ich znaczenie kliniczne wpływ mają:

• Wąski zakres terapeutyczny

• Korelacja między stężeniem frakcji wolnej i efektem

• Objętość dystrybucji poniżej 2l/kg

• Wiązanie z białkami powyżej 85%

• Wysycenie białek wiążących zachodzi w dawkach terapeutycznych

• Klinicznie istotne zwł. dla salicylanów, fenytoiny, warfaryny, digoksyny, kwasu walproinowego, amitryptyliny, norttryptyliny, dezypraminy

Wypieranie z połączeń białkowych

• Substancja występująca w osoczu w wyższym stężeniu, lub mająca większe powinowactwo do białek wiążących wypiera lek związany z białkiem

• Ze wzrostem kwasowości rośnie powinowactwo do białek (salicylany wypierają sulfonamidy i leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny - krwawienia), sulfonamidy wypierają doustne leki przeciwcukrzycowe (niedocukrzenie)

• Leki przeciwcukrzycowe wypierane są również przez fibraty, inhibitory MAO, betaadrenolityki, pochodne kumaryny

• NLPZ oraz sole żelaza wypierają z połączeń białkowych I ACE

Wypieranie z połączeń białkowych- przykłady interakcji

Leki silniej wiążące się z białkami	Leki słabiej wiążące się z białkami	Efekt
Fenylobutazon klofibrat	Pochodne kumaryny	Krwawienia związane z nadmiernym hamowaniem syntezy protrombiny w wątrobie
Sulfonamidy	Tolbutamid	Hipoglikemia, zbyt silne działanie tolbutamidu
Salicylany, fenylobutazon, dikumarol	Sulfonamidy	Wzrost działania sulfonamidów
Fenylobutazon, indometacyna, NLPZ	Kortyzol	Silne działanie przeciwzapalne zależne od kortyzolu

Interakcje na etapie dystrybucji mogą być związane także z transportem substancji leczniczej przez błony komórkowe: środki pobudzające układ przywspółczulny, tj.acetylocholina nasila transport bierny, a insulina, wazopresyna, ACTH promują transport czynny. Osłabienie działania niektórych leków w cukrzycy może wynikać z upośledzenia transportu aktywnego pod wpływem niedoboru insuliny.

1.3 Interakcje na etapie metabolizmu leków

• Efekt pierwszego przejścia, wątrobowa eliminacja leków

• Utlenianie jest jednym z podstawowych procesów metabolicznych pierwszej fazy (leki i subst. naturalne, endogenne)

• Za te procesy odpowiedzialny jest przede wszystkim układ enzymatyczny frakcji mikrosomalnej wątroby (przede wszystkim cyt. P-450)

• izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4

Interakcje na etapie efektu pierwszego przejścia

• Cymetydyna i ranitydyna hamują efekt pierwszego przejścia nifedypiny

• Itrakonazol zwiększa ośmiokrotnie stężenie felodypiny (CYP3A4)

• Hydralazyna hamuje efekt pierwszego przejścia propranololu i metoprololu

• Przyjmowanie pokarmów zwiększa przepływ wrotny, powodując wzrost DB leków ulegających efektowi I przejścia, tj. propranololu, amitryptyliny (z 10 - 30 d- 50%)

Cytochrom CYP2C9

• Substraty: amitryptylina, diklofenak, fluoksetyna, fluvastatyna, glipizyd, ibuprofen, indometacyna, losartan, irbesartan, naproksen, fenytoina, tolbutamid, werapamil, warfaryna

• Inhibitory: amiodaron, cymetydyna, diklofenak, flurbiprofen, fluvastatyna, izoniazyd, ketokonazol, ketoprofen , lovastatyna, sertalina, sulfametoksazol, sulfonamidy, zafirlukast

• Induktory: ryfampicyna, secobarbital

Warfaryna

• Nasilenie właściwości warfaryny (ryzyko krwawienia) powodowane jest przez antybiotyki makrolidowe (flora jelitowa - synteza wit. K) oraz hamowanie metabolizmu warfaryny (sulfonamidy, metronidazol)

• Aspiryna nasila ryzyko krwawień po warfarynie (działanie przeciwagragacyjne)

• Amiodaron, inhibitor CYP2C9 nasila przeciwzakrzepowy efekt warfaryny, poprzez hamowanie jej metabolizmu, ta interakcja rozwija się w ciągu 3 tygodni (redukcja dawki warfaryny o 1/3 - 2/3, monitorowanie czasu protrombinowego)

Cytochrom CYP2C19

• Substraty: diazepam, flunitrazepam, hexobarbital, imipramina, indometacyna, omeprazol, fenytoina, progesteron, propranolol, sertalina, tolbutamid

• Inhibitory: cymetydyna, fluoksetyna, fluvoksamina, indometacyna, ketokonazol, omeprazol, DŚA, paroksetyna, tiklopidyna, ritonawir

• Induktory: karbamazepina, prednizon ,fenobarbital, ryfampicyna (zmniejszają skuteczność DŚA)

Cytochrom CYP3A4

• Substraty: Cisapride (Propulsid), Erythromycin, Blokery wapnia (diltiazem, felodypina, amlodypina, nitrendypina, werapamil), Inhibitory proteazy (ritonawir), atorva-, lovastatyna, astemizol, terfenadyna, chlofeniramina, propranolol, teofilina

• Inhibiotory: Cimetidine, Clarithromycin, Erythromycin
  Fluvoxamine, Grapefruit juice, Itraconazole Ketoconazole, Lovastatin, Nefazodone, diltiazem

• Induktory: barbiturany, karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna

CYP3A4

• Kojarzenie statyn z makrolidami może skutkować ciężką rabdomiolizą i uszkodzeniami nerek

• Cymetydyna, ranitydyna i inne inhibitory CYP3A4 hamują efekt I przejścia pochodnych dihydropirydyny, nasilając ich działanie (spadek p krwi, tachykardia)

Sok grejpfrutowy

• Może tworzyć kompleksy z CYP3A4 - inhibitor dla wielu leków

• Wzrasta DB leków, które metabolizuje CYP3A4 (wzrasta toksyczność):

Simva-, lova-, atorvastatyna, felodypina, nitrendypina, amlodypina,midazolam, karbamazepina, cizapryd, kofeina, diltiazem, triazolam

CYP2D6

• Substraty: amitryptylina, ajmalina, metoprolol, propranolol, tymolol, chlorpromazyna, kodeina, dezypramina, enkainid, fentanyl, enkainid, fluoksetyna, fluvoksamina, haloperidol, imipramina, lidokaina, metoklopramid, nortryptylina, meksyletyna, paroksetyna, perazyna, petydyna, fenacetyna, prokainamid, propafenon, tiorydazyna, tramadol

• Induktory: ryfampicyna

• Inhibitory: amiodaron, celecoxib, cymetydyna, chlorpromazyna, fluoksetyna, flufenazyna, fluvoksamina, haloperidol, metoprolol, norfluoksetyna, paroksetyna, perfenazyna, ranitydyna, ritonawir, sertalina, tiorydazyna

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (fluoksetyna, fluwoksamina, norfluoksetyna) nasilają działanie trójcyklicznych antydepresantów i ich działania niepożądane (zaburzenia funkcji poznawczych, sedacja, retencja moczu, wysuszenie błon śluzowych)

CYP2E1

• Substraty: Enfluran, halotan, izofluran, sevofluran, acetaminofen, teoflina

• Inhibitory: disulfiram

• Induktory: etanol, izoniazyd

• odpowiedzialny za przemianę paacetamolu do toksycznego metabolitu, indukują go etanol, izoniazyd oraz cukrzyca typu II z otyłością

Interakcje farmakokinetyczne - sytuacje kliniczne

• Podanie nowego leku w obecności induktora/inhibitora

• Wpływ induktora/inhibitora na istniejący schemat dawkowania

• Odstawienie induktora/inhibitora z przewlekłego schematu podawania leków

• Nagłe odstawienie inhibitorów powoduje objawy przedawkowania, a aktywatorów obniżenie efektywności terapeutycznej

1.4 Interakcje na etapie wydalania leków

Mechanizmy eliminacji nerkowej

• Bierne wchłanianie zwrotne - małocząsteczkowe, dobrze rozpuszczalne w tłuszczach związki, np. etanol

• Dyfuzja niejonowa - niezdysocjowana forma leku dyfunduje łatwiej przez błony komórkowe (ulega wchłanianiu zwrotnemu). Gdy pH cewkowe będzie się znacząco różnić od pH krwi, wystąpi różnica stężeń leku między osoczem, a kompartmentem cewkowym. Można przyspieszyć wydalanie leku zasadowego obniżając pH w świetle cewki (podając np.chlorek amonu), lub przyspieszyć wydalanie leku o charakterze kwaśnym zwiększając pH (wodorowęglan sodu w przedawkowaniu kwasu barbiturowego)

• Aktywne wydalanie leków - przenoszenie związków organicznych z krwi do moczu wbrew gradientowi stężeń (penicylina, metotreksat, sulfonamidy) Interakcje: probenecyd zmniejsza aktywne wydalanie penicyliny, ASA oraz diuretyki tiazydowe zmniejszają wydalanie kwasu moczowego (hiperurykemia)

• Aktywne wchłanianie zwrotne (glukoza i aminokwasy)

Eliminacja nerkowa - interakcje

• Modyfikowanie pH moczu (zakwaszenie - hamowanie eliminacji leków o charakterze kwaśnym - spadek jonizacji i nasilenie wchłaniania zwrotnego, wzrost eliminacji leków o charakterze zasadowym - jonizacja)

• Zakwaszenie moczu: chlorek amonu, witamina C nasila eliminację amfetaminy z 7% - mocz zalkalizowany do 57% - mocz kwaśny

• Zakwaszenie moczu (dieta) - mięso, ryby, jaja, chleb, makaron, cytrusy

• Zakwaszenie moczu - spadek tempa eliminacji leków kwaśnych, tj. salicylanów, ampicyliny, sulfonamidów, barbituranów, pochodnych kumaryny, nasila eliminację leków zasadowych, tj. petydyny, kofeiny, amfetaminy, zobojętniających

Eliminacja nerkowa - interakcje

• Konkurowanie o przenośniki w procesie sekrecji kanalikowej:

1. Amiodaron obniża klirens digoksyny i chinidyny

2. Salicylany, sulfonamidy, probenecyd, penicyliny, omeprazol, aminoglikozydy, cyklosporyna, cisplatyna, prednizon podawany długotrwale hamują konkurencyjnie wydzielanie metotreksatu, nasilając jego działanie toksyczne

3. Wydalanie kanalikowe digoksyny hamują inhibitory ACE, werpamil, leki przeciwtarczycowe, cyklospryna, amiodaron, propafenon

Eliminacja nerkowa

• wchłanianie zwrotne bierne soli litu nasilają furosemid, tiazydy, NLPZ, hamują: acetazolamid i mannitol

• NLPZ nasilają reabsorbcję zwrotną metotreksatu

Lek 1	Lek 2	Mechanizm interakcji	Komplikacje
furosemid	indometacyna	Zahamowanie wydzielania kanalikowego przez lek 1, filtracji kłębuszkowej przez lek 2	Zmniejszenie działania moczopędnego
furosemid	ASA	Konkurencja o transport kanalikowy	Zmniejszenie działania moczopędnego
spironolakton	digoksyna	Zahamowanie wydzielania kanalikowego leku 2	Zwiększenie stężenia digoksyny we krwi
probenecyd	Penicylyny, cefalosporyny, sulfonamidy, salicylany, indometacyna, metotreksat	Zahamowanie wydzielania kanalikowego leku 2	Zwiększenie stężenia leku 2 we krwi, zwiększenie działania farmakologicznego i toksyczności
fenylobutazon	penicyliny	Zahamowanie wydzielania kanalikowego leku 2	Zwiększenie stężenia leku 2 we krwi
Dwuwęglan sodu i leki zobojętniające	Amfetamina, tetracykliny	Zwiększenie pH moczu	Zwiększenie działania i toksyczności leku 2

2. Faza farmakodynamiczna

- mechanizmy działania leków

• Oddziaływanie na specyficzne białka w błonie komórkowej - receptory

• Blokowanie funkcji enzymów

• Hamowanie mechanizmów transportowych komórek

Efekt farmakodynamiczny zależy od:

• Dostępności biologicznej w tkance efektorowej

• Lokalizacji i funkcji receptorów docelowych

• Rodzaju docelowego działania na tkanki i komórki

• Stężenia leku wokół receptora

Działania niepożądane ß blokerów

• Propranolol blokuje ß 1 i ß 2 receptor, zaostrza objawy astmy oskrzelowej

• Selektywność jest pojęciem względnym

• atenolol blokuje ß 1 bardziej niż ß 2

• Można zastosować w astmie w ostateczności

Interakcje farmakodynamiczne

• Efekt jednego leku zostaje zahamowany lub zwiększony w skutek podania drugiego leku bez zmiany stężenia wokół receptora

Synergizm

• Synergizm addycyjny (sumowanie), dla leków o podobnym punkcie uchwytu (noradrenalina, fenylefryna)

• Synergizm hiperaddycyjny (potencjalizacja) - dwa leki podane jednocześnie - wzrost efektu w stosunku do sumy podanych pojedynczo leków, najczęściej dla leków o różnym punkcie uchwytu działających na ten sam mechanizm biochemiczny, np. leki pobudzające cyklazę adenylową (aminy katecholowe i glukagon) oraz inhibitory PDE (teofilina) - wzrost stężenia cyklicznego AMP

.

Interakcje farmakodynamiczne - antagonizm

• Antagonizm czynnościowy - dwa leki o różnych punktach uchwytu działania wywołują przeciwne skutki. Przykłady: 1. noradrenalina pobudza nerwy współczulne - wzrost ciśnienia krwi, papaweryna - rozkurcz poprzez działanie bezpośrednie na naczynia, spadek ciśnienia krwi; 2. osłabienie działania glikozydów nasercowych na skutek wzrostu stężenia potasu wywołanego przez inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, nasilenie działania digoksyny w hipokalemii

• Antagonizm konkurencyjny (kompetycyjny) - dwa leki (agonista i antagonista) mają ten sam punkt uchwytu i konkurują o receptor, np. atropina znosi działanie acetylocholiny (receptor muskarynowy), nalokson znosi działanie opiatów, betablokery antagonizują noradrenalinę

• Antagonizm niekonkurencyjny, allosteryczny - agonista i antagonista mają nieco inne punkty uchwytu działania, np. gdy antagonista hamuje reakcję wzbudzoną przez agonistę (zmniejszenie działania Ach przez lek przeciwhistaminowy - pirylaminę)

• Antagonizm chemiczny - dwa leki wchodzą ze sobą w reakcję chemiczną, np. dimerkaptopropanol (BAL) i jony metali ciężkich (chelatacja, odtrucia)

Przykłady istotnych klinicznie interakcji farmakodynamicznych

Leki działające na OUN	Leki działające na OUN	Nasilenie działania depresyjnego
Leki opioidowe	nalokson	Zniesienie działania opiatów
Depolaryzacyjne leki zwiotczające	Chinidyna, aminoglikozydy	Nasilenie zwiotczenia
Glikozydy nasercowe	Leki wywołujące hiperkalemię	Osłabienie działania
Glikozydy nasercowe	Leki wywołujące hipokalemię	Wzrost ryzyka arytmii, nasilenie działania
Inhibitory ACE	wazodilatory	Nasilenie działania hipotensyjnego
BZD	alkohol	Nasilenie działania depresyjnego
Lek działający depresyjnie na OUN	Lek działający depresyjnie na OUN	Nasilenie działania (nasenne, anksjolityczne, przeciwpschotyczne, opiaty)
NLPZ	Leki przeciwnadciśnieniowe	Zmniejszanie efektu - retencja sodu, zmniejszanie stężenia prostaglandyn, działających wazodilatacyjnie
Betablokery (propranolol, acebutolol, metoprolol)	beta2adrenomimetyki	Zmniejszenie działania przeciwastmatycznego beta2mimetyku
betablokery	Doustne leki przeciwcukrzycowe	Beta2 blokada- redukcja działania hipoglikemizującego
betablokery	Pochodne dihydropirydyny (nimodypina, amlodypina i inne)	Zniesienie odruchowej tachykardii po pochodnych dihydropirydyny - korzystna interakcja
Inhibitory ACE	Diuretyki oszczędzające potas	hiperkalemia
Ośrodkowe leki przeciwnadciśnieniowe	Neuroleptyki, przeciwlękowe, nasenne, ..	sedacja

Synergizm

• Betablokery i werapamil - zwolnienie akcji serca, efekt addycyjny

• Diuretyki oszczędzające potas, inhibitory ACE, potas - hiperkalemia

• Betablokery i dihydropirydynowe blokery wapnia - zniesienie tachykardii - korzystne

Sensytyzacja - dawka leku wymagana do osiągnięcia tego samego efektu zmniejsza się podczas długotrwałego stosowania (wywołanie drgawek po kokainie)

Desensytyzacja (tolerancja) - receptory są trwale stymulowane i ich zdolność do odpowiedzi spada -(nitrogliceryna)

3. Interakcje z lekami roślinnymi

• Skrócenie czasu absorpcji - leki przeczyszczające - senes, kruszyna

• Sok grejpfrutowy - inhibotor CYP3A4

• Ginko Biloba może hamować agregację płytek krwi i nasilać ryzyko krwawień, np. po aspirynie

• Nasilenie działania przeciwzakrzepowego warfaryny przez czosnek, żeń-szeń, miłorząb japoński

• Ryzyko krwawień po warfarynie, NLPZ, heparynie zwiększają również: rumianek, kwasy tłuszczowe omega3, witamina E

• Aloes może nasilać hipokalemię po sterydach i diuretykach

• Zielona herbata i guarana mogą nasilać stymulujące działanie teofiliny i pochodnych ksantyny

• Waleriana hamuje katabolizm GABA i nasila działanie benzodiazepin i barbituranów

• Żeń-szeń obniża poziom glukozy nasilając działanie leków hipoglikemizujących

• Kofeina w zielonej herbacie może zwiększyć stężenie litu w osoczu (nie kojarzyć)

• Aloes zwiększa ryzyko utraty potasu nasilając toksyczność digoksyny

Krew

A = Lek kwasowy

Leki zakwaszające, alkohol

Żołądek

Błona lipidowa

A^- + H⁺

A-H

Leki zobojętniające

Krew

Żołądek

Błona lipidowa

A^- + H⁺

A-H

Mechanizm

Dla leków kwasowych. Odwrotnie jest dla leków zasadowych

Alkohol

Zakwaszenie

treści żołądkowej

Spadek jonizacji

Szybsza absorpcja

Leki zobojętniające

Wzrost pH w żołądku

Wzrost jonizacji

Wolniejsza absorpcja

Teoria

Spowolniona absorbcja powoduje niższe wartości c_max i wyższe t_max

Wolna absorbcja

Szybka absorbcja

Frakcja niezmetabolizowana

żyła wrotna

Frakcja zmetabolizowana

Krążenie ogólne

Przewody żółciowe

jelito

wątroba

Efekt pierwszego przejścia (podanie doustne)

Wchłanianie zwrotne słabych

kwasów i zasad

Filtracja

Wchłanianie zwrotne

soli i wody

Aktywne wydalanie kwasu moczowego

Organicznych kwasów i zasad

Wchłanianie zwrotne glukozy, aminokwasów

Części nefronu i ich funkcje

adrenalina

agonista ß 2 receptora (salbutamol)

α recptory - głównie w naczyniach krwionośnych

Komórki produkują mniej kwasu żołądkowego

H2

antagonista

Receptor histaminowy (H2)

• Blokowanie receptorów histaminowych w żołądku - obniżenie kwasowości

Antagonizm

• Komórki produkują więcej kwasu żołądkowego

• Zapalenie błon komórkowych w alergii

(katar, zapalenie spojówek)

histamina

Receptor histaminowy

• Koncepcja klucza i zamka

Teoria receptorowa

ß 2 recptory - głównie w oskrzelach

ß 1 receptory - głównie w sercu

Receptory adrenergiczne

Histamina

Histamina

H1

Antagonista

H1

Antagonista

H1

Antagonista

Większość antagonistów działa kompetycyjnie, w zależności od stężenia agonista vs antagonista

Ramię wstępujące

Pętla Henlego

Ramię zstępujące

Przewody

moczowe

Kanalik kręty dalszy

Kanalik kręty bliższy

Kanalik bliższy

prosty

Budowa nefronu

---